LYO-3冷冻真空干燥机性能验证方案(共26页)

1、上海丽珠制药有限公司 LYO-3型冷冻真空干燥机性能验证 VR-RW-02-010.02 第27页共 27 页 LYO-3型冷冻真空干燥机性能验证报告验证项目LYO-3型冷冻真空干燥机性能验证报告编码VR-RW-02-010.02生产线生产区上 海 丽 珠 制 药 有 限 公 司上海丽珠制药有限公司验证合格证书编号：VC-RW-02-010.02 项目名称：LYO-3型冷冻真空干燥机性能验证根据我国药品生产质量管理规范（GMP）的要求，依据我公司验证管理制度规定，对该项目进行验证，结果符合要求。特发此证签 发 人：签发日期： 年 月 日目录1. 概述42. 目的43. 确认范围44. 验证组员

2、和相关职责95. 相关文件106. 验证内容117. 验证结果及评价258. 偏差与处理259. 验证周期251.概述我公司生化原料车间使用的LYO3型冷冻真空干燥机为上海东富龙科技有限公司生产的LYO3型冷冻真空干燥机，用于对生化原料车间溶液进行冷冻干燥，除去药液中的水分，得到冻干原料的目的。该机器冷冻干燥的原理是将药品溶液经过冷冻后，在低气压（即真空）状态下，不经过液态，直接由固态升华至气态，并由解吸附的方法除去制品中水分的工艺过程。该机器整个系统包括一个干燥箱（内有可间接加热和制冷的板层）、一个水捕捉器（冷凝器）、一套冷热媒循环系统、一套制冷系统、一套电加热系统、一套真空系统、一套控制系

3、统和相关的安全连锁装置。冷冻真空干燥过程无不纯物混入物体，能保持物料的原有成份、活性成份及物料形体不受损 冷冻真空干燥机一方面是真空系统进行抽真空把一部分水分带走;另一方面是物料受冻时把某些分子中所含水分排到物料的表面冻结.达到冷冻要求后,由加热系统对物料加热干燥,通过抽真空把物料中所含的水分带到冷冻捕集箱结冻,达到物料要求.冷热媒循环系统实现对板层上的制品进行间接制冷和加热，进行产品预冻或加热升华。冷冻真空干燥机的制冷系统：采用2个压缩机组，每个压缩机组均有独立的循环系统，既可制冷板层，又能制冷冷凝器，其中任何一套系统出故障，机器仍可正常工作。1.1设备概况：设备名称冷冻真空干燥机规格型号L

4、YO3生产厂家上海东富龙科技有限公司公司编号 DG-04使用部门 原料药车间安装位置 B1冻干机房BY1042. 目的对LYO3型冷冻真空干燥机的各项性能进行验证，以确认冷冻真空干燥机的各项性能（冷冻降温性能、升温干燥性能、系统抽真空性能、冷凝器捕水性能等）均在预定的可接受标准范围内。确认冻干机自身结构性能符合GMP要求，并保证本机冻干的产品符合药品生产质量管理规范规定。3. 验证风险评估3.1系统识别及明确系统范围序号系统名称系统范围备注1LYO3冷冻真空干燥机冷热媒循环系统、制冷系统、电加热系统、真空系统、控制系统等3.2法规符合性评估法规名称序号法规要求相关系统药品生产质量管理规范（20

5、10年修订）1第七十一条设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消毒或灭菌。2第七十四条生产设备不得对药品质量产生任何不利影响。与药品直接接触的生产设备表面应当平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物质。3第七十五条 应当配备有适当量程和精度的衡器、量具、仪器和仪表。4第八十条 应当制定设备的预防性维护计划和操作规程，设备的维护和维修应当有相应的记录。5第八十二条 主要生产和检验设备都应当有明确的操作规程。6第八十四条 应当按照详细规定的操作规程清洁生

