他汀药物治疗ACS

1、中南大学中南大学湘雅二医院湘雅二医院心内科心内科 赵水平赵水平Scandinavian Simvastatin SurvivalStudy (4S) 研究对象：冠心病合并高胆固醇血症患者研究对象：冠心病合并高胆固醇血症患者 4444名既往有心肌梗死或心绞痛史的男性或女性患者名既往有心肌梗死或心绞痛史的男性或女性患者 血清总胆固醇血清总胆固醇5.5- 8.0mmol/L 主要终点：主要终点：总死亡率总死亡率 研究设计：研究设计： 多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究 辛伐他汀（辛伐他汀（n=2221）或安慰剂（）或安慰剂（n=2223）中位随访）中位随访5.4年年

2、4S：辛伐他汀：辛伐他汀对死亡率的影响对死亡率的影响 舒降之舒降之 显著降显著降低所有原因的死低所有原因的死亡率亡率 5.4年时，舒降之年时，舒降之 显著降低冠脉死亡显著降低冠脉死亡的危险达的危险达42%30%P=0.000320015010050 0n=189n=111累积死亡人数累积死亡人数安慰剂安慰剂舒降之舒降之 Am J Cardiol 1995;76:64C-68CLancet 1994;344: 1383-894S Group. Lancet. 1994;344:1383-1389.*P0.00001.95% CI: -27 to -54. P=0.003.4S: LDL-C 降低

3、对冠脉事件和总死亡的作用降低对冠脉事件和总死亡的作用-25-358-42 -30 -34-45-40-35-30-25-20-15-10-50510病例病例:4,444 (81% men, 19% women)年龄年龄: 35-70 yrTC平均基线平均基线: 261 mg/dLLDL-C平均基线平均基线: 188 mg/dL研究期限研究期限: 5 yr治疗治疗:舒降之舒降之20-40 mg/dayTCLDL-CHDL-CNonfatal MI/CHD deathCHD deathAll-cause mortality%+ *4S 研究的重大贡献研究的重大贡献 第一个他汀治疗冠心病的大型第一个

4、他汀治疗冠心病的大型临床研究临床研究 首次证实辛伐他汀首次证实辛伐他汀20-40mg/天天降低降低LDL-C达达35%，降低冠心，降低冠心病的总死亡率达病的总死亡率达30%5年心梗发生率（年心梗发生率（%）危险性危险性115150142192941391121501221883531232434转归事件转归事件 减少（减少（%）终点终点 LDL基础基础 LDLCAD Low RiskCAD High RiskCAD High Risk CAD22.613.2/15.97.92.84SCARE LIPIDWOSCOPSAFCAPS/TexCAPS4s(Lancet 94344:1383-89).

5、CARE(1001-09) LipiD(NEJM 98:339:1349-57) AFCAPS(Tex Caps)(JAMA98:279:1615-22),WOSCOPS(NEJM95333:1301-07LDL-C下降幅度下降幅度（%）3525322623PRISM-PLUS:出院时给予他汀类治疗对事件的影响出院时给予他汀类治疗对事件的影响7.4%14.6%0.9%7.4%0%2%4%6%8%10%12%14%16%180天时的心梗天时的心梗/死亡死亡180天的死亡率天的死亡率非他汀类非他汀类他汀类他汀类危险性危险性49%危险性危险性87%New England Journal of Med

6、icine, 338: 1488 - 1497, 1998回顾分析显示：回顾分析显示：急性冠脉综合症后使用他汀治疗可降低死亡率急性冠脉综合症后使用他汀治疗可降低死亡率04812死亡率死亡率TACTICSPRISMPURSUITPRISM-PLUSOPTIMAAL他汀他汀没有他汀没有他汀RIKS-HIA:方法方法分析瑞典因急性心肌梗塞第一次住院的分析瑞典因急性心肌梗塞第一次住院的19,599余余名患者的记录，患者年龄名患者的记录，患者年龄 80 岁，并且在岁，并且在14天后天后存活。存活。每个患者有超过每个患者有超过100项变量收集，分析将所有已知项变量收集，分析将所有已知会影响终点结果的变量会

7、影响终点结果的变量进行了进行了校正。校正。 5528名患者在出院时被处方了他汀类药物名患者在出院时被处方了他汀类药物; 14,071 名患者未接受他汀类治疗。名患者未接受他汀类治疗。基于基于4S研究的结果研究的结果, 大部分注册登记的患者在服用大部分注册登记的患者在服用辛伐他汀。辛伐他汀。瑞典心血管重症监护注册登记Adapted from Stenestrand U et al JAMA 2001;285(4):430-436.没有他汀治疗没有他汀治疗 (n=14,071)Adapted from Stenestrand U, Wallentin L. JAMA. 2001;285:430-4

8、36.死死 亡亡 机机 率率 (%)*Adjusted for 43 covariates入院后天数入院后天数 4003002001000543215.0%3.7%RIKS-HIA 研研 究究 - 早期他汀治疗改善急性心梗后的存活率早期他汀治疗改善急性心梗后的存活率使用他汀治疗使用他汀治疗 (n=5,528)危险性下降危险性下降25%P=.001 相对危险性下降相对危险性下降RIKS-HIA - Cox 回归分析回归分析他汀及他汀及/或或 14天内进行血管再通术比较天内进行血管再通术比较心梗后的死亡率心梗后的死亡率(14-365天，天， n=19,305)4004003003002002001

