生长因子与良性前列腺增生的治疗

1、整理课件 生长因子生长因子 与与 良性前列腺增生的治疗良性前列腺增生的治疗 整理课件 良性前列腺增生的发病原因良性前列腺增生的发病原因 内分泌学研究 生物化学研究 分子生物学研究 两个必备的因素： 1. 老年 2. 有功能的睾丸 整理课件 BPH的病因学因素：新观点的病因学因素：新观点 外源性因素外源性因素 内源性因素内源性因素 睾丸：雄激素 雌激素 非雄激素因素 其它机体因素： 非睾酮性因素 神经递质 环境因素： 饮食因素 微生物 遗传因素 基质 - 上皮交互影响： 基质细胞作用于上皮细 胞 上皮细胞作用于基质细胞 整理课件 外源性因素外源性因素 内源性因素内源性因素应用定量形态学研究应用定

2、量形态学研究 BPH中腺性组织及基质含量与正常前列 腺相比： BPH最初为基质性疾病 尿道周围纤维基质性结节 整理课件 前列腺生长因子前列腺生长因子 1977年，Jacobs发现在BPH中有促细胞有 丝分裂的因素存在，即各种生长因子 其特点： 该因子为分裂素而非营养分子 有两种分子量17.6kd, 60kd 可与肝素结合 整理课件 前列腺生长因子前列腺生长因子 BPH 组织中有4种主要生长因子 碱性成纤维细胞生长因子碱性成纤维细胞生长因子bFGF 转换生长因子TGF 表皮样生长因子EGF 角化细胞生长因子KGF 整理课件 前列腺不同部位前列腺不同部位bFGF浓度浓度(ng/g组织组织) 尿道周

3、围包膜 青少年125257220 成年8467220 良性前列腺增生208 5472 20 整理课件 bFGF 1. 可能由受伤的基质细胞释放，对附近基 质细胞产生自分泌作用 2. 可能在肝素酶作用下由损伤脱落的基质 膜或细胞外基质释放，刺激附近的基质细 胞 3. 粒细胞、血小板都含肝素酶，使bFGF从 基质膜中释放 整理课件 雄激素：间接作用 细胞 睾酮 细胞 睾酮 生长因子生长因子 增生增生 Levin et al.Endocrinology,1992,180,2413-2418 整理课件 年龄增长，排尿，射精或感染 假设假设 远端前列腺管 微损伤 释放bFGF 尿道周围中出现结节增生 B

4、PH 整理课件 生长因子与前列腺生长因子与前列腺 年龄 微损伤 bFGF 过多释放 通尿灵通尿灵 基质增生 胶原合成 TGF1 上皮细胞增生TGF 2 通尿灵通尿灵 整理课件 生长因子与膀胱生长因子与膀胱 膀胱壁bFGF 过多释放 膀胱壁胶原组织 纤维化 弹性下降弹性下降 整理课件 血流的变化与血流的变化与BPH密切相关密切相关 异常的血流可使前列腺过度增长，BPH 发生 膀胱出口梗阻后，由于血流的改变导致 膀胱机能的改变 初期血流增加膀胱代偿期 后期血流减少膀胱失代偿期 *摘自EAU利博福尼卫星会 生化障碍生化障碍 尿流及膀胱收缩力和弹性的下降尿流及膀胱收缩力和弹性的下降 前列腺组织硬化前列

5、腺组织硬化 症状症状 bFGF 血流改变血流改变 去神经去神经 BPH与膀胱功能与膀胱功能: 综合考虑综合考虑 纤维化纤维化 基质增基质增 生生 上皮增上皮增 生生 bFGF, KGF, EGF TGF 整理课件 通尿灵生长因子拮抗剂通尿灵生长因子拮抗剂 成分：从非洲臀果木树皮中提取的脂质 甾醇复合物，主要由甾醇、苯酚酸、萜 和三萜化合物、脂肪酸和脂肪醇组成 剂量及剂型：胶囊，每粒50mg，一天 两次，一次一粒 适应症：通尿灵适用于治疗由轻中度 BPH引起的排尿障碍 通尿灵通尿灵 (非洲臀果木提取物非洲臀果木提取物 ) 药理学特性药理学特性 无激素样作用无激素样作用 抑制由bFGF导致的前列腺

