常治疗新理念-体内胆固醇的稳态平衡

1、血脂异常治疗新理念血脂异常治疗新理念体内胆固醇的稳态平衡体内胆固醇的稳态平衡背 景 在过去的20年里，减少低密度脂蛋白胆固醇是心血管疾病预防治疗的基石之一。 使用标准他汀类方案降低低密度脂蛋白胆固醇降低了广大患者心血管事件的风险 。 使用强化方案进一步减少低密度脂蛋白胆固醇可以进一步减少心血管事件的发生。 在荟萃分析中 : LDL-C 1.0 mmol/l（39 mg/dl） 大血管事件减少五分之一 CTT, Lancet 2005; 366: 1267-78 ; Lancet 2010; 376: 1658-692011 ESC/EAS指南：危险分层全面升级European Heart Jo

2、urnal 2011;32:17691818危险程度描 述极高危 CVD T2DM、T1DM合并靶器官损害(如微量白蛋白尿) 中重度慢性肾脏病 (GFR10% 高危 单项危险因素显著升高(如血脂异常和重度高血压) 5%SCORE评分10% 中危 1%SCORE评分5% 低危 SCORE评分10%50%I/A高危单个危险因素显著升高、5%SCORE10%2.5mmol/L(100 mg/dL)IIa/A中危1%SCORE5%3.0mmol/L(115 mg/dL)IIa/CEuropean Heart Journal 2011;32:17691818他汀类单药治疗是否足以使患者达标？血脂异常血脂

3、异常- 所有患者 -全部全部高危高危心血管事心血管事件件糖尿病糖尿病 不不伴心血管伴心血管事件事件评评分分 5%评评分分5%n=21,797n=17,583n=10,587n=4,524n=2,472n=4,214总胆固醇未达标 %54.4 52.1 46.5 51.9 76.0 63.9低密度脂蛋白胆固醇未达标 %48.5 46.8 41.9 45.3 70.7 55.8高密度脂蛋白胆固醇低 %26.4 28.3 30.6 29.9 15.2 18.7 甘油三酯升高38.8 39.6 38.5 44.5 35.5 35.3 Gitt et al. Eur J Cardiovasc Prev

4、Rehab 2011; online影响他汀类治疗反应的因素依从性差背景饮食药物的时间和剂量伴随药物治疗外在因素（外源性影响）内在因素（遗传决定）LDL-受体基因突变apo-B-100 基因突变CYP/转运子多态性 CETP/PCSK9 多态性apoE 多态性胆固醇生物合成率胆固醇生物合成率胆固醇吸收率胆固醇吸收率 胆固醇吸收和生成途径之间相互作用的影响摘自 Champe PC, Harvey RA. In Biochemistry. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Raven, 1994; Glew RH. In Textbook of Biochemist

5、ry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:728777; Ginsberg HN, Goldberg IJ. In Harrisons Principles of Internal Medicine. 14th ed. New York: McGraw-Hill, 1998:21382149; Shepherd J Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E2E5; Hopfer U. In Textbook of Biochemistry with Clinical Corr

6、elations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:10821150; Bays H Expert Opin Investig Drugs 2002;11:15871604.粪胆汁酸和中性固醇类 (700 mg/天)胆汁胆固醇(1000 mg/天)吸收(700 mg/天)肝脏合成*(800 mg/天)肠(13001700 mg/天)肝外组织占占2/3占占1/3饮食胆固醇(300700 mg/天)*和肝外组织抑制胆固醇吸收LDL-C20%合成吸收（依折麦布）增加胆固醇合成抑制胆固醇合成（他汀类）合成吸收LDL-C20-60%增加胆固醇吸收他汀类治疗后LDL-

