核苷酸代谢与遗传性疾病

1、核苷酸代谢与遗传性疾病 l 摘要：核苷酸是遗传物质核酸的基本结构单位，它具有多种生物学功用，如作为核酸合成的原料;.构成能量物质，如ATP、GTP、CTP等;参与代谢和生理调节，如cAMP是体内重要第二信使物质，参与信号转导;.组成辅酶，如腺苷是多种辅酶的组成成分;组成活性中间代谢物，核苷酸是多种活性中间代谢物的载体如UDP葡萄糖，CDP-甘油二酯，SAM等。鉴于核苷酸有如此重要的生理意义，因此它在代谢过程中的异常情况往往造成严重的后果，近年来不断发现由于核苷酸代谢而造成的一系列遗传性疾病。本文将以核苷酸的基本代谢情况为基础，分别从嘌呤和嘧啶代谢异常的典型疾病出发探讨有关核苷酸代谢与遗传性疾病

2、。l 关键词：核苷酸代谢 嘌呤代谢遗传病 嘧啶代谢遗传病l 核苷酸核苷酸是核酸的基本结构单位，分为脱氧核糖核苷酸和核糖核苷酸。而核苷酸则由碱基、戊糖和磷酸三种成分连接而成。构成核苷酸的碱基有五种，分别属于嘌呤和嘧啶。戊糖作为核苷酸的另一重要成分，脱氧核糖核苷酸中的戊糖是-D-2-脱氧核糖，核糖核苷酸中的戊糖是-D-核糖。核苷酸在体内分布广泛，细胞中主要以5-核苷酸形式存在。核苷酸具有多种生物学功用：1.作为核酸合成的原料;2.构成能量物质，如ATP、GTP、CTP等;3.参与代谢和生理调节，如cAMP是体内重要第二信使物质，参与信号转导;4.组成辅酶，如腺苷是多种辅酶的组成成分;5.组成活性中

3、间代谢物，核苷酸是多种活性中间代谢物的载体如UDP葡萄糖，CDP-甘油二酯，SAM等。l 核苷酸的代谢核苷酸的合成代谢一、嘌呤核糖核苷酸的合成（一）从头合成途径1.IMP的合成：其磷酸核糖部分由PRPP提供，由5-磷酸核糖与ATP在磷酸核糖焦磷酸激酶催化下生成。IMP的合成有10步，分两个阶段，先生成咪唑环，再生成次黄嘌呤。首先由谷氨酰胺的氨基取代焦磷酸，再连接甘氨酸、甲川基，甘氨酸的羰基生成氨基后环化，生成5-氨基咪唑核苷酸。然后羧化，得到天冬氨酸的氨基，甲酰化，最后脱水闭环，生成IMP。2. AMP的合成：IMP与天冬氨酸生成腺苷酸琥珀酸，由腺苷酸琥珀酸合成酶催化，GTP提供能量。腺苷酸琥

4、珀酸裂解酶催化分解生成AMP和延胡索酸。3.GMP的合成：IMP先由次黄嘌呤核苷酸脱氢酶氧化生成黄嘌呤，再由谷氨酰胺提供氨基，生成GMP。（二）补救途径：1. 碱基与核糖-1-磷酸在特异的核苷磷酸化酶催化下生成核苷，再由其核苷磷酸激酶生成核苷酸。2.嘌呤与PRPP在磷酸核糖转移酶催化下生成核苷酸。（三）调控从头合成途径受AMP和GMP的反馈抑制，第一步转酰胺酶受二者抑制，分枝后的第一步只受自身抑制。二、嘧啶核糖核苷酸的合成（一）从头合成途径1尿嘧啶核苷酸的合成：谷氨酰胺与碳酸氢根在氨甲酰磷酸合成酶催化下生成氨甲酰磷酸，消耗2个ATP。氨甲酰磷酸与天冬氨酸生成氨甲酰天冬氨酸，闭环氧化生成乳清酸，

5、再与PRPP生成乳清苷酸，脱羧生成UMP。2CMP的合成：UMP先与2分子ATP反应生成UTP，在CTP合成酶催化下与谷氨酰胺、ATP生成CTP。（二）补救途径：尿嘧啶可与PRPP生成UMP，也可与1-磷酸核糖生成尿苷，再被尿苷激酶催化生成UMP。胞嘧啶不能与PRPP反应，但胞苷可被尿苷激酶催化生成CMP。（三）调控：氨甲酰磷酸合成酶受UMP反馈抑制，天冬氨酸转氨甲酰酶和CTP合成酶受CTP反馈抑制。三、脱氧核糖核苷酸的合成（一）从头合成1核糖核苷酸的还原：由核糖核苷酸还原酶体系催化，包括4种蛋白，可将NDP还原为dNDP，需镁和ATP。各种核苷一磷酸酸可被特异的核苷一磷酸激酶催化生成核苷二磷

