急性心肌梗死急性期炎性细胞因子水平的变化及干预

1、DOC格式论文，方便您的复制修改删减急性心肌梗死急性期炎性细胞因子水平的变化及干预(作者：单位：邮编：)【摘要】急性心肌梗死(AMI)是持续而严重的心肌缺血所致 的急性心肌坏死。炎症参与了心肌梗死的发病全过程，尤其是急性期血清中炎性细胞因子水平的高低和病情严重程度及病程密切相关。心肌梗死急性期C-反应蛋白、白介素-1 B、白介素-6、肿瘤坏死因子- a等炎性细胞因子水平显著升高。监测血清炎性细胞因子的浓度对于 判断AMI患者病情稳定性和严重程度以及预测有一定价值。他汀类调脂药、胰岛素、腺苷等可降低炎性细胞因子水平，对 AMI患者早期治 疗可能具有重要意义。【关键词】急性心肌梗死；C反应蛋白；白

2、介素-1 B;白介素-6 ;肿瘤坏死因子-a【Abstract Inflammation participates in the whole process of acute myocardialinfarction.The level of inflammatorycytokines is related to the state and the course of the diseases. The concentrations of plasma c-reactive protein, interleukin-1 significantly. The concentrations of

3、inflammatory cytokinesB , interleukin-6and tumor necrosis factor-raisedcount for judge the state and prog no sis of the ill ness.Stati ns,insulinand adenosine can reduce the concentrations ofin flammatory cytoki nes. This may be importa nt to the early treatment to acute myocardial infarction.【Key w

4、ords acute myocardial infarction; c-reactiveprotein;interleukin-13 ;interleukin-6;tumor necrosisfactor- a急性心肌梗死(AMI)是以冠状动脉斑块破裂、血栓形成导致冠状 动脉闭塞为特征的急性心肌坏死。在斑块破裂及血栓形成阶段即存在 明显的炎症反应，而冠状动脉闭塞后坏死心肌作为一种强烈的致炎物 质，显著加剧了局部及全身的炎症反应。 首先是中性粒细胞迅速积聚 到梗死部位，接着是巨噬细胞的浸润及成纤维细胞的聚集， 之后是补 体激活，而补体的激活进一步诱导巨噬细胞和单核细胞的聚集。炎症细胞浸润的同时产

5、生大量细胞因子，参与了心梗后的炎症反应过程， 包括细胞死亡、细胞浸润以及细胞因子激发的细胞外重构。 炎症参与 了心肌梗死发病的全过程，血清中炎性细胞因子水平的高低与病情严 重程度及病程相关，监测血清炎性细胞因子的浓度对于判断 AMI患者 病情严重程度和预后有一定价值。在这些炎性细胞因子中，以C-反应蛋白、白介素-1 3、白介素-6、肿瘤坏死因子-a最为重要。本文 综述急性心肌梗死患者急性期上述炎症因子的变化及可能的干预措 施。1急性心肌梗死急性期炎性细胞因子的变化1.1 C-反应蛋白C-反应蛋白(CRP)是肝脏合成的一种急性时相 反应蛋白，正常人血清中 CRP10mg/L研究证实AMI患者发病

6、后CRP 升高13。AMI症状发生6h内CRP水平的升高反映了冠状动脉内 的炎症状况，48h后，急性炎症反应开始激活，CRP逐渐升高，并 于34天达到高峰。其机制可能是 AMI时心肌组织的损伤和坏死， 引起局部单核巨噬细胞的聚集和激活，TNF IL-6等细胞因子释放增 多，诱导肝细胞合成较多的CRP等急性期反应蛋白。CRP是心血管疾 病强有力的预测因子，它作为炎症细胞介导因子直接参与了 AMI的病 理过程。首先CRP能诱导单核细胞趋化蛋白1(mo no eyte ehemoattraetantprotein-1, MCP-1表达增加，而 MCP-1 在单核细胞和T淋巴细胞迁移到血管壁过程中起关

7、键作用。此外，CRP过与白细胞结合促进炎症反应。将CRP与人脐静脉内皮细胞一起孵育，发现 细胞间粘附分子(interceuullar adhesion molecule-1, ICAM-1)和血管细胞粘附分子(vaseular adhesion molecule-1 , VCAM-1表达 明显增加4;其中VCAM-1在白细胞与内皮粘附并向血管壁移动的过 程中起关键作用。再次，CRP能促使巨噬细胞修饰低密度脂蛋白，诱 导补体活性，加重组织损伤，同时 CRP加剧斑块内的炎症活动，并且 通过降解斑块的基质成分而造成斑块不稳定。Wiiliams等5在巨噬细胞中加入100卩g/ml的CRP后孵育24h,