7、C未达标的高危患者的治疗选择1.1. 他汀类剂量加倍2.2. 更换为更有效的他汀类3. 使用依折麦布-他汀类联合治疗Knopp RH.N Engl J Med. 1999;341(7):498-511. Stein E. Am J Cardiol. 2002;89(5A):50C-57C.降低降低6%010305080他汀剂量他汀剂量 (mg)LDL-C降低降低 (%)他汀他汀“6原则原则”20407060进一步降低约进一步降低约18%的的LDL-C8倍剂量倍剂量降低降低6%降低降低6%依折麦布/小剂量他汀联合治疗 LDL-C降幅等同于最大剂量他汀治疗*p0.01 联合治疗 vs. 单药治疗1

8、0 mg依折麦布依折麦布 10 mg+ 阿托伐他汀阿托伐他汀 10 mg80 mg40 mg20 mg阿托伐他汀阿托伐他汀50403020100605445*42*37*53Ballantyne CM, Houri J, Notarbartolo A et al. Circulation 2003;107:24092415.12周时与基线相比平均变化%依折麦布独特的药物作用机理依折麦布分布在小肠刷状缘并在此通过NPC1L1抑制胆固醇吸收依折麦布抑制全部肠内胆固醇吸收的 54%导致:减少肠内胆固醇向肝脏输送减少肝脏胆固醇储存，并增加血液内的胆固醇清除原药和葡萄糖醛酸代谢物都能抑制胆固醇吸收代谢物

9、比原药能更有效抑制胆固醇吸收 照片提供者 Harry R. Davis, PhD. 同位素标记的依折麦布局限在小肠刷状缘胆固醇肠内腔刷状缘肠上皮细胞胆固醇从肠内腔转运而来, 在肠上皮细胞内处理依折麦布及他汀类药物协同的作用位点膳食胆固醇 胆汁胆固醇分泌肠道粪胆固醇排泄VLDLLDL胆固醇吸收*合成IDL依折麦布内源性外源性他汀*连续同位素饲养6 Miettinen TA et al. European Journal of Clinical Investigation 2003; 33: 9769827 van Heek M et al Br J Pharmacol 2000;129:1748

10、1754; 8 Patrick JE et al Drug Metab Dispos 2002;30:430437.葡萄糖醛酸化葡萄糖醛酸代谢物依折麦布OHOGlucOFNFOHOHOFNF依折麦布的独特代谢特点 口服后迅速吸收并代谢为活性葡萄糖醛酸代谢物 反复肝肠循环导致作用时间较长（半衰期长达22小时） 不影响胆酸、TG和脂溶性维生素的吸收 无全身蓄积作用 不通过CYP450酶系代谢，较少药物相互作用 1. Pearson TA et al. Mayo Clin Proc 2005;80:587-95; 2. Gagn C et al. Am J Cardiol 2002;90:1084-

11、91; 3. Farnier M et al. Int J Cardiol 2005;102:327-32; 4. Brohet C et al. Curr Med Res Opin 2005;20:571-8; 5. Cruz-Fernndez JM et al. Int J Clin Pract 2005;59:619-27-3%-4%-1%-4%-4%-26%-25%-25%-27%-31%-35%-30%-25%-20%-15%-10%-5%0%Farnier3（n=372）Brohet4（n=418）Cruz-Fernndez5（n=450）Gagn2（n=769）EASE1（n=3030）他汀类他汀类 + 安慰剂安慰剂他汀类他汀类 + 依折麦布依折麦布 他汀类治疗未达标患者加用依折麦布的疗效总 结 合成和吸收之间的相互作用会调整他汀类单药治疗的反应。 他汀类单药治疗反应不良的患者是依折麦布-他汀类联合治疗的最佳候选者。同时抑制胆固醇吸收和生成可以获得理想的LDL-C降低。2011版版选择性胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识选择性胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识依折麦布使用推荐依折麦布使用推荐n高胆固醇血症患者经常规剂量他汀治疗后胆固醇水平仍不能达标者，联合应用他汀药物n不适合使用他汀治疗的高胆固醇血症