BOCL苯丙氨酸的合成工艺优化

1、boc-l-苯丙氨酸的合成工艺优化于瑞，王兴涌*（中国矿业大学化工学院，江苏徐州，221006）51015202530摘要：氨基酸深层次加工及新产品的开发，是氨基酸产业发展的趋向。氨基酸是一种天然存在的最重要的手性源之一，通常作为手性合成砌块用于手性药物的合成。本论文设计了一条合成路线，并对 boc 氨基保护合成条件进行优化，中间体经过红外表征。关键词：l-苯丙氨酸；手性；boc 氨基保护；合成中图分类号：tq612.2the synthesis technique of boc-l-phenylalanineyu rui, wang xingyong(school of chemcal en

2、gineering and technolagy,cmut,221006)abstract: the development trend of amino acid industry is deeper processing and developing newproducts of amino acid. amino acid, which is one of the most important natural chiral source, isusually served as chiral synthesis block in the synthesis of chiral drugs

3、. this paper explored a newsynthetic route and optimized the boc- protection synthesis conditions. the structure of theintermediate was characterized by ir .key words: l-phenylalanine; chiral; boc amino protection; synthesis0 引言氨基酸1是一种重要的手性源，作为廉价的化学原料广泛的应用于生物技术和制药行业。氨基酸中的氨基对氧化和取代反应都很敏感，为了使分子其他部位进行反应

4、时氨基保持不变，通常需要用易于脱去的基团对其进行保护。常用的氨基保护基有很多2，归纳起来可分为取代烷氧羰基、酰基和烷基三大类。其中取代烷氧羰基使用最多。本文主要以 l-苯丙氨酸为原料3-5，采用碳酸二叔丁酯为保护剂，合成 boc-l-苯丙氨酸并对其进行工艺条件的优化。1 实验部分1.1 试剂和仪器试剂：l-苯丙氨酸、四氢呋喃、叔丁醇、固体碳酸氢钠、碳酸二叔丁酯、乙酸乙酯、浓盐酸、二氯甲烷、无水硫酸钠、1,4-二氧六环。仪器：恒速磁力搅拌器（85-2 型）、84-1 磁力搅拌控温电热套、电子天平、shz-d（iii）循环水真空泵、n-10001 旋转蒸发仪、hh.s1-电热恒温水浴锅、ft-ir

5、 红外色谱仪。351.2boc-l-苯丙氨酸的合成作者简介：于瑞（1985-），男，在读硕士，精细有机合成通信联系人：王兴涌（1963-），男，教授，精细有机合成. e-mail: yurui1943-1-co2hnh2boc2oco2hnhbocl-苯丙氨酸（s构型）将 8.26 gl-苯丙氨酸溶于 300 ml1:l 的 thf/h2o，形成溶液（白色浑浊），冰水浴降温至 0 ，加入固体碳酸氢钠 4.2 g 。将 12.84 mlboc2o 滴加至苯丙氨酸溶液（白色浑浊）。0 下反应 30 min，恢复到室温（25 ）搅拌过夜(20 小时)，反应过程中持续有气体产生，404550反应完毕后

6、溶液变澄清。反应液用乙酸乙酯 200 ml 萃取 2 次，丢弃上层有机相，无机相（无色）用 10 %的盐酸调节 ph 值至 4-5（溶液变白色浑浊），再用二氯甲烷 200 ml 萃取 3 次。合并下层有机相（白色浑浊），用无水硫酸钠干燥过夜，减压旋蒸，得到黄色粘稠状物质，称重为 12.18 g，产率 91.5 %。mp: 86-88 ir(kbr)v: 3366cm-1，2981 cm-1，2613 cm-1，1754 cm-1，1637 cm-1，1463 cm-1，1394 cm-1，1163 cm-1，702 cm-1，570 cm-1。2 结果与讨论2.1 boc-l-苯丙氨酸的合成机

7、理boc-l-苯丙氨酸的合成属于羧羰基的亲核取代反应6-7。即在酸或碱的作用下，亲核试剂进攻羰基碳，生成四面体中间体，然后再发生消除，得到取代产物。反应分两步进行，为亲核加成一消除历程。ooory+nuryrnu+ ynu2.2 四氢呋喃-水溶剂体系55（1） 反应温度对反应的影响反应溶剂：催化剂：反应时间：thf/h2o(1;1)碳酸氢钠20h-2-表 1 四氢呋喃-水溶剂体系反应温度与收率的关系60tab 1 the relationship between reaction temperature and yield in thf/h2o温度 （）202530405095908584.3

