HBeAg从量变到质变过程中的临床意义-20140524沈阳

1、HBeAg从量变到质变过程中的临床意义中国医科大学附属盛京医院李智伟HBeAg(+),抗抗-Hbe(-) HBeAg(-),抗抗-Hbe(+)慢性乙型肝炎不同阶段的治疗终点HBV DNA109copies/mlHBeAg/抗- HBeAgHBV DNA检测不到HBsAg/抗-HBsAgALT免疫耐受免疫清除*基本治疗终点HBV DNA检测不到满意治疗终点 HBeAg血清学转换(HBeAg+患者 )理想治疗终点 HBsAg消失低HBV DNA水平（2000 IU/mL）HBV DNA水平1.Chen CJ, et al. J Gastroenterol Hepatol 2011;26:628-3

2、8.2.EASL clinical practice guidelines. J Hepatol 2012;57:167-85非活动性携带状态内容HBeAg在治疗过程中变化及其对治疗应答的作用基线HBeAg血清学转换降低肝癌、肝硬化的发生如何管理HBeAg处于“量变”阶段的慢乙肝患者？量变质变如何管理HBeAg发生“质变”后的慢乙肝患者？HBeAg血清学转换及其对远期治疗结局和影响内容HBeAg在治疗过程中变化及其对治疗应答的作用基线HBeAg血清学转换降低肝癌、肝硬化的发生如何管理HBeAg处于“量变”阶段的慢乙肝患者？量变质变如何管理HBeAg发生“质变”后的慢乙肝患者？HBeAg血清学转

3、换及其对远期治疗结局和影响基线的HBeAg水平可预测病毒学应答基线HBeAg水平预测治疗1年时HBeAg血清学转换率HBeAg 100 PEIU/ml是1年时HBeAg血清学转换的最强预测因素HBeAg100PEIU/ml和ALT200IU/L预测10年累积HBeAg血清学转换率HBeAg:100PEIU/mL3.Bae SK, et al . Med Sci Monit, 2012; 18(12): 698-705.组A：基线HBeAg100PEIU/ml和ALT200IU/L组B：基线HBeAg100PEIU/ml和ALT200IU/L组C：基线HBeAg100PEIU/ml和ALT200

4、IU/L组D：基线HBeAg100PEIU/ml和ALT200IU/L 组 A组 B组 C组 D治疗1年时HBeAg血清学转换的预测因素随访10年时HBeAg的累积血清学转换率P 0.01基线HBeAg水平预测病毒学应答基线特征联合治疗1年时HBV DNA检测不到的患者联合治疗3年时HBV DNA检测不到的患者基线特征(n=39)多因素分析基线特征(n=47)多因素分析OR值P值OR值P值LAM治疗时间a （月）3016 3016 HBV DNA100IU/ml)19/9/10.25(0.09-0.70)0.00924/22/10.15(0.03-0.67)0.013ALTa（IU/L）986

5、71.01(1.00-1.03)0.0519167Ccra (ml/min)73187317* 日本冈山大学附属医院67例LAM治疗过程发生病毒学突破的HBeAg阳性患者，联合ADV治疗，随访5.01.6年（3.0-8.4年），评估1年和3年疗效的预测因素。其中LAM单药治疗时长3016个月。基线HBV DNA100IU/ml.4. Ikeda F, et al.J Med Virol. 2012;84(10):1562-70. HBeAg下降幅度及模式可预测疗效及耐药基线HBeAg水平和12周HBeAg下降幅度可预测治疗1年HBeAg血清学转换率5.Huang J, et al. Hepat

6、ology. AASLD abstract 983.58(4):681A.基线HBeAg水平和12周周HBeAg下降下降1logPEIU/ml是LdT组104周时HBeAg血清学转换的预测因素多元逐步Logistic回归分析LDT组104周时HBeAg血清学转换的预测因素参数参数回归系数回归系数偏回归系偏回归系数标准差数标准差Wald Wald 2 2值值P P值值OROR（95%CI95%CI）基线HBeAg-0.0020.0016.4640.011 0.998(0.997-1.000)12周时HBeAg下降1log PEIU/mL1.2370.5624.8340.028 3.444(1.1