6、酸，核苷二磷酸激酶特异性很低，可催化核苷二磷酸和核苷三磷酸的相互转变。2碱基和脱氧核糖-1-磷酸可由磷酸化酶合成脱氧核糖核苷，再由脱氧核糖核苷激酶生成脱氧核糖核苷酸。（二）补救途径：由碱基通过核糖核苷，然后生成脱氧核苷酸：碱基脱氧核苷脱氧核苷酸核苷酸的分解代谢（一）核苷酸的降解核苷酸由磷酸单酯酶水解成核苷和磷酸，特异性强的酶只水解5-核苷酸，称为5-核苷酸酶，或相反。核苷磷酸化酶将核苷分解为碱基和戊糖-1-磷酸，核苷水解酶生成碱基和戊糖。核糖-1-磷酸可被磷酸核糖变位酶催化为核糖-5-磷酸，进入戊糖支路或合成PRPP。（二）嘌呤的分解1水解脱氨：腺嘌呤生成次黄嘌呤，鸟嘌呤生成黄嘌呤。也可在核苷

7、或核苷酸水平上脱氨。2氧化：次黄嘌呤生成黄嘌呤，再氧化生成尿酸。都由黄嘌呤氧化酶催化，生成过氧化氢。别嘌呤醇是自杀底物，其氧化产物与酶活性中心的Mo4+紧密结合，有强烈抑制作用。可防止尿酸钠沉积，用于治疗痛风。3鸟类可将其他含氮物质转化为尿酸，而某些生物可将尿酸继续氧化分解为氨和CO2。（三）嘧啶的分解胞嘧啶先脱氨生成尿嘧啶，再还原成二氢尿嘧啶，然后开环，水解生成-丙氨酸，可转氨参加有机酸代谢。胸腺嘧啶与尿嘧啶相似，还原、开环、水解生成-氨基异丁酸，可直接从尿排出，也可转氨生成甲基丙二酸半醛，最后生成琥珀酰辅酶A，进入三羧酸循环。l 嘌呤代谢遗传病 嘌呤核苷酸在代谢过程中以来多种酶的存在，因而

8、由于有关酶的活性异常、缺陷、缺失等，造成了可遗传的疾病。目前已被人们发现的先天性嘌呤代谢异常症有痛风症、伴PRPP合成酶活性下降的低尿酸血症、次黄嘌呤尿嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）缺陷症、次黄嘌呤尿嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）部分缺陷型痛风、腺嘌呤磷酸核糖转移酶（APRT）缺陷症、腺嘌呤磷酸核糖转移酶（APRT）部分缺陷症、腺嘌呤磷酸核糖转移酶（APRT）活性亢进引起的高尿酸血症、腺苷脱氨酶缺陷症、核苷磷酸化酶缺陷症、黄嘌呤尿症、肾小管异常引起的低尿酸血症等。鉴于有些疾病的产生机制以及相关内容尚未明了，并且本人的生化知识有限，不一一详细叙述每一种疾病，仅以高尿酸血症者这一常见的典型的嘌

9、呤核苷酸代谢异常疾病为例，从其定义、临床表现、发病机理、治疗四个角度全面介绍之，由此窥见嘌呤核苷酸代谢异常所造成的遗传病的相关特点。高尿酸血症定义：血液中尿酸含量异常升高者称为高尿酸血症。临床表现：无特别临床症状，仅表现为血浆尿酸浓度超过7毫克/100毫升。发病机理：导致高尿素血症的病因比较复杂，有的至今尚未明了，现把已经明确的导致尿酸过多的先天性酶缺陷介绍如下： （1） 葡萄糖-6-磷酸酶缺乏：在葡萄糖-6-磷酸酶缺乏所致的I型糖元贮积患者中，体内嘌呤核生物合成明显增加，这些患者在儿童期通常具有低血糖和肝肿大，中年后已发展为痛风症，可能是葡萄糖-6-磷酸酶缺乏导致糖代谢紊乱，肝中戊糖磷酸盐（