6、成纤维细 胞的增生* 保护由膀胱出口梗阻导致的收缩机保护由膀胱出口梗阻导致的收缩机 能障碍能障碍* * le Brun et al., 1996; Yablonsky et al., 1997 * Levin et al., 1996, 1997 整理课件 通尿灵对成纤维细胞增生的抑制作用通尿灵对成纤维细胞增生的抑制作用 0 5000 10000 15000 20000 25000 30000 35000 40000 45000 00. 10. 5125102050 成纤维细胞增生 对照组对照组 * * * * * * *碱性成纤维细胞生长因子碱性成纤维细胞生长因子(bFGF) 导致的成纤维细

7、胞的增生与导致的成纤维细胞的增生与 非洲臀果木组比较非洲臀果木组比较(p0.05) 无生长因子无生长因子有生长因子有生长因子(50ug/ml)，无非洲臀果木，无非洲臀果木有生长因子有生长因子+非洲臀果木非洲臀果木 Paubert-Braquet et al, Biomedicine & Phamacotherapy(1994)48,Suppl 1,43s-47s. 整理课件 实验性家兔膀胱部分出口梗阻二周后通尿实验性家兔膀胱部分出口梗阻二周后通尿 灵的治疗作用灵的治疗作用 Robert M. Levin etc. Neurourology and Urodynamics 16:583-599(

8、1997) 目的目的：确定在膀胱出口梗阻后通尿灵的治疗作用 方法方法：雄性新西兰家兔30只，分为二部分(轻度 及重度梗阻)。每一部分将家兔分为3组， 第1,2组家兔做成出口梗阻模型，第3组作 为对照，2周后，第1组家兔接受通尿灵口 服治疗(100mg/kg/d), 持续3周，第2组接 受花生油治疗。 整理课件 膀胱压力容量测定膀胱压力容量测定 (轻度梗阻轻度梗阻) 膀胱内压(cmH2O) 膀胱容量(容量) 0 2 4 6 8 10 020406080100 对照组对照组 梗阻组梗阻组 梗阻梗阻+通尿灵通尿灵 Neurourology and Urodynamics 16:583-599(199

9、7) 整理课件 肌束对场刺激的收缩反应及通尿灵的治疗作用肌束对场刺激的收缩反应及通尿灵的治疗作用 0 0 2020 4040 6060 8080 100100 1 18 83232 肌张力 对照的(32Hz) 轻度梗阻 *与对照组比较差异有显著性 x与梗阻组比较差异有显著性P(0.01) 对照组 梗阻组 梗阻+通尿灵 Neurourology and Urodynamics 16:583-599(1997) 整理课件 结果结果 (1)在轻度梗阻的家兔，花生油治疗组压力 - 容量图显 示膀胱低顺应性，通尿灵组膀胱顺应性正常 (2)轻度梗阻能够导致膀胱对电刺激的收缩反应性有明 显的降低，通尿灵可以

10、使这种变化逆转 结论结论 通尿灵能够逆转轻度膀胱出口梗阻引起的膀胱功能 障碍，并且改善重度梗阻家兔模型的膀胱功能。 因此通尿灵治疗在BPH的早期阶段效果最好，如在膀 胱功能代偿期，此时通尿灵能够防止或延缓膀胱功 能退变至失代偿期。 Neurourology and Urodynamics 16:583-599(1997) 整理课件 1990年，欧洲年，欧洲263例多中心双盲安慰剂对照试验例多中心双盲安慰剂对照试验 Wiener Klinische Wochenschrift, 1990, 232 1998年，欧洲年，欧洲85例多中心开放性试验例多中心开放性试验 Current medical

11、research and opinion, Vol.14, No.3, 1998, 127-139 通尿灵国外主要临床资料通尿灵国外主要临床资料 通尿灵通尿灵: 国外临床资料国外临床资料 欧洲多中心双盲安慰剂对照研究欧洲多中心双盲安慰剂对照研究 通尿灵通尿灵 100mg 每天每天- 2个月个月 263 例患者例患者: 通尿灵组通尿灵组 131例例 - 安慰剂组安慰剂组132 例例 主观症状主观症状 结果结果 差异显著差异显著 p 0.001 安慰剂安慰剂 通尿灵通尿灵 排尿排尿 困难困难 尿线尿线 变细变细 尿终尿终 滴沥滴沥 排尿排尿 不尽感不尽感 排尿排尿 中断中断 59.6% 38% 5