8、发现巨噬细胞分泌的基质 金属蛋白酶MMP-1显著增加为原来的35倍，MMP-1可降解纤维帽中基质成分，抑制VSMC勺反应性增殖和胶原合成，破坏纤维帽的内 弹力板，削弱斑块纤维帽的厚度而造成斑块的脆性增加，容易破裂及血栓形成。CRP与 AMI的预后相关。有研究证明AMI患者在刚入院时 轻度心功能不全组与重度心功能不全组的 CRP水平差异无显著性，而 发病1天后重度心功能不全组的CRP水平显著高于轻度心功能不全组 。Berton等7认为AMI后第1天的CRP水平是左室射血分数下 降及心衰发展的强预测因子，这与重度心功能不全组梗死面积较大， 梗死后的炎症反应较轻度心功能不全组更为强烈有关。AMI后泵

9、衰竭病人的CRP笔值高于心功能正常者，在心脏破裂的病人CRP笔值高于 非心脏破裂者，经多变量分析证明，CRP笔值20mg/dl是心脏破裂、 心衰加剧和心源性死亡的独立预测因子6。1.2白介素-1 IL-1是体内炎性因子级联反应的始动因子，其主 要活动形式为IL-1 B,生理情况下仅心肌组织少量表达。AMI患者血 清中IL-1 B浓度明显高于稳定型心绞痛患者及不稳定型心绞痛患者， 提示血清IL-1 B浓度可能反映了动脉粥样硬化斑块的严重程度和稳 定性状态8。在心梗后的重塑过程中，由于损伤、室壁应力、氧化 应激及局部神经内分泌激活等的作用， 心肌组织中的巨噬细胞、内皮 细胞、血管平滑肌细胞和缺血缺

10、氧的心肌细胞等分泌大量IL-1 B,局部过度表达的IL-1 B可通过激活细胞毒性 T细胞造成心肌细胞的 结构破坏和功能障碍9。此外，IL-1 B还可引起心肌细胞凋亡，由 此加剧心功能及循环功能减退，从而参与形成心衰的不良发展链。大 鼠心肌梗死后第1周梗死区周边IL-1 (3 mRNA勺转录水平增高10,心梗后20周心肌IL-1 B仍明显增加11，且与心梗后左室舒末直径 及非梗死区的胶原沉积正相关，与EF呈负相关8。刘宇宏等12研究表明：AMI患者8周末时左室心肌非梗死区IL-1 B的mRNA表达 明显高于对照组，同时，左室重塑和心功能进行性下降。IL-1 B参与 梗死区心肌的破坏，与心梗后心室

11、重塑和心衰的进展密切相关，积极拮抗其损伤作用，可改善急性心梗的预后。1.3白介素-6 IL-6是一种由淋巴细胞、单核细胞、平滑肌细胞 及缺血心肌细胞产生的多功能细胞因子，通过与 IL-6R结合及gp130 受体信号传导而发挥多种生物学效应。其复合物可激活动脉粥样斑块 中的T淋巴细胞，后者分泌干扰素，促进血管平滑肌细胞凋亡，促进 斑块不稳定性，导致斑块破裂。AMI病人血清IL-6浓度明显增高3。 IL-6及其相关的细胞因子通过刺激其共同的糖蛋白亚单位在心肌细 胞的表达而引起心肌肥厚、左室重构及心肌收缩功能减退，导致心衰。 高水平的IL-6参与心梗后心衰的不良进展，并随心功能不全加重， IL-6水

12、平呈进行性增高，重度心衰时IL-6水平常极显著增高。杜利 清等13研究证明AMI后心功能不全组中IL-6在Killip I、H、皿、 W级组间比较差异有显著性。而心梗合并心源性休克病人血清IL-6水平显著高于单纯心梗病人14。目前认为IL-6参与心梗后心衰的 发展有两种机制：（1） IL-6与心肌细胞受体结合引起ICAM-1等的表 达，而ICAM-1的作用是增强白细胞与血管内皮间的粘附作用，从而 促进炎症的发生与进展。缺血心肌细胞再灌注72h内均有增强的IL-6 活动，诱导心肌产生大量的ICAM-1,增强白细胞与心肌细胞的粘附 性，是心肌细胞缺血-再灌注时白细胞发挥细胞毒作用的重要条件和 基础

13、。（2） IL-6通过激活心肌细胞一氧化氮诱导酶（iNOS引起NO 产物的增加而发挥其病理生理作用。同时，IL-6还能调节肝脏产生 急性期蛋白（CRP）。IL-6水平增高是不依赖EF和血清去甲肾上腺素 水平的独立的AMI后心功能不全的预后指标。AMI患者血清IL-6水 平对长期存活率有提示作用15。1.4肿瘤坏死因子-a肿瘤坏死因子-a（ TNF-a ）是一种由单 核细胞、巨噬细胞、脱颗粒的肥大细胞、心肌成纤维细胞及心肌细胞 等分泌的炎症前细胞因子，在缺血损伤后立即分泌。TNF-a的生物学 活性通过其细胞膜上的受体介导，即肿瘤坏死因子受体1 （TNF-R1和受体2（TNF-R2AMI患者发病后

