临床药代动力学：第4讲 肾病药代动力学

1、122021-10-182 肾脏解剖学及生理功能肾脏解剖学及生理功能 常见肾病常见肾病 引起肾功能障碍的疾病引起肾功能障碍的疾病 肾功能障碍的表现肾功能障碍的表现 肾病的药动学特征肾病的药动学特征 肾病的影响因素肾病的影响因素 对于肾病患者药物治疗的注意点对于肾病患者药物治疗的注意点3肾脏的生理解剖肾脏的生理解剖4肾脏的微细结构肾脏的微细结构5肾小体肾小体（肾小球）（肾小球）6肾小球滤过膜结构肾小球滤过膜结构7物质分子量有效半径（nm）滤过能力水1801010钠2301410尿素6001610葡萄糖18003610蔗糖34204410菊粉5500148098肌球蛋白蛋

2、白43000285022血红蛋白68000325003血浆白蛋白690003553.5g/d 2、血浆白蛋白707707mol/L 任何泌尿系统疾病能破坏肾的正常结构和功能者，如原发和继发性肾小球病、梗阻性肾病、慢性间质性肾炎、肾血管病、先天性和遗传性肾病，均可引起肾衰慢性肾衰竭慢性肾衰竭28肾病综合征肾病综合征 诊断标准：尿蛋白大于诊断标准：尿蛋白大于3.5g/d3.5g/d；血浆蛋白血浆蛋白低于低于30 g/L30 g/L；水肿；血脂升高的肾病水肿；血脂升高的肾病尿毒症尿毒症 为肾衰的晚期，为肾衰的晚期，GFRGFR减小到正常的减小到正常的10%10%以下，以下，血肌酐血肌酐 707umo

3、l/L707umol/L，肾衰的临床表现和生化异肾衰的临床表现和生化异常十分明显常十分明显 2021-10-182829l肾小球滤过功能障碍肾小球滤过功能障碍 肾小球滤过率下降肾小球滤过率下降 少尿少尿 水肿水肿 肾小球滤过膜通透性增加肾小球滤过膜通透性增加 蛋白尿蛋白尿 低蛋白血症低蛋白血症 l肾小管功能障碍肾小管功能障碍 重吸收障碍重吸收障碍 肾性糖尿肾性糖尿 蛋白尿蛋白尿 多尿等多尿等 尿液浓缩和稀释障碍尿液浓缩和稀释障碍 肾性尿崩症肾性尿崩症 酸碱平衡紊乱酸碱平衡紊乱 代谢性酸中毒代谢性酸中毒l肾内分泌功能障碍肾内分泌功能障碍 肾素分泌增多肾素分泌增多 高血压高血压 内皮素生成增多内皮

4、素生成增多 高血压高血压 血管硬化血管硬化 肾脏激肽释放酶肾脏激肽释放酶- -激肽系统障碍激肽系统障碍 高血压高血压 蛋白尿蛋白尿 花生四烯酸代谢失衡花生四烯酸代谢失衡 蛋白尿蛋白尿 促红细胞生成素减少促红细胞生成素减少 贫血贫血 1 1羟化酶缺陷羟化酶缺陷 骨营养不良骨营养不良2021-10-182930l根据药物的类型与肾病的种类及其程度不同有着很大的差异。l药物从肾脏排泄的量和速度，与肾血流量和肌酐清除率有关。l药物的代谢物可能在体内蓄积，发生毒副作用2021-10-183031l吸收吸收l分布（蛋白结合率）分布（蛋白结合率）l代谢代谢l清除率清除率l活性毒性代谢产物的蓄积活性毒性代谢产

5、物的蓄积l血液透析对药动学的影响血液透析对药动学的影响2021-10-1831 肾功能不全时，出现呕吐、腹泻、胃内pH值改变消化道水肿等消化道症状，可能会对药物的吸收有影响，如速尿、D-木糖、心得乐等生物利用度降低。 32 心得安，右丙氧芬的生物利用度增加心得安，右丙氧芬的生物利用度增加游离药物解离度的变化游离药物解离度的变化34酸性药物血浆游离型增加酸性药物血浆游离型增加 - 血浆蛋白浓度降低 - 代谢产物竞争性蛋白结合 - 体内毒素（尿毒症）使药物与蛋白的结 合力下降 - 尿毒症时，血清白蛋白的性质可能发生 变化碱性药物游离型的变化碱性药物游离型的变化 即使血浆1-AG增加，碱性药物游离型

