加斯清的安全性PPT课件

1、加斯清的安全性加斯清加斯清 的安全性的安全性加斯清的安全性消化消化道促动力剂的发展历史道促动力剂的发展历史第第 代代第第 代代第第 代代胃复安胃复安 (1965)(1965)西沙必利西沙必利 (1986)(1986)多巴胺多巴胺D D2 2受体受体阻断作用阻断作用锥体外系症状锥体外系症状催乳素升高催乳素升高非选择性非选择性的的5-HT5-HT4 4受体激动剂受体激动剂心律失常心律失常缺血性心脏病缺血性心脏病停止销售停止销售无锥体外系症状无锥体外系症状对心脏无副作用对心脏无副作用可放心服用可放心服用选择性选择性5-HT5-HT4 4受体受体激动剂激动剂吗丁啉吗丁啉 (1980)(1980) 加斯

2、清（加斯清（19981998）替加色罗替加色罗 (2002)(2002)加斯清的安全性加斯清加斯清上市前安全性研究上市前安全性研究主要不良反应主要不良反应腹泻、软便腹泻、软便1.8%口干口干0.5%疲倦疲倦0.3%临床检查值异常变动临床检查值异常变动 3.8%(30/792)嗜酸性细胞增多嗜酸性细胞增多1.1%甘油三酯上升甘油三酯上升0.1%AST(GOT), ALT(GPT), ALP以及以及 -GTP上升各上升各0.4%来源：加斯清说明书加斯清的安全性 主要为胃肠道不良反应，大多数程度主要为胃肠道不良反应，大多数程度轻微，大部分发生在给药一周内，在轻微，大部分发生在给药一周内，在停药后基本

3、恢复停药后基本恢复腹泻腹泻(0.56%：17/3,014)腹痛腹痛(0.27%：8/3,014)口干症口干症(0.20%：6/3,014)腹胀腹胀(0.10%: 3/3,014) 软便软便(0.10%: 3/3,014)没有严重药物不良反应的报告没有严重药物不良反应的报告 翼 数富等 临床医药22卷12号（12月） 2006加斯清加斯清上市后安全性研究上市后安全性研究加斯清的安全性翼 数富等 临床医药22卷12号（12月） 2006加斯清加斯清对儿童、老年人及肝肾功能异常患者均安全有效对儿童、老年人及肝肾功能异常患者均安全有效加斯清加斯清上市后安全性及上市后安全性及有效性研究有效性研究未发现不

4、良作用，且均有效未发现不良作用，且均有效未满未满15岁儿童岁儿童老年人（老年人（65岁及以上）岁及以上）与非老年人（与非老年人（65岁以下）的不良反岁以下）的不良反应发生率基本相同，无显著性差异应发生率基本相同，无显著性差异（P=N.S.）有肝肾功能异常的患者有肝肾功能异常的患者不良反应发生率及有效率与肝肾功不良反应发生率及有效率与肝肾功能正常患者基本相同，无显著性差能正常患者基本相同，无显著性差异（异（P=N.S.）加斯清的安全性有报道西沙必利与大环内酯类抗生素及吡咯类抗真菌药物有报道西沙必利与大环内酯类抗生素及吡咯类抗真菌药物合用可引起合用可引起Q-T间期延长及心率失常等严重副作用间期延长

5、及心率失常等严重副作用加藤加藤 贵雄等贵雄等 临床医药临床医药15卷卷5号（号（5月）月） 1999加斯清加斯清 心脏安全性好心脏安全性好不引起不引起Q-T间期延长间期延长这类药物可这类药物可阻碍西沙必利的代谢，使其血药浓度上升。西阻碍西沙必利的代谢，使其血药浓度上升。西沙必利可阻滞心肌细胞的沙必利可阻滞心肌细胞的K+通道，使通道，使Q-T间期延长间期延长原因原因这类药物也可阻碍莫沙必利的代谢，使其血药浓度上升。但莫这类药物也可阻碍莫沙必利的代谢，使其血药浓度上升。但莫沙必利不会阻滞心肌细胞的沙必利不会阻滞心肌细胞的K+通道，因此不会使通道，因此不会使 Q-T间期延长间期延长加斯清的安全性间隔