14、12h血清TNF-a即明显增高，3 4天为峰值浓度，1个月后恢复正常水平16，其水平随KilliP 分级 的增加而递增17。TNF-a对心脏的作用是复杂的，作用于心梗早期 使梗死面积扩大。心肌细胞缺血后早期释放的TNF-a可诱导浸润到缺血心肌区的单核细胞产生 IL-6，是引发随后参与缺血心肌炎症反 应细胞因子瀑布的重要因素之一。在敲除TNF-R1/TNF-R2受体的大鼠 结扎左侧冠状动脉后，出现梗死面积扩大，心肌细胞凋亡增加，说明 TNF-a同时也诱发保护心肌细胞的细胞因子产生 18。TNF-a的过度 表达可以引起心肌重构，其机制是通过影响基质金属蛋白酶及其抑制 物的比例（MMPs/TIMPS

15、,改变心肌胶原纤维的含量，最终导致心室 重塑19。此外，实验发现20:大鼠AMI后早期（10min后）室性 心律失常发生与TNF-a分泌的时间窗重叠，说明 TNF-a在心肌梗死后早期的大量表达，可能与心梗后室性心律失常发生有关，其机制可能与TNF-a影响离子通道电流有关。TNF-a是一个时间和空间依赖 性的基因多效性细胞因子，AMI患者在治疗6周后，TNF-a水平下降， 且其浓度与临床病情严重程度一致21。说明TNF-a浓度在判断AMI 患者病情的严重程度及预后具有一定的价值。在心梗后几小时到几天 早期将其阻断，可以降低梗死面积。2急性心肌梗死急性期炎性细胞因子的干预他汀类调脂药是 3-羟-3

16、甲戊二酰辅 酶A(HMG-CoA还原酶抑制剂，抑制甲羟戊酸的生物合成，影响炎性 调节因子PPAFa、PPAY及NF-k B的表达与活性，从而抑制炎症反 应。CARE实验的一项亚组分析发现，普伐他汀治疗心梗患者能显著 降低其炎症标志物CRP水平，且独立于年龄、体重、吸烟、血压及基 线脂质水平。另有研究证明22, 23，辛伐他汀具有显著降低血清 CRP TNF-a 及 IL-6含量的作用，明显改善AMI患者心功能。氟伐他 汀可降低心梗大鼠非梗死区IL-1 (3 mRNA及血清IL-6水平12, 24, 抑制心梗后非梗死区胶原累积增加、I /皿胶原比值上升、心室肥厚、 室壁顺应性下降致LVEDPk升

17、。提示他汀类药物可能部分通过其抗炎 作用以及细胞因子网络减少胶原合成及累积从而抑制心室重塑、改善心功能及延缓心衰进展的作用。胰岛素能有效控制血糖浓度，抑制 AMI时应激性高血糖导致的CRP升高。而且，胰岛素本身具有抑制炎 症因子包括CRP表达的作用25。同时，胰岛素还可以通过心肌细胞 的AKT活化和eNOS-NO依赖途径，抑制缺氧-再灌注诱导的TNF-a生成26。有文献报道急性心肌梗死后注射胰岛素，能够改善心梗的预后，降低死亡率27。糖尿病病人在心梗发生后的第一个 24h内使用 胰岛素，不仅可以降低短期死亡率，同时可以降低长期死亡率28。腺苷可抑制炎症细胞活化和聚集、炎症启动因子NF-k B活

18、化、炎症因子释放。在早期开放罪犯血管时，腺苷具有较强的保护作用。高岚 等29的研究可看出腺苷抑制缺血再灌注后TNF-a mRNA和ICAM-1mRNA勺表达。腺苷还可抑制IL-6、IL-8的产生，增强IL-10的分泌。 Li等30的研究发现，腺苷可以阻止缺血大鼠心脏 NF-k B的活化， 并伴随TNF-a mRNA表达的下调，因此认为腺苷对缺血大鼠心肌 NF- k B DNA吉合活性的抑制是TNF-a mRNA表达下调的分子机制。此外， 阿司匹林、罗红霉素等大环内酯类抗生素可通过抑制NF-K B的表达和活性来抑制 NF- k B诱导产生的多种炎症介质如 VCAM-1 IL-1、 IL-6、TN

19、F-a、粒-单核细胞集落刺激因子(GM-CSF) 氧化氮合酶 (NOS)等，产生一定的抗炎作用。综上所述，炎症反应在急性心梗的 发生、发展过程中起到了非常重要的作用。 急性心梗患者炎性细胞因 子，如C-反应蛋白、白介素-1 B、白介素-6、肿瘤坏死因子-a等显 著升高，其对急性心梗的诊断、严重程度的判定及预后的评估还有待 进一步的研究。他汀类调脂药、胰岛素、腺苷等可降低炎性细胞因子 水平，对AMI患者早期治疗可能具有重要意义。【参考文献】1张忠印，钱开成，于银坤.急性心肌梗死患者血清超敏 C反应蛋白测定及临床意义.现代医药卫生，2007, 23(6): 809-810.2 Giansante

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