6、 的浓度也几乎不变或轻微减少2021-10-1834分布（蛋白结合率）分布（蛋白结合率）酸性药物酸性药物蛋白结合率（蛋白结合率（% %）变变化化碱性药物碱性药物蛋白结合率（蛋白结合率（% %）变变化化正常肾病正常肾病头孢唑林8569卡马西平8278氯唑西林9580氯丙嗪9898速尿9694去甲丙咪嗪9088苯巴比妥6659西地泮9892苯妥英8857吗啡3529水杨酸8774哌唑嗪8989丙戊酸9277奎尼丁85-9777-97硫喷妥钠8984甲氧苄啶6766华法林9998维拉帕米89883536游离型苯妥因游离型苯妥因（%）血清肌酐浓度血清肌酐浓度（mg%）37游离型苯妥因游离型苯妥因（%）

7、健康人健康人尿毒症患者（补充白蛋白）尿毒症患者（补充白蛋白）尿毒症患者尿毒症患者38与药物代谢反应类型有一定的关系与药物代谢反应类型有一定的关系 - 乙酰化反应和水解反应，有降低的趋势乙酰化反应和水解反应，有降低的趋势 - 尿毒症时体内物质对药物代谢酶可能产尿毒症时体内物质对药物代谢酶可能产 生诱导作用生诱导作用2021-10-183839研究对象： 终末期患者： 次透析周， 对照组：为肾功能正常者 均为 CYP2C9*1/1*基因型， 测定凝血功能的国际标准比值(INR)和血浆中华法令血中R型和S型，因S型只被CYP2C9代谢，血液中R/S浓度比高者酶活性弱Clinical Pharmaco

8、logy and Therapeutics,2003,5:475-7终末期肾终末期肾病患者病患者对照组对照组值值华法林剂量4.91.56.23.12.051.282.370.45血浆比值0.820.250.550.090.0340Clinical Pharmacology and Therapeutics,2003,5:475-741药名药名血浆半衰期血浆半衰期药名药名血浆半衰期血浆半衰期A A 氧化反应氧化反应 扑热息痛正常 安替比林正常或缩短 硫酸化硫酸化 利多卡因正常 扑热息痛正常 哌替啶正常 乙酰化乙酰化 戊巴比妥正常 对氨基水杨酸延长延长 非纳西丁正常 异烟肼正常或延长正常或延长 苯

9、巴比妥正常 磺胺异恶唑延长延长 苯妥因缩短 肼苯达嗪延长延长 心得安正常或延长 苷氨酸化苷氨酸化 奎尼丁正常 水杨酸正常 甲苯磺丁脲正常D D 水解反应水解反应B B 还原反应还原反应 肽类肽类 皮质醇延长延长 胰岛素延长延长C C 结合反应结合反应 酯类酯类 葡萄糖醛酸化葡萄糖醛酸化 普鲁卡因延长延长 氯霉素正常 头孢噻啶延长延长422021-10-1842原原 药药代谢产物代谢产物醋磺己脲醋磺己脲羟化醋磺己脲羟化醋磺己脲别嘌呤醇别嘌呤醇氧化别嘌呤醇氧化别嘌呤醇氯磺丙脲氯磺丙脲羟化代谢产物羟化代谢产物哌替啶哌替啶去甲哌替啶去甲哌替啶普鲁卡因酰胺普鲁卡因酰胺甲氧磺酸基甲氧磺酸基-甲基多巴甲基多

10、巴利福平利福平去乙酰基代谢产物去乙酰基代谢产物呋喃坦啶呋喃坦啶毒性代谢产物毒性代谢产物43苯妥因血浆浓度苯妥因血浆浓度 (g/ml)时间时间 (h)44普鲁卡因半衰期普鲁卡因半衰期 (h)尿素氮尿素氮 (mg/dl)药物药物消除半衰期（和）消除半衰期（和）肾功能正常者肾功能不全者阿莫西林阿莫西林1.01.012.612.6头孢呋辛头孢呋辛1.61.614.014.0庆大霉素庆大霉素2.72.742.042.0红霉素红霉素1.81.83.23.2四环素四环素6.06.065.065.0环丙沙星环丙沙星4.64.68.08.0氧氟沙星氧氟沙星6.56.532.532.5氟康唑氟康唑26.026.0