9、001000 0Cumulative probability of deathCumulative probability of death.05.05.04.04.03.03.02.02.01.010.000.00只有他汀治疗只有他汀治疗* (4,707)34%(p0.001)46%(p0.001)64%(p 30 days after randomization), or Stroke TIMI 22: Study DesignPROVE-IT:Changes from (Post-ACS) Baseline in Median LDL-CLDL-C (mg/dL)204060801001

10、20Rand. 30 days 4 mos. 8 mos.16 mos. FinalPravastatin 40mg Atorvastatin 80mgTIMI 22 RESULTS: All-Cause Death or Major CV Events in All Randomized SubjectsMonths of Follow-upN Engl J Med, 2005LDL-C需达到需达到70 mg/dL的目标人群的目标人群 极高危患者极高危患者确诊的动脉粥样硬化心血管疾病确诊的动脉粥样硬化心血管疾病急性冠脉综合征急性冠脉综合征+ 多个危险因素多个危险因素 (例如例如.糖尿病糖尿病

11、)+ 严重的和控制不良的危险因素严重的和控制不良的危险因素 (例如例如,吸烟吸烟)+ 代谢综合征代谢综合征 (高甘油三酯高甘油三酯,低低HDL-C)0共共 24 个月个月120hr4497 稳定的稳定的 NSTE和和STE患者患者P4 mo舒降之舒降之 20mg/d舒降之舒降之 40mg/d x 1 个月个月 然后然后 80mg/d40mg 1 月月 0月月 4 月月延迟的保守治疗延迟的保守治疗早期强化治疗早期强化治疗随机分组随机分组22322265稳定平均时间稳定平均时间 = 84 hrA TO Z：辛伐他汀：辛伐他汀20mg、40mg、80mg 都能显著降低都能显著降低LDL-C的水平的水

12、平de Lemos JA, Blazing MA, Wiviott SD, et al JAMA. 2004;292:1307-1316.014812162024随机分组后月份随机分组后月份05101520KM 比率比率 (%)安慰剂安慰剂/舒降之舒降之20比率比率 = 16.7%舒降之舒降之40/80比率比率 = 14.4%m733p180PrimKM1ds Aug. 17, 2004HR 0.89p 值值 = 0.14CI 0.76 1.04652 主要事件主要事件主要终点主要终点心血管死亡、心血管死亡、MI、因、因ACS或卒中再次入院的复合终点或卒中再次入院的复合终点0 14812162

13、024随机分组后的月份05101520KM 率 (%)P/S20比率 = 16.7%S40/80比率 = 14.4%HR 0.89p = 0.14CI 0.76 1.04652 主要事件主要事件M. Blazing, 1916主要复合终点的假定分析主要复合终点的假定分析0481216200246810m733p180PrimKM4mo Aug. 26, 2004辛伐他汀辛伐他汀 20辛伐他汀辛伐他汀 80终点事件率终点事件率HR 0.75p = 0.02CI 0.60 95比率比率 = 6.8%比率比率 = 9.3%研究月份研究月份4812162024人群人群 = 4个月时可评估的无事件人群个

14、月时可评估的无事件人群M. Blazing, 1916结论结论: 早期强化辛伐他汀治疗早期强化辛伐他汀治疗一级复合终点绝对减少一级复合终点绝对减少2.3%，相对减少，相对减少11%Post-hoc 分析显示，分析显示，424个月内的主要终点个月内的主要终点减少减少25%首次证实同一种他汀的高剂量较低剂量有更首次证实同一种他汀的高剂量较低剂量有更明显的益处明显的益处“越低越好越低越好”冠心病相对风险冠心病相对风险(对数值对数值)3.72.92.21.71.31.0LDL-C (mmol/L)1.01.82.63.44.15.001“LDL-C越低越好越低越好”的真正含义的真正含义LDL-C降得低

15、些，临床获益则降得低些，临床获益则大些。大些。LDL-C4.0mmol/L)药物降脂的最大程度药物降脂的最大程度:约约 50%使用他汀药物治疗使用他汀药物治疗ACS问题：问题： 何时开始何时开始何时开始：越早越好？：越早越好？：越早越好？ LDL-CLDL-CLDL-C水平：越低越好？水平：越低越好？水平：越低越好？ 剂量剂量越大越好？安全性越大越好？安全性?Heart Protection Study因任何不良事件中止研究因任何不良事件中止研究辛伐他汀辛伐他汀 40mg/天天(n=10,269)安慰剂安慰剂(n=10,267)02468% of patients104.8%5.1%100Ad

16、apted from Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22. 西立伐他汀撤出市场西立伐他汀撤出市场 原因：原因：31例死亡（骨骼肌溶解）例死亡（骨骼肌溶解） Dr John Jenkins (FDA 药品研究与评价中心主任药品研究与评价中心主任)： 高剂量高剂量(0.8mg)的危险大于低剂量的危险大于低剂量(0.4mg) 联合使用吉非罗齐联合使用吉非罗齐(12/31)他汀药物强化调脂治疗的风险他汀药物强化调脂治疗的风险PROVE ITTIMI 22: 不良事件发生率不良事件发生率 阿托伐他汀阿托伐他汀 80mg 普伐他汀普伐他汀 40mg P-值值ALT 3 ULN3.3% 1.1% 190 (5.0)lLDL 115 (3.0)l冠脉病变冠脉病变 42.6%l冠脉内超声检测斑块体积的变化冠脉内超声检测斑块体积的变化Jensen LO, et al. Circulation, 2004;110:265-270饮食饮食t辛伐他汀减少动脉粥样硬化斑块体积辛伐他汀减少动脉粥样硬化斑块体积（IVUS测定）测定）* L