7、44-10.312)率(%)P 0.01P 0.01LdT与ETV治疗HBeAg阳性患者104周血清学应答治疗24周HBeAg10PEIU/L相比HBV DNA检测不到更具预测远期完全应答价值与治疗24周时HBV DNA检测不到相比，HBeAg10 PEIU/L预测完全应答的AUC较高(0.7908 对 0.6979)，P值较小(P2log10 S/CO预测48周HBV DNA下降和肝组织 HBV cccDNA水平24周HBeAg下降程度与48周HBV DNA下降模式的关系图注: A组治疗前24周内快速下降；B组下降速度较A组缓慢，在36周达到检测下限；C1、C2两组在前24周下降缓慢；C2组

8、在24周加用拉米夫定后快速下降。HBV cccDNA (copies/mg)24周HBeAg下降程度与肝组织HBV cccDNA水平 P 0.05P 2 log10 S/COB组：HBeAg下降12log10 S/CO C1组：HBeAg下降1 log10 S/CO C2组：HBeAg下降1 log10 S/CO A 组注：A组明显低于B组和C1组(p0.05),B组和C1组间差异无统计学意义(p0.05), C1、C2两组间差异无统计学意义(p0.05).(n=24)(n=29)(n=43)(n=43)HBeAg“量变”的总结关注HBeAg，不仅在状态，还在于“量”量变的过程可以带来的临床判

9、断：基线HBeAg水平预测长期治疗病毒学和血清学应答12周或24周HBeAg水平下降预测病毒学和血清学应答HBeAg动力学变化预测耐药的发生为实现“管理患者”贡献临床所需依据内容HBeAg在治疗过程中变化及其对治疗应答的作用基线HBeAg血清学转换降低肝癌、肝硬化的发生如何管理HBeAg处于“量变”阶段的慢乙肝患者？量变质变如何管理HBeAg发生“质变”后的慢乙肝患者？HBeAg血清学转换及其对远期治疗结局和影响 HBeAg和慢乙肝长期治疗结局：随访25年后的死亡率9.Fattovich G, et al. Gut 2008; 57:8490.发生HBeAg血清学转换的患者肝硬化发生风险降低1

10、0.Lin SM,et al. J Hepatol.2007;46:45-52.未发生HBeAg转换161412108642020103040发生HBeAg转换0P=0.03150肝硬化累积发病率(%)随访期(年)IFN治疗组中，发生HBeAg血清学转换患者的肝硬化累计发生率显著低于未发生HBeAg血清学转换的患者未治疗组中，发生HBeAg血清学转换患者的肝硬化累计发生率显著低于未发生HBeAg血清学转换的患者161412108642020103040未发生HBeAg转换发生HBeAg转换0P=0.02350随访期(年)10.4%21.6%13.5%45.3%HBeAg血清学转换伴随着众多免疫

11、标志物的变化12.Lau GK, et al. J Hepatol 2012;56(4):753-5.HBeAg阳性CHB患者HBV DNA抑制ALT复常HBeAg血清学转换HBsAg血清学转换免疫学指标短暂性、可逆性改变T细胞应答Pdc/mDCTreg/PD-1IL-12,IL-10,IL-21其他？ ？第1步第2步第3步抗病毒治疗可以停药吗？可以停药吗？指南的治疗终点HBeAg阳性（无肝硬化者）HBV DNA检测不到并且HBeAg血清学转换6个月HBV DNA检测不到并且HBeAg血清学转换12个月HBV DNA检测不到并且HBeAg血清学转换12个月HBV DNA检测不到并且HBeAg血