11、126.0126.0地高辛地高辛30.030.085.085.0依那普利依那普利24.024.040.040.0阿替洛尔阿替洛尔6.06.015.015.045根据药物从肾脏排泄的比例不同，影响程度是不同的 肾清除率药物的肌酐清除率与全身清除率及半衰期肾清除率药物的肌酐清除率与全身清除率及半衰期 之间的变化关系之间的变化关系对药物排泄的影响对药物排泄的影响a 肾脏清除率为90%；b 肾清除率为50%；c 肾清除率为10%47托莫普利血浆浓度托莫普利血浆浓度（g/ml）依那普利血浆浓度依那普利血浆浓度（g/ml）时间时间(h)时间时间(h)肾功能不全对托莫卡普利与依那普利血浆浓度的影响肾功能不全

12、对托莫卡普利与依那普利血浆浓度的影响l 肾功能正常者（肾功能正常者（CLcr70ml/min); CLcr70ml/min); 肾功能中度障碍肾功能中度障碍 （30ml/minCLcr 70ml/min) ;30ml/minCLcr 70ml/min) ;肾功能高度障碍肾功能高度障碍(CLcr 30ml/min)(CLcr 30ml/min)48头孢唑啉消除速率常数头孢唑啉消除速率常数肌酐清除率肌酐清除率 (ml/min)肾病患者的肌酐清除率与头孢唑啉消除速度肾病患者的肌酐清除率与头孢唑啉消除速度常数的相关关系常数的相关关系 药物的肾清除率的改变药物的肾清除率的改变49药动学参数药动学参数健康

13、者健康者肾病患者肾病患者剂量剂量（mg/kg)1.71.71.71.7VdVd (ml/kg)250250250250 (h)8 88 8KeKe (h-1)0.2600.2600.0430.043T T1/1/2(h)2.672.671616CLCL (ml/min/kg)1.081.080.180.18庆大霉素的血浆浓度（庆大霉素的血浆浓度（ g/ml)g/ml)肾功能降为1/6时时间时间 (h)(h)肾功能下降程度的估计肾功能下降程度的估计 通过患者的血浆肌酐浓度估算肾脏的肌酐清除率：通过患者的血浆肌酐浓度估算肾脏的肌酐清除率： 其中，其中，AgeAge为患者的实际年龄为患者的实际年龄

14、BW BW为患者的体重为患者的体重 Ccr Ccr 为患者的血浆肌酐浓度为患者的血浆肌酐浓度 女性患者应乘以女性患者应乘以0.85 0.85 50crcrC72BWAge-140CL）（计算从肾脏清除占总清除率的比值（计算从肾脏清除占总清除率的比值（rfrf） 其中，fe为药物的尿排泄率 CLcr（f）为患者的肾清除 CLcr（n）为正常人的肾清除 是否调节剂量，视rf值的大小而定，当rf 0时，可以不调整，当rf 1时，需要调整。 51）（）（nCLfCL-1f-1rcrcref对于肾功能不全时剂量的调整对于肾功能不全时剂量的调整 负荷剂量负荷剂量：负荷剂量主要取决与药物的分布 容积 ，一般

15、不需调整 维持剂量维持剂量：主要取决于药物的清除率，可以 从以下三个方面调整52维持正常的给药剂量，延长给药间隔 f = n CLcr(f)/CLcr(n)维持正常的给药间隔，调整给药剂量 Df=Dn CLcr(f)/CLcr(n)适当延长给药间隔，同时减少给药剂量5354肾病综合征肾病综合征 诊断标准：尿蛋白大于诊断标准：尿蛋白大于3.5g/d3.5g/d；血浆蛋白血浆蛋白低于低于30 g/L30 g/L；水肿；血脂升高的肾病；水肿；血脂升高的肾病尿毒症尿毒症 为肾衰的晚期，为肾衰的晚期，GFRGFR减小到正常的减小到正常的10%10%以下，以下，血肌酐血肌酐 707umol/L707umo

