乳腺癌分子分型及治疗选择

1、乳腺癌分子分型及治疗选择 传统的肿瘤解剖病理分期 （ 如 TNM分期，包括肿瘤大小、淋巴结转移数目、远处转移情况）对于预测肿瘤的复发转移价值不可低估， 是临床上较成熟的风险评估指标。 但由于乳腺癌是 一种异质性肿瘤，其在组织形态、免疫表型、生物学行为及治疗反应上存在着极大的差异， 传统病理 TNM分期相同的患者对临床治疗的反应及预后可能会有很大差别。近年来，基于 DNA微阵列技术和多基因 RT-PCR定量检测的方法对乳腺癌进行的分子分型来预测乳腺癌的 复发转移风险及其对治疗的反应， 目前常将基因芯片技术的分子亚型和免疫组织化学结合起 来，临床上通常应用 ER、PR、HER-2 及 Ki-67

2、可将乳腺癌划分为 4 类分子亚型（见附表）。 由于不同分子亚型乳腺癌的临床治疗反应和生存截然不同， 研究乳腺癌分子标志及分子分型 对于指导临床治疗与判断预后有重要意义。 比如临床上比较棘手处理的“三阴乳腺癌” （指 ER、 PR及 HER-2 均阴性； Triple-negative breast cancer）的乳腺癌，相当于分子分型的Basal-like 型分子表达（特征为基底上皮分子标志物高表达（CK5/6 或 17，EGFR）以及 ER或 ER相关基因及 HER-2或 HER-2相关基因低表达），约占全部乳腺癌的10% 15%。三阴乳腺癌 5 年生存率不到 15%，临床上往往作为一种预

3、后差的乳腺癌类型代表。三阴乳腺癌多见 于绝经前年轻患者，内脏转移、脑转移几率较高，病理组织学分级较差，多为 3 级，细胞增 殖比例较高，且多伴 p53突变， p53、EGFR表达多为阳性，基底细胞标志物 CK5/6、CK17也 多为阳性。三阴乳腺癌预后与肿瘤大小和淋巴结状况关系不大，复发迅速， 1-3 年是复发高 峰，5 年内是死亡高峰，脑转移发生率高，迅速出现远处转移而导致死亡。“三阴乳腺癌” 内分泌治疗和曲妥珠单抗（ Herceptin ）靶向治疗无效，治疗上依靠化疗为主，化疗敏感性 差并容易产生耐药。Ki-67 染色的质量 控制非常重要。 这一亚型几乎不需 要化疗，但要结合临 床淋巴结状

4、况及其 他危险因素综合而表：乳腺癌分子亚型的定义和治疗推荐（ 2011 年 St.Gallen 共识） 分子亚型 定义 治疗类型 注释 Luminal （管腔或 激素受体阳性） A型ER和（或） PR阳性单纯内分泌治疗HER-2阴性Ki-67 低表达（小于14%）多基因序列分析显 示，高增殖基因可预 测患者预后较差。 如果不能进行可靠 的 Ki-67 评估，可以 考虑一些替代性的Luminal （管腔或 激素受体阳性） B型Luminal B （HER-2 内分泌治疗 阴性）：细胞毒性治疗 ER和（或） PR阳性 HER-2阴性 Ki-67 高表达（大于等于 14%)Luminal B （HE

5、R-2 阳性）：ER和（或） PR阳性 细胞毒性治疗HER-2过表达或增殖 +抗 HER-2治疗Ki-67 任何水平+内分泌治疗肿瘤增殖平谷指标， 如分级。 这些替代指标也可 用语区分 luminal A 型和 luminal B （HER-2阴性）型， 而对后者是否选用 化疗及具体 化疗方 案的选择可能取决 于内分泌受体水平 表达、危险度及患者 志愿。对于 luminal B（HER-2阳性）型 的治疗，目前并没有 证据表明可以去除 细胞毒性治疗。对非常低危（如 pT1a 和淋巴结阴性）患者 可能考虑不加用全 身辅助治疗。Erb-B2 （HER-2） 过表达型HER-2阳性（非细胞毒性治疗l

6、uminal ）HER-2过表达或增殖Basal-like (基底样）型三阴性（导管） 细胞毒性治疗ER和 PR缺失HER-2阴性+抗 HER-2治疗 ER和 PR缺失“三阴性”患者和“基底样”患者有 近 80%的重合，但前 者还包含一些特殊 组织学类型，如低危 （典型）髓样癌及腺 样囊性癌。基底角蛋白染色有 助于判定真正的 “基底样” 肿瘤。危险等级及内容低危患者：淋巴结阴性且符合以下标准：1，肿瘤直径小于等于 2cm。 2，肿瘤组织学分级级。 3，无脉管瘤栓。 4，HER-2无表达或扩增。 5，患者年龄大于 35岁 中危患者：一，淋巴结阴性且符合以下标准：1，肿瘤直径大于 2cm。2，肿瘤