12、清学转换，ALT正常12个月。总疗程至少2年。延长治疗可减少复发预测因素：年龄随访（月）年龄20岁和介于20-30岁患者的累计复发率分别为9.1%和22.5%, 而年龄介于30-40岁和40岁的患者分别为63.5%和52.0% (时序检验, x2 =13.597, P = 0.004)，年龄为复发的预测因子13.Wang L, et al. J Viral Hepat, 2010;17(4):298-304. 14.Liu F, et al.J Gastroenterol Hepatol. 2011 Mar;26(3):456-60.15.Lee HW, et al. Hepatology 2

13、010; 51(2): 415-421.20, n=3320-30, n=2330-40, n=1640, n=10年龄（岁）年龄是拉米夫定治疗HBeAg-患者持久应答的唯一预测因素: 40岁年龄 40岁患者累计复发率24.6% ,40岁患者累计复发率为36.9%，P=0.039，Wang L, et al研究Liu F, et al研究Lee HW, et al研究预测因素：巩固治疗时间16.Lee HW, et al. Hepatology 2010; 51(2): 415-421.HBeAg转阴后再治疗时间 12个月的患者累计复发率为8.7%，12个月的患者累计复发率为61.9% 不同巩

14、固治疗时间患者的累计复发率748例HBeAg阳性CHB患者接受拉米夫定治疗287例患者实现完全应答平均治疗26个月随访至少6个月，5年复发率=30.2%研究设计回顾性、多中心研究完全应答：完全应答：DNA转阴+HBeAg消失 + ALT复常预测因素： HBsAg水平Henry L-Y Chan, et al研究1.治疗结束时HBsAg水平 2.0 log IU/ml和HBsAg水平 2.0 log IU/ml的患者，随访5年时累计持久应答率分别为88%，35%17.Henry L-Y Chan, er al. Antiviral Therapy 2011; 16:1249 125718.Wei

15、 Cai,et al.Journal of Clinical Virology.2010;48:22-26Wei Cai, et al研究治疗104周时血清HBsAg水平2log10IU/ml对替比夫定停药2年获得SR具有高度预测作用，其阳性预测值达93%1.治疗24周时HBsAg下降0.8logIU/ml，52周时1logIU/ml是预测SR的因素关于HBeAg“质变”的总结 实现HBeAg血清学转换给患者带来的远期和近期利益 肝癌、肝硬化发生风险的降低 激活机体免疫系统中诸多与慢乙肝疾病相关的重要细胞因子的应答 对于合适的患者，在实现HBeAg血清学转换的前提下，完成足够的巩固治疗后，可以

16、进行停药 临床试验结果证实，HBsAg、年龄以及巩固治疗时间均可作为停药后实现持久应答率的预测因素内容HBeAg在治疗过程中变化及其对治疗应答的作用基线HBeAg血清学转换降低肝癌、肝硬化的发生如何管理HBeAg处于“量变”阶段的慢乙肝患者？量变质变如何管理HBeAg发生“质变”后的慢乙肝患者？HBeAg血清学转换及其对远期治疗结局和影响如何让更多的患者从“量变”转化为“质变”？EFFORT研究：基线HBcAb水平是评估104周疗效最佳预测指标病毒学应答 治疗策略P0.001 基线HBV DNAP0.001 基线HBeAgP =0.048 基线HBcAbP0.001HBeAg血清转化 年龄P0

17、.001 基线HBeAgP =0.003 基线HBcAbP0.001ALT复常 性别P =0.032 基线HBcAbP0.001耐药 治疗策略 年龄 基线HBV DNA 基线HBcAb2.2632.1551.7044.0472.1741.9414.1672.0262.0310.0770.6030.4850.493注：599 ITT人群，基线HBcAb4 vs. 4log 10 IU/mL 012345678922.Hou JL, et al. Hepatology. 2013,AASLD. Abstract 1023.多元Logistic回归分析，LdT治疗104周HBeAg血清学转换的预测因素包括年龄、