6、产设备。 生产设备清洁的操作规程应当规定具体而完整的清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名称和配制方法、去除前一批次标识的方法、保护已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设备最长的保存时限、使用前检查设备清洁状况的方法，使操作者能以可重现的、有效的方式对各类设备进行清洁。 如需拆装设备，还应当规定设备拆装的顺序和方法；如需对设备消毒或灭菌，还应当规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的名称和配制方法。必要时，还应当规定设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限。7第九十条 应当按照操作规程和校准计划定期对生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器进行校准和检查，并保存相关记录。校准的量程范

7、围应当涵盖实际生产和检验的使用范围。8第一百三十八条企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。3.3系统影响评估和分类系统名称设备系统影响评估项目系统复杂有必要进一步风险评估直接影响间接影响无影响123456789LYO3冷冻真空干燥机NANANANANA3.4功能性风险评估及验证策略风险识别风险分析RPN风险等级验证要求功能/步骤名称输入失败模式S潜在原因P现有控制措施D板层温度控制温控性能搁板温度不均一造成产品预冻温度不均一4循环管路堵塞2定期进行低温温度均一性测试216高搁板温度均一作为验证项目标准搁板不

8、能控温影响制品成型4循环泵硅油压力低，产品预冻速度慢或无法到达预冻温度1定期检查油位和压力显示28高油位、压力显示正常作为验证项目标准升温速率电加热器无法正常加热控温，无法达到升华工艺要求4加热管故障或者线路故障2定期维护保养线路及加热器216高升华工艺要求作为验证项目标准降温速率循环油温不能按照设定值进行降温，造成产品冻干质量下降4温度探头损坏或者控制系统灵敏度下降2定期进行探头校正定期进行油温控制测试216高工艺要求的降温速率作为验证项目标准风险识别风险分析RPN风险等级验证要求功能/步骤名称输入失败模式S潜在原因P现有控制措施D产品预冷压缩机过流跳停，产品预冻速度慢或无法到达预冻温度4电

9、流不稳定导致压缩机停机2安装过流保护器，并检查电路；定期维护保养。18高产品工艺要求的预冻速度和温度作为验证项目标准压缩机停机，无法制冷，影响产品成型。3压缩机过载停机2安装过流保护器，并检查电路；定期维护保养。16中压缩机持续稳定运行作为验证标准高压排气大于设定值压缩机跳停3压缩机排气压力过大2安装有报警警报16中压缩机持续稳定运行作为验证标准制冷剂制冷剂与压缩机油相溶，不制冷或制冷质量下降影响制品成型4制冷剂与压缩机油不匹配，产品预冻速度慢或无法到达预冻温度2核对制冷剂与压缩机油是否匹配18高使用工艺要求的标准制冷剂产品预冻速度慢或无法到达预冻温度4压缩机跳停影响制品成型2定时检查高压压力

10、和低压回气结霜，进行维护保养18高压缩机持续稳定运行作为验证标准风险识别风险分析RPN风险等级验证要求功能/步骤名称输入失败模式S潜在原因P现有控制措施D产品干燥真空泵真空度不能达到要求，造成制品萎缩4真空泵故障或者损坏2随时观察真空变化；定期对真空泵维护保养。216高确保真空度一直能达到工艺要求电加热器无法加热控温，无法达到升华工艺要求4加热管故障或者线路故障1定期维护保养线路及加热器14高升华工艺要求温度作为验证项目标准搁板油温控制系统搁板温度不均一造成产品升温温度及时间不均一4循环管路堵塞2定期进行温度均一性测试18高搁板温度要求必须均匀循环油温不能按照设定值进行升温，造成产品冻干质量下

11、降4温度探头损坏或者控制系统灵敏度下降2定期进行探头校正定期进行油温控制测试18高循环油温正常升温作为验证标准冷阱捕水能力不足，无法满足生产除净产品中的水份4冷阱运行故障2定期进行冷阱捕水测试18高冷阱捕水测试符合工艺要求风险识别风险分析RPN风险等级验证要求功能/步骤名称输入潜在原因P现有控制措施D冷阱化霜进蒸汽阀蒸汽阀不能打开，冷阱不能化霜影响下一批的生产4蒸汽阀控制电磁阀损坏1安装报警装置，定期维护保养发现报警，立刻处理14高确保蒸汽阀使用正常蒸汽阀不能动作影响下一批的生产4压缩空气压力不够或蒸汽阀损坏，冷阱不能化霜2定期维护保养216高确保蒸汽阀使用正常排出阀化霜水无法排出，下一批生产