8、91.588.582.6产率（%）84.391.588.582.672.5807572.57020253035404550温度 ()图 1四氢呋喃-水溶剂体系反应温度对反应的影响fig 1 the relationship between reaction temperature and yield in thf/h2o从图 1 可以看出，25 时产率达到最高，温度过高或过低都会造成产率下降。一方面，65升高温度有利于正反应速度的增加；另一方面，由于反应反应放热，过高的温度导致反应朝反方向进行，同时伴随副产物的出现。此外，boc2o 在温度升高时分解加快，也会导致产率下降。因而反应的温度应控制

9、在 25 左右。（2） 反应时间对反应的影响-3-产率 (%)反应溶剂：thf/h2o（1:1）70催化剂：反应温度：时间（h）101520222495碳酸氢钠25表 2 四氢呋喃-水溶剂体系反应时间与收率的关系tab 2 the relationship between reaction time and yield in thf/h2o产率（%）61.472.891.591.390.99085807591.591.390.970656061.472.88101214161820222426时间 (h)75图 2 四氢呋喃-水溶剂体系反应时间对收率的影响fig 2 the relations

10、hip between reaction time and yield in thf/h2o-4-产率 (%)可以看出，反应在进行到 20 小时时产率达到最高，此后延长时间产率比较平缓，所以反应的最佳时间为 20 小时。2.3 叔丁醇-水溶剂体系80反应时间对反应的影响85反应溶剂：催化剂：反应温度：叔丁醇-水（1:1）碳酸氢钠25表 3 叔丁醇-水体系反应时间对收率的影响tab 3 the relationship between reaction time and yield in tert-butyl alcohol /h2o时间（h）1015202430-5-产率（%）30.548.9

11、52.556.356.7605556.356.7504540353030.548.952.51015202530时间 (h)图 3 叔丁醇-水体系反应时间对产率的影响fig 3 the relationship between reaction time and yield in tert-butyl alcohol /h2o从图 3 可以看出，反应超过 24 小时之后产率上升不明显，且产率较低。902.4 1,4-二氧六环-水溶剂体系反应时间对反应的影响95反应溶剂：催化剂：反应温度：1,4-二氧六环-水（1:1）碳酸氢钠25表 4 1,4-二氧六环-水溶剂体系反应时间和产率的关系tab 4

12、 the relationship between reaction time and yield in 1,4 - dioxane /h2o-6-产率 (%)时间（h）1015202430产率（%）69.972.675.388.387.29088.387.28580757069.972.675.31015202530时间 (h)图 4 1,4-二氧六环-水溶剂体系反应时间对产率的影响fig 4 the relationship between reaction time and yield in 1,4 - dioxane /h2o100从图 4 可以看出，反应达到 24 小时时产率最高，所

13、以反应时间在 24 小时最佳。3 结论表 5 三个不同溶剂体系合成 boc-l-苯丙氨酸的产率比较tab 5 the comparison ofboc-l-phenylalanineyieldinthreedifferentsolventsystems反应温度（25反应时间（h）20溶剂四氢呋喃-水（1:1）产率（%）91.5-7-产率 (%)25252424叔丁醇-水（1:1）1,4-二氧六环-水（1:1）56.388.3在室温下，用四氢呋喃-水溶剂体系来合成 boc 保护氨基的 l-苯丙氨酸的反应时间较短，105110115产率较高。boc-l-苯丙氨酸的最佳合成条件为：反应温度：25；反

14、应时间：20 小时；反应溶剂：thf/h2o(1:1)。参考文献 (references)1 冯容保.氨基酸的工业生产j.发酵科技通讯，2000，29(1)：11-142 高旭红，李炳奇.有机合成中氨基保护及应用（综述）j.石河子大学学报（自然科学版），1999，3：76-833 frank c. mckay, noel f. albertson. new amine-masking groups for peptide synthesis, jam.chem.soc,1957,79(17):4686-46904 hofmann k. j am chem soc, 1978,100: 35855 oskar k, walter e k, gernot w. org synth, 1990, coll vol 7: 706 david p.rotella，stereoselective syn