6、间隔：0.45Sec0.45Sec以上以上何谓何谓QTQT间期间期延长延长加斯清的安全性西沙必利的结构中，胺与苯环通过西沙必利的结构中，胺与苯环通过4 4个碳原子相连个碳原子相连莫沙必利结构中，胺与苯环的距离非常短莫沙必利结构中，胺与苯环的距离非常短( (只有一个只有一个 碳原子碳原子) )，未发现对心脏的毒副作用。，未发现对心脏的毒副作用。11 23 41加斯清加斯清与西沙必利的与西沙必利的化学结构不同化学结构不同西沙必利的结构中，胺与苯环通过西沙必利的结构中，胺与苯环通过3 3个碳原子和个碳原子和1 1个氧原子相连个氧原子相连莫沙必利结构中，胺与苯环的距离非常短莫沙必利结构中，胺与苯环的距

7、离非常短( (只有一个碳原子只有一个碳原子) )西沙必利西沙必利莫沙必利莫沙必利加斯清的安全性加斯清加斯清与西沙必利的与西沙必利的化学结构不同化学结构不同西沙必利和加斯清西沙必利和加斯清 之间的重叠和差异之间的重叠和差异加斯清的安全性加斯清加斯清不引起不引起QT间期延长间期延长的结构基础的结构基础N HClH2NOH+ NOOFCH3OCH3Cisapride引起引起QT间期延长间期延长不引起不引起QT间期延长间期延长西沙必利西沙必利加斯清加斯清可引起可引起QT间期延长的药物至少要有间期延长的药物至少要有4个以上特性基团个以上特性基团, 其中其中12个疏水个疏水基团、基团、12个受氢基团和个受

8、氢基团和1个供氢基团个供氢基团在西沙必利的三维结构中在西沙必利的三维结构中, 具有引起具有引起QT间期延长的五个特性基团间期延长的五个特性基团, 而加而加斯清斯清只有两个特性基团只有两个特性基团, 故不会引起故不会引起QT间期延长间期延长加斯清的安全性加斯清加斯清不引起不引起QT间期延长的间期延长的药理机制药理机制西沙必利西沙必利加斯清加斯清 CYP3A4CYP3A4西沙必利、加斯清西沙必利、加斯清 代谢代谢血中浓度血中浓度西沙必利西沙必利加斯清加斯清 K+K+通道阻滞作通道阻滞作用用西沙必利西沙必利加斯清加斯清 延长延长大环内酯类抗大环内酯类抗生素并用生素并用加斯清的安全性加斯清加斯清 单独

9、使用及与红霉素合用时单独使用及与红霉素合用时对心电图、药代动力学的影响对心电图、药代动力学的影响加藤加藤 贵雄等贵雄等 临床医药临床医药15卷卷5号（号（5月）月） 1999研究方法：研究方法：口服加斯清口服加斯清 15mg/天（分天（分三次），给药三次），给药14天，期间天，期间在第在第8天开始加用红霉素天开始加用红霉素（1200mg，分，分4次）次）研究结果：研究结果：加斯清加斯清合用红霉素比单用时血药浓度合用红霉素比单用时血药浓度增加，但心电图的增加，但心电图的P-R间期及间期及Q-T间期的间期的变化未见差异，且均正常。其变化未见差异，且均正常。其Q-T间期间期的长短与血药浓度无相关性的

10、长短与血药浓度无相关性不论是莫沙必利单独给药或与红霉素联不论是莫沙必利单独给药或与红霉素联合给药，其引发心血管系统副作用的可合给药，其引发心血管系统副作用的可能性较低能性较低 研究对象：研究对象：健康成年男性健康成年男性10人人加斯清的安全性加斯清加斯清、西沙必利对、西沙必利对QTU间期间期的作用不同的作用不同西沙必利（西沙必利（0.3 mol /kg/min，n=6 ） 最长输注最长输注10分钟，分钟，QTU间期显间期显著延长（著延长（43 3.8ms，P0.01）而莫沙必利（而莫沙必利（0.3 mol /kg/min）对对QTU间期没有显著影响间期没有显著影响西沙必利西沙必利载体载体莫沙必