12、时真空抽不下来导致产品萎缩4阀门不能打开，冷阱积水2定期维护保养并发现问题及时处理18高冷阱化霜符合要求作为验证标准冷阱与下水道相通，产品有污染的风险4阀门不能关闭，冷阱受污染2定期维护保养并发现问题及时处理18高确保产品工艺流程不受污染风险3.5风险控制实施并确认基于风险评估所确定的控制措施和验证，确认控制措施有效，从而降低或控制相应风险，否则应重复进行适宜的功能性风险评估，确定新的控制措施和验证，最终消除、降低或控制风险。如果系统出现偏差或变更，也应根据偏差或变更项目进行适宜的初步风险评估和功能性风险评估，确认相应的风险控制措施和验证策略，从而消除、降低或控制风险。3.6风险评估的结论将参

13、照验证风险评估过程中的验证要求进行验证，包括验证项目的确定、验证相关参数的确定等。4. 确认范围本验证适用于生化原料车间LYO3冷冻真空干燥机性能验证。经过对生化原料车间LYO3冷冻真空干燥机性能验证相关风险评估，后续需根据所确定的验证项目和验证策略制定相应验证方案并进行验证，验证检测项目如下：A. 板层（冷媒）的降温速率和最低温度确认B. 板层（冷媒）的升温速率和最高温度确认C. 冷凝器降温速率及最低温度确认D. 抽气速率和极限真空测试确认E. 真空泄漏率验证F. 最大捕水量验证G. 板层温度均一性及温控能力验证H. 冻干机相关安全控制及参数储存打印等性能确认I. 产品冻干质量验证5. 验证

14、组员和相关职责：5.1验证 审核和批准验证方案组织协调验证方案的实施记录相关方案的修订和偏差记录和检查方案实施过程中产生的数据 根据变更控制，偏差的要求，组织相关的调查、纠正及预防协助生产，质量控制QC，质量保证QA 执行所有和设备相关的验证审核和批准方案的修订和偏差审核和批准相关验证试验结果和验证总结报告5.2工程为方案提供支持确保所有仪器仪表及测试设备在验证之前校准根据变更控制偏差的要求，制定相关的额报告，参与调查，纠正及预防审核和批准方案的修订与偏差5.3生产 确定验证方案为方案实施提供支持提供支持验证的相关SOP生产工艺培训根据变更控制，偏差的要求，制定有关报告，进行相关的调查、纠正及

15、预防审核和批准相关方案的修订和偏差审核和批准验证试验结果和验证总结报告5.4 质量审核和批准的所有验证方案验证过程中的质量控制审核和批准所有验证总结报告审核和批准验证过程中发生的所有偏差、变更等QC负责样品检测5.5 质量受权人最终审核和批准的所有验证方案最终审核和批准所有验证总结报告最终审核和批准验证过程中发生的所有偏差、变更等6.相关文件将涉及到LYO-3冷冻真空干燥机性能验证执行过程中的相关操作SOP文件填入下表中： 序号文件名称文件编号1产品冷冻真空干燥操作规程SOP-RW-010.052LYO型冷冻真空干燥机清洁操作规程SOP-RW-028.043LYO型冷冻真空干燥机操作规程SOP

16、-RW-010.054LYO-03型冻干机冷凝器化霜操作规程SOP-RW-008.067. 验证内容7.1 板层（冷媒）的降温速率和最低温度确认7.1.1目的 检查并确认板层（冷媒）的降温速率和最低温度符合生产要求。7.1.2验证测试的设备、仪器及物料 计时器7.1.3操作步骤： A按照冻干机使用标准操作规程操作空载状态下运行，确定并记录当前室温下板层（冷媒）温度（约20）及时间。B开启冻干机，对板层进行降温（设定板层温度小于40）；当温度将至40时，立即记下时间，对冻干机板层（冷媒）降温速率进行评价。C继续对板层（冷媒）降温，当达到最低温度时，记录此时的最低温度值。7.1.4接受标准 板层（