16、l/L，肾衰的临床表现和生化异肾衰的临床表现和生化异常十分明显常十分明显 2021-10-185455 健康者健康者肾病综合征肾病综合征尿毒症尿毒症肌酐清除率肌酐清除率 (ml/min)11674*11 *血清蛋白血清蛋白 (g/100ml)7.24.36.7血清白蛋白血清白蛋白 (g/100ml)4.62.5 *3.8 *游离型游离型 （%）4.16.8*5.6*分布容积分布容积 (ml/kg)68115 *61肾清除率肾清除率 (ml/min/kg)1.111.180.06 *肾外清除率肾外清除率 (ml/min/kg)1.071.78 *0.56 *血浆清除率血浆清除率 (ml/min/

17、kg)2.182.960.62 * P 0.05药物在不同的肾病患者的清除率的差异药物在不同的肾病患者的清除率的差异572021-10-18571 1、药物的性质、药物的性质 - - 药物分子的大小药物分子的大小 分子量在分子量在500500以下以下, ,在透析中容易排除在透析中容易排除2 2、药物的溶解度较好者容易排泄、药物的溶解度较好者容易排泄 - - 与蛋白的结合力与蛋白的结合力 结合力弱，以游离型药物易于去除 - - 分布容积分布容积 药物在血液中的分布3 3、透析膜的种类、透析膜的种类 58头孢磺啶血浆浓度头孢磺啶血浆浓度 (g/ml)时间时间 (h)血液透析对头孢磺啶血药浓度的影响

18、血液透析对头孢磺啶血药浓度的影响箭头所指区间为血液透析期间59血液透析对苯妥英和苯巴比妥半衰期的影响血液透析对苯妥英和苯巴比妥半衰期的影响药名药名分子量分子量分布容分布容积积(L)(L)结合率结合率(%)(%)半衰期半衰期(h)(h)无透析无透析透析透析苯妥英苯妥英 252252606090902312317777苯巴比妥苯巴比妥216216505040401151158 860例例1 1 肾功能损害对肾功能损害对霉酚酸霉酚酸排泄的影响排泄的影响霉酚酸酯作为主要的免疫抑制剂已被国内外广泛应用于预防、治疗移植器官急性排异反应。霉酚酸酯在体内通过转化为霉酚酸而发挥免疫抑制活性MPA蛋白结合率为97

19、%在肝脏代谢成霉酚酸葡萄糖苷酸（MPAG）MPA几乎不从肾脏排泄 61霉酚酸MPA与代谢产物（MPAG） 肝脏：代谢成霉酚酸葡萄糖苷酸（MPAG） 胆道分泌：竞争多药耐药相关蛋白2（MRP2） MPA 93% 肾功能障碍：MPAG；MPAG与GRF明显相关 血中MPA浓度6263Hyewon K。, Janel L。-B。 ，Nancy R。Et , J Clin Pharmacol 2011： 11（ 22）, 64游离游离MPAMPA的浓度的浓度（1）慢性肾功能衰竭的患者，MPAG排泄减少（2）低白蛋白和/或高胆红素的患者，游离MPA增加白蛋白浓度与游离白蛋白浓度与游离MPAMPA的影响的

20、影响白蛋白游离MPA健康人35g/L3%肾病综合征30g/L7%肝移植患者的MPA谷浓度随血浆白蛋白浓度的增加而增加65例例2 2 肾功能障碍对肾功能障碍对依替巴肽依替巴肽药动学的影响药动学的影响依替巴肽是一种可逆性抑制血小板聚集药。主要用于急性冠脉综合征的药物治疗或PCI的患者蛋白结合率为25%；50%从肾脏排泄，呈线性药动学常用方法：单剂量推注180 g/kg 后，给予2ug/kg/min点滴维持至24h研究对象：选择不同肾功能（CrCL）的患者进行不同肌酐清除率，分成4组66676869这个研究的结果表明依替巴肽的总清除率与血清肌酐清除率呈明显的正相关，与依替巴肽的稳态浓度呈负相关当患者的血清肌酐清除率50ml/min时，持续给药速度应降低一半（即由2ug/kg/min降为1ug/kg/m