12、7.25% 33.3% 55.7% 40.4% 62% 43.2% 35% 27% Barlet et al., 1990 差异显著差异显著p 0.001 安慰剂安慰剂 通尿灵通尿灵 残余尿量残余尿量 -24.5% 17.2% 排尿量排尿量最大最大 尿流率尿流率 夜尿次数夜尿次数 日尿次数日尿次数 -3.5% 12% 3.2% 4.3% -31% -18.5% -19.4% -8.3% 欧洲多中心双盲安慰剂对照研究欧洲多中心双盲安慰剂对照研究 通尿灵通尿灵 100mg 每天每天- 2 个月个月 263 例患者例患者: 通尿灵通尿灵组组131例例- 安慰剂剂组安慰剂剂组132例例 通尿灵通尿灵:

13、 国外临床资料国外临床资料 Barlet et al., 1990 整理课件 来自欧洲来自欧洲3家医疗中心的家医疗中心的85例临床总结报告例临床总结报告 (捷克、斯洛伐克、波兰捷克、斯洛伐克、波兰) Current Medical Research and OpinionNo,3.1998 通尿灵通尿灵 : 国外临床资料国外临床资料 整理课件 目的目的 评价通尿灵对BPH病人主、客观症状 的疗效。 通过再次分析主、客观症状的变化， 考察停用通尿灵一个月后，药物效果 的持久性。 证实产品的安全特性 整理课件 试验设计流程图试验设计流程图 V1阶段：选择符合入选标准者 V2阶段：未经治疗2周后，再

14、次分析入选 患者病情的稳定性，仍符合标准者，进 入通尿灵治疗期，50mg, Bid V3阶段：治疗1个月后 V4阶段：治疗2个月后 V5阶段：停药后1个月 整理课件 通尿灵对通尿灵对IPSS评分的改善评分的改善 治疗前 治疗后4周 治疗后8周 停药后1个月 p值 P0.001 P0.001 P0.001 Mean SD 3.6816.17 4.73 11.18 9.714.5710.10 4.96 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 V2V3V4V5 I PSS 整理课件 通尿灵对生活质量指数的改善通尿灵对生活质量指数的改善 治疗前 治疗后4周 治疗后8周 停药后1个月 p值 P

15、0.001 P0.001 P0.001 Mean SD 0.743.60 0.89 2.73 2.440.932.390.90 0 0. 5 1 1. 5 2 2. 5 3 3. 5 4 V2V3V4V5 QOL 整理课件 通尿灵对夜尿次数的改善通尿灵对夜尿次数的改善 治疗前 治疗后4周 治疗后8周 停药后1个月 p值 P0.001 P0.001 P0.001 Mean SD 0.912.62 0.97 1.95 1.660.921.780.90 0 0. 5 1 1. 5 2 2. 5 3 V2V3V4V5 夜尿 整理课件 重度夜间尿频改善情况重度夜间尿频改善情况 每晚排尿次数3次或3次以上

16、病人数 就诊序次 V1V2V3*V4*V5 病人数 4547251620 所占比例 的百分率 51%54%29%19%24% *通尿灵治疗期间 整理课件 通尿灵对最大尿流率的改善通尿灵对最大尿流率的改善 治疗前 治疗后4周 治疗后8周 停药后1个月 p值 P0.01 P0.001 P0.001 Mean SD 3.5810.97 5.58 12.65 13.07 5.5613.41 6.09 0 2 4 6 8 10 12 14 16 V2V3V4V5 Q m ax 整理课件 评价评价BPH病人的病人的IPSS, 尿流率和超声诊断尿流率和超声诊断: 我们是否能够区分非洲臀果木提取物我们是否能够

17、区分非洲臀果木提取物(通通 尿灵尿灵)的两种服用方法对膀胱和前列腺的的两种服用方法对膀胱和前列腺的 不同治疗效果？不同治疗效果？ C CHATELAIN on behalf of the Study Group Piti-Salptrire Hospital Paris, 法国法国 整理课件 PA 2x50mg对比对比PA 1x100mg : 研究目的研究目的 评价非洲臀果木提取物评价非洲臀果木提取物100mg/天天 (50mg,b.i.d或或100mg, q.d)治疗治疗2月的疗效月的疗效 评价非洲臀果木评价非洲臀果木100mg/天长期应用的有天长期应用的有 效性及安全性效性及安全性 整理课