17、冷媒）降温速率1/min；最低温度55。7.1.5验证结果项目阶段时间实测温度时间差值降温速率是否合格板层（冷媒）降温速率室温开始降温至40【是】 【否】板层（冷媒）最低温度确认人确认日期附件：偏差：评论：审核人：日期：7.2板层（冷媒）的升温速率和最高温度确认7.2.1目的 检查并确认板层（冷媒）的升温速率和最高温度符合生产要求。7.2.2验证测试的设备、仪器及物料计时器7.2.3操作步骤： A.按照冻干机使用标准操作规程操作空载状态下运行，对冻干机板层（冷媒）进行制冷至小于40，确定并记录当前温度下板层（冷媒）实际温度（约40）及时间。B.开启冻干机加热系统对板层（冷媒）进行升温（设定板层

18、温度大于25）；当温度升至20时，立即记下时间，对冻干机板层（冷媒）升温速率进行评价。 C.继续对板层（冷媒）升温，当达到最高温度时，进行此温度记录。7.2.4接受标准板层（冷媒）升温速率0.8/min；最高温度70。7.2.5验证结果项目阶段时间实测温度时间差值升温速率是否合格板层（冷媒）升温速率40开始升温【是】 【否】至20板层（冷媒）最高温度确认人确认日期附件：偏差：评论：审核人：日期：7.3 冷凝器降温速率及最低温度确认7.3.1目的 检查并确认冷凝器的降温速率和最低温度符合要求。7.3.2验证测试的设备、仪器及物料 计时器7.3.3操作步骤 A.按照冻干机使用标准操作规程空载状态下

19、运行，开启压缩机全部对冻干机冷凝器进行制冷，在对冷凝器进行制冷前，记录当前室温条件下冷凝器的温度（约20）和时间。B.设定冷凝器温度为75，对冷凝器进行降温，当温度降至40时，立即记下时间，对冻干机冷凝器降温速率进行评价。 C.继续对冷凝器进行降温，当达到最低温度时，进行此温度记录。7.3.4接受标准： 冷凝器从室温（约20）降至40时间小于30min；最低温度55。7.3.5验证结果项目阶段时间段时间差值降温速率是否合格冷凝器降温速率室温开始降温至40【是】 【否】 冷凝器最低温度确认人确认日期附件：偏差：评论：审核人：日期：7.4抽气速率和极限真空测试确认7.4.1目的 检查并确认冻干机的

20、抽气速率和极限真空符合要求。7.4.2验证测试的设备、仪器及物料 在线压差计7.4.3操作步骤A.按照冻干机使用标准操作规程空载状态下运行，将冻干箱加热至35干燥状态并保持冻干箱压力在1个大气压的条件，开启压缩机对冷凝器进行制冷至50，开启真空泵组，记录此时的时间。B.对冻干机的冻干箱进行抽真空，至冻干箱内压力为10Pa时，记录此时的时间，对冻干机的抽气速率进行评价。C.继续对冻干箱进行抽真空2小时，记录此极限真空。7.4.4接受标准 箱内压力从1个大气压抽至10Pa时间30min；极限真空5Pa。7.4.5验证结果项目阶段时间段时间差值实测压力抽气速率是否合格抽气速率常压至10Pa【是】 【

21、否】极限真空确认人确认日期附件：偏差：评论：审核人：日期：7.5真空泄漏率验证7.5.1目的检查并确认箱体的密封性符合要求。7.5.2验证测试的设备、仪器及物料计时器7.5.3操作步骤A.按照冻干机使用标准操作规程空载状态下运行，将冻干箱加热至35干燥状态，开启压缩机对冷凝器进行制冷至50，开启真空泵组对冻干机的冻干箱进行抽真空，至冻干箱内压力3Pa时，记录此时冻干箱的压力和时间。B.关闭中隔阀（蝶阀）并停止抽真空，对冻干箱保压，30min后记录冻干箱压力，计算冻干箱的真空泄漏率。7.5.4接受标准真空泄漏率510 -3 Pam3s7.5.5验证结果 真空泄漏率实测计算公式如下： ：泄漏率 ：