7、组织学分级，级。 3，脉管瘤栓。 4，HER-2表达或扩增。 5，患者年龄小于 35 岁。 二，腋淋巴结阳性（ 1-3 个淋巴结转移）且 HER-2无表达或扩增。 高危患者： 1，腋淋巴结阳性（ 1-3 个淋巴结转移）且 HER-2表达或扩增。 2，腋淋巴结阳性（ 4 个淋巴结转移） 乳腺癌的分子分型与乳腺癌的疾病转归， 患者的预后和治疗反应密切相关。 不同亚型的乳腺 癌在总生存期和无复发生存期上存在显著差异，其中 LuminalA 型的预后较好，而基地样乳 腺癌预后较差。 三阴性乳腺癌患者的总生存期劣于非三阴性乳腺癌的患者， 三阴性乳腺癌患 者无论淋巴结状态如何，均更易出现早期复发。三阴性乳

8、腺癌患者复发高峰出现于最初 3 年，并且尽管三阴性乳腺癌患者有更多患者接受了化疗， 无论是入组到随访阶段， 还是随访 的最初 5 年内其远处转移、死亡、乳腺癌特异死亡风险都显著高于非三阴性乳腺癌的患者， 但在 5 年后差异不明显。基地样乳腺癌（三阴性居多）相对于其他亚型，对含蒽环类的 AC 方案的近期疗效较好。分子分型对辅助治疗的影响最新公布的 St Gallen 共识将辅助化疗的适应症定义为：高 Ki67 指数、三阴性乳腺癌、激 素受体阴性、 Her-2 阳性、组织学分级为 3 级。各分子分型应采取不同的疗辅助治策略。通 常， Luminal A 型乳腺癌应采取辅助内分泌治疗，而不宜积极化疗

9、； LuminalB 型中 Her-2 阴性， Ki67 指数高者选用辅助内分泌治疗细胞毒性治疗，而 Her-2 阳性（不论 Ki67 指数 如何）患者选用细胞毒治疗 +内分泌治疗 +抗 Her-2 治疗； Her-2 阳性 者采用细胞毒治疗 + 抗 Her-2 治疗；基地样乳腺癌采用细胞毒治疗。 对三阴性乳腺癌患者可考虑剂量密集型化疗， 化疗方案应包括含蒽环类和紫杉类药物已成共识， 环磷酰胺也被公认有效， 目前不支持推荐 使用铂类药物和抗血管生成药物。辅助化疗方案的选择 既往的研究并不是根据分子分型设计的，因而难以根据分子分型进行个体化选择化疗方案， 这有待进一步研究。 NCCN指南推荐，高

10、危患者可选择 AC4T 4 （具体： ADM60mg/m2d，1 CTX600mg/ m2d1，21 天 1个周期，共 4个周期；序贯 TXT100 mg/m2d1，21 天1个周期，共 4个周期。 ） ，FEC 3T 3（具体： 5-Fu500mg/m2d1，EPI100 mg/m2d1，CTX500 mg/m2d1,21 天 1个周期，共 3个周期； 序贯 TXT100 mg/m2d1，21天 1个周期，共 3个周期。）TAC6（具 体： TXT75 mg/m2d1,ADM50 mg/m2d1,CTX500 mg/m2d1,21天为 1 个周期，共 6个周期，所有 周期均需 G-CSF支持

11、。 ） ，密集化疗 AC-P（2W）（具体 : ADM60mg/m2d1,CTX600 mg/m2d1 ,14 天为 1个周期，共 4个周期；序贯 TAX175mg/m2d1,14天为 1个周期，共4个周期，需G-CSF 支持。 ）等方案；中危患者可以选择 CAF6、CEF6、TC4等方案； 低危患者可以应用 CMF 6、AC4-6 、EC4-6, 或根据患者的具体情况不使用化疗，单纯使用内分泌治疗等。 总之， 乳腺癌的基因分子分型与乳腺癌的临床病理特征、疾病的转归、 患者预后和治疗反应密切相关。 但目前临床上免疫组化检测没有统一的检测和评估规范， 很难确切地进行分子分 型。且既往的临床研究大多不是根