18、件 试试 验验 设设 计计 入选标准入选标准 IPSS, QoL 性生活问卷性生活问卷 -1012 5812 (1 月) (1 月) (1 月) (3 月) (3 月) (4 月) 随机分组期随机分组期筛选期筛选期 通尿灵通尿灵 50mg x 2/day 通尿灵通尿灵 100mg x1/day 洗脱期洗脱期 通尿灵通尿灵 100mg x1/day 开放研究期开放研究期 入选标准入选标准: IPSS, QoL 直肠指诊直肠指诊 尿流动力学尿流动力学 超声超声 常规实验室检查常规实验室检查 PSA 评估指标评估指标 : IPSS, QoL 性生活问卷性生活问卷 尿流动力学尿流动力学 超声超声 常规

19、实验室检查常规实验室检查 评估指标评估指标 : IPSS, QoL 评估指标评估指标 : IPSS, QoL 评估指标评估指标 : IPSS, QoL 常规实验室检常规实验室检 查查 评估评估 : IPSS, QoL 性生活指标性生活指标 尿流动力学尿流动力学 超声超声 常规实验室检查常规实验室检查 PSA 整理课件 用药用药2月后月后IPSS平均值的改善平均值的改善 02 17,18 16,65 10,72 10,89 0 5 10 15 20 IPSS 平均值平均值 02月月 PA 50 x 2 (N=101) PA 100 x 1 (N=108) -34.6%- 37.6% 整理课件 0

20、2 4,32 4,08 3,13 2,95 0 3 6 QoL mean score 02 months PA 50 x 2 (N=101) PA 100 x 1 (N=108) 用药用药2月后月后QoL平均值的改善平均值的改善 - 27.5% -27.7% 整理课件 02 10,2 10,89 11,82 12,91 0 5 10 15 ml/s 02 months PA 50 x 2 (N =101) PA 100 x 1 (N =108) 用药用药2月后月后Qmax的改善的改善 + 16.0% + 18.6% 整理课件 02512 16,2 10,5 9,5 8,7 0 5 10 15

21、20 IPSS mean score 02512 months PA 100 x 1 (N=174) 用药用药12月后月后IPSS平均值的改善平均值的改善 - 46.3% 整理课件 - 41.5% 用药用药12月后月后QoL平均值的改善平均值的改善 4.1 3.1 2.4 0 3 6 QoL mean score 0212 months PA 100 x 1 (N=174) 整理课件 - 66.7% 0212 39.1 11.5 13 0 10 20 30 40 % of patients 0212 months PA 100 x 1 (N=174) 用药用药12月后每晚夜尿次数月后每晚夜尿次

22、数3次以上的患者的改善情况次以上的患者的改善情况 整理课件 + 15.2% 0212 10.87 13.26 12.58 0 2 4 6 8 10 12 14 ml/s 0212 months PA 100 x 1 (N=168)(N=141)(N=123) 用药用药12月后的最大尿流率月后的最大尿流率(Qmax) 整理课件 1996年，北京60例多中心开放性试验 ，1997年5 月 1997年，上海94例多中心开放性试验 ，1999年第2期 1998年，广州60例多中心开放性试验 ，1999年7月 通尿灵通尿灵 : 国内主要临床资料国内主要临床资料 整理课件 0 5 10 15 20 25

23、IPSS 0周周 4周周 8周周 0 2 4 6 8 10 12 14 16 Qmax 0 10 20 30 40 50 60 0周周 4周周 8周周 0周周 8周周 广州多中心开放性临床试验，广州多中心开放性临床试验，1998年年48月，月，59例患者例患者 残余尿量 整理课件 BPH的治疗准则：的治疗准则： US Department of Health and Human Services , Clinical Practice Guideline, 1994 3rd International Consultation on BPH, Monaco, 1995 T-IPSS 信息信息 (通尿灵国际前列腺症状研究通尿灵国际前列腺症状研究) 内部使用 整理课件 设计设计 周期和评估标准周期和评估标准 安慰剂对照 6和12个月的评估 双盲 IPSS，QOL和烦恼评分 随机 性功能影响 2个月安慰剂筛选 尿流率，残余尿量 12个月治疗 前列腺体积 人数人数 机构机构 750个随机患者 筹划委员会 11个欧洲国家 监督委员会 协调委员会 T-IPSS 信息信息 (1996-1999) 整理课件 筛选 随机 通尿灵通尿灵100mg/d 安慰剂安慰剂 通尿灵通尿灵400mg/d 安慰剂安慰剂 VS 2个月 个月 V0 1个月个月 V1 2个月个月 V2 3个月个月 V3 3个月