10、PRPP）生成可能增多。由于PRPP是尿酸生成的重要前提，结果导致体内尿酸生成增加。 （2） 磷酸核苷焦磷酸合成酶（PRPP合成酶）增加：PRPP合成酶催化从核糖-5-磷酸合成PRPP，促进嘌呤在体内的生物合成。发现有些痛风病人的红细胞和成纤维细胞PRPP合成酶活力升高，因此红细胞中合成的PRPP数量增加，尿酸生产过多。研究的结果证明，PRPP合成酶活力增加是由于基因突变的结果，并可通过电泳方法分离出突变的酶。（3） 次黄嘌呤-鸟嘌呤-磷酸核糖转移酶（HGPRT）缺乏：HGPRT在PRPP存在的条件下，可以把次黄嘌呤转化为肌苷酸。因此若HGPRT 缺乏，次黄嘌呤便不能转化为肌苷酸，而分解为尿酸

11、。另外，由于肌苷酸合成减少，肌苷酸对PRPP转氨酶的反馈抑制作用减弱，这又反过来促进嘌呤生物合成，使生成的尿酸越加增多。（4） 黄嘌呤氧化酶增加：黄嘌呤催化次黄嘌呤氧化为黄嘌呤和黄嘌呤氧化为尿酸。由于黄嘌呤氧化酶活力升高，次黄嘌呤和黄嘌呤氧化为尿酸的速率增加，使血清中的尿酸浓度明显升高。（5） 谷胱甘肽还原酶增加：可能是由于其活力升高，导致PRPP产量的增加而引起血清尿酸盐浓度的增高。此外还在以些痛风病人中发现PRPP转氨酶增加或谷氨酰胺酶缺乏或谷氨酸脱氢酶缺乏的现象，因此能直接或间接的通过增加体内的谷氨酰胺的浓度而加速嘌呤的合成，导致高尿酸血症。治疗：高尿酸血症的控制：口服排尿酸药如丙磺舒等

12、可增加尿酸的排泄，或口服黄嘌呤氧化酶的抑制剂，每日三次，每次100毫克组织次黄嘌呤基黄嘌呤转化为尿酸，降低血中尿酸浓度。调节疗法：每天维持至少3升的液体输入量，增加尿酸排出；还应控制嘌呤、脂肪的饮食和饮酒量，预防血清尿酸盐浓度的升高。l 嘧啶代谢遗传病嘧啶核苷酸代谢异常的疾病比较罕见，主要有乳清酸尿症、尿嘧啶尿症、嘧啶核苷酶缺陷症等几种，本文着重讨论乳清酸尿症。乳清酸尿症定义：乳清酸症是因乳清苷酸焦磷酸化酶和乳清苷酸脱羧酶缺乏而产生的一种嘧啶代谢病。以生长和发育迟缓、低色素性贫血和尿中排泄过量乳清酸为特征。临床表现：患儿出生后的头几个月即出现生长和发育不良，并有疲倦、苍白症状。具有严重的低色素

13、性贫血，并发骨髓区成红细胞、白细胞增生。易形成乳清酸结晶尿及输尿管梗塞现象。发病机理：（1）酶的缺陷：测而定患者体内各种与乳清酸代谢有关的酶，发现负责催化从乳清酸合成鸟苷酸的两种酶（乳清苷酸焦磷酸化酶和乳清甘酸脱羧酶）都严重缺乏。酶活力这种显著降低现象在所有富含这两种酶的组织中都存在；而且，在杂合体中也表现出相应的酶的缺乏。（2）病因分析：遗传性乳清酸尿症的发病原因在于两种嘧啶代谢酶（0-PRT和ODC）活力的缺乏致使体内合成减少，产生所谓嘧啶饥饿现象，结果核酸和辅酶生成不足，干扰了红细胞正常生成。 另外，由于0-PRT和ODC的缺乏，乳清酸不能进一步代谢，这一方面使乳清酸在体内积累，另一方面导致尿苷酸生成减少。由于尿苷酸对乳苷酸代谢途径中前几种酶有负反馈抑制作用，鸟苷酸的不足更促进这些酶活力升高，因而乳清酸的生成更显著的增加，而产生乳清酸尿症。治疗：采用嘧啶替代疗法，即口服100150毫克/公斤/日尿核苷，可矫正患者的“嘧啶饥饿”，使血液学症状缓解，生长和发育明显改