22、压差 t: 所需时间：设备体积（Lyo-3冷冻真空干燥机的冻干箱：1210*950*970，体积约为：1.115m3）项目阶段时间实测压力时间差值真空泄漏率是否合格真空泄漏率保压起始【是】 【否】保压结束确认人确认日期附件：偏差：评论：审核人：日期：7.6 最大捕水量验证7.6.1目的 确认冻干机的最大捕水量是否符合生产要求。7.6.2验证测试的设备、仪器及物料 冻干盘、注射用水7.6.3操作步骤 A.将盛有注射用水（每盘约2.5L）的冻干盘(共24个)，分别放置在冻干箱各板层上，总水量大于60Kg。B.按照冻干机使用标准操作规程，对注射用水进行冷冻真空干燥，冻干结束后对冻干盘中的剩余的注射用

23、水进行称定。冻干机最大捕水量=总水量-剩余量。7.6.4接受标准: 冻干机最大捕水量不小于60Kg，在整个捕水量确认期间：（a）冷凝器温度不大于45（除脉动波）,（b）干燥箱真空度不高于30 Pa（除脉动波）。7.6.5验证记录冻干箱最初加水量冻干箱剩余水量冷凝器捕水量是否合格【是】 【否】运行过程监测冷凝器温度冻干箱真空度确认人确认日期附件：偏差：评论：审核人：日期：7.7 板层温度均一性及温控能力验证7.7.1目的检查和确认冻干机空载运行时板层温度的均一性、温控能力是否符合要求。7.7.2验证测试的设备、仪器及物料温度验证仪7.7.3操作步骤A.将测温探头紧贴在板层上的测温点固定好，要求测

24、温探头与板层充分接触。B. 空载状态下启动冻干机，对板层加热，进行温度均一性分布测试，每个板层温度测试点分别为五个（为每个板层的两条对角线），一次测三个测温点，调整方向后再做一次。C. 在板层温度升到20（或某一个温度值）时，记录每个板层的实测温度数值。D. 验证三次，分析验证温度数据，评价板层温度的均一性应符合标准要求。7.7.4接受标准(1)板层各点之间温差不大于2。(2)板层间平均温差不大于2。平均温度：Te=（T1+T2+Tn）/n最大温差：Tmax=max（T1+T2+Tn）-Te最小温差：Tmin=Te-min（T1+T2+Tn）7.7.5 验证结果项目板层各点之间温差板层间平均温

25、差接受标准是否合格板层温度均一性及温控能力板层之间温差不大于2，板层间平均温差不大于2。【是】 【否】确认人确认日期附件：偏差：评论：审核人：日期：7.8 冻干机相关安全控制及参数储存打印等性能确认7.8.1目的 确认冻干机安全控制及参数储存打印等性能符合要求。7.8.2验证测试的设备、仪器及物料/7.8.3操作步骤为防止误操作,在执行冷冻干燥时与在位清洗、在位消毒相关的阀门是无效的，三者互锁,当真空泵打开的时候，前箱、后箱进气阀不能打开，当前箱进气阀或后箱进气阀打开，真空泵不能启动,启动电加热必须先开循环泵，否则电加热打不开7.8.3.1断水保护：冻干机冷却水压力0.2Mpa时将报警，当冷却水切断时，冻干机将停止工作。7.8.3.2断气保护：当压缩空气0.4Mpa时将报警，同时自动程序不被执行。7.8.3.3真空保护：真空度设定在规定范围内（可自行设定），当真空度超出此范围时将报警。7.8.3.4温控保护：导热油温度设定为规定值（可自行设定），当超过此温度时，电加热自动停止加热。7.8.3.5门安全保护：冻干箱门在未关闭的情况下，冻干机的抽真空操作将不能进行。7.8.3.6冻干数据储存打印：冻干机在冻干过程中，可对自身运行的重要参数进行自动定时储存显示，冻干运行的重要参数及曲线能清晰显示并打印。7.8.4接受标准各项安全保护符合要求。7.8.5验证结果：序