11、利莫沙必利Leif Carlsson et al J. pharym. & Exper. Therap. Vol 282 No.1 1997Leif Carlsson et al J. pharym. & Exper. Therap. Vol 282 No.1 1997加斯清的安全性加斯清加斯清和西沙必利和西沙必利对动作电位持续时间的作用不同对动作电位持续时间的作用不同莫沙必利对动作电位时莫沙必利对动作电位时程无显著影响程无显著影响西沙必利表面灌流动作西沙必利表面灌流动作电位持续时间显著延长电位持续时间显著延长（* P值值0.01，与与1.0mol /L莫沙必利相比）莫沙必利相比） 绝对值绝对

12、值相对变化量相对变化量Leif Carlsson et al J. pharym. & Exper. Therap. Vol 282 No.1 1997Leif Carlsson et al J. pharym. & Exper. Therap. Vol 282 No.1 1997方法：兔浦肯野纤维开始用浓度不断增加的莫沙必利表面灌流（方法：兔浦肯野纤维开始用浓度不断增加的莫沙必利表面灌流（0.01-1.0 mol /L ），洗脱），洗脱30分钟后，使用西沙必利（分钟后，使用西沙必利（0.1mol /L ）表面灌流）表面灌流加斯清的安全性加斯清加斯清和西沙必利和西沙必利对动作电位持续时间的作用

13、不同对动作电位持续时间的作用不同莫沙必利莫沙必利1.0 mol /L ，西沙必利，西沙必利0.1mol /L 时和安慰剂膜电位进行比时和安慰剂膜电位进行比较，西沙必利明显延长了动作电位持续时间，而莫沙必利与安慰剂相似较，西沙必利明显延长了动作电位持续时间，而莫沙必利与安慰剂相似Leif Carlsson et al J. pharym. & Exper. Therap. Vol 282 No.1 1997Leif Carlsson et al J. pharym. & Exper. Therap. Vol 282 No.1 1997加斯清的安全性加斯清加斯清对对I Kr的阻滞作用的阻滞作用比西

14、沙必利小比西沙必利小1000倍倍西沙必利浓度依赖性（西沙必利浓度依赖性（IC50=8.5nmol/l）阻滞快速延迟整流钾电流）阻滞快速延迟整流钾电流 （I Kr），而莫沙必利（），而莫沙必利（IC50=3.5mol /l）对）对I Kr的阻滞能力比西沙必利小的阻滞能力比西沙必利小1000倍左右倍左右IC50=半数最大阻断浓度半数最大阻断浓度Leif Carlsson et al J. pharym. & Exper. Therap. Vol 282 No.1 1997Leif Carlsson et al J. pharym. & Exper. Therap. Vol 282 No.1 199

15、7加斯清的安全性加斯清加斯清和西沙必利对和西沙必利对HERG钾通道具有不同亲和性钾通道具有不同亲和性 西沙必利对人西沙必利对人Ether go-go（HERG）钾通道具有强阻断作钾通道具有强阻断作用，并可以逆向使用用，并可以逆向使用依赖性地延长心脏动依赖性地延长心脏动作电位作电位 莫沙必利对莫沙必利对HERG电电流无不良影响流无不良影响Franck Potet er al, J. Pharm & Exper. Therap. Vol 299 NO.3 2001Franck Potet er al, J. Pharm & Exper. Therap. Vol 299 NO.3 2001西沙必利西沙必利莫沙必利莫沙必利加斯清的安全性注）：有作用、注）：有作用、：无作用：无作用项项目目标标本本 动物动物加斯清加斯清 西沙必利西沙必利延迟整流钾延迟整流钾电流抑制电流抑制作用作用家兔家兔心室肌心室肌延长动作电位延长动作电位持续时间持续时间作用作用豚鼠乳头肌豚鼠乳头肌家兔浦肯野氏纤维家兔浦肯野氏纤维麻醉豚鼠麻醉豚鼠QTQT间期延长间期延长作用作用麻醉大鼠麻醉大鼠麻醉白兔麻醉白兔清醒猫清醒猫导致导致室性室性心律不齐心律不齐作用作用麻醉家兔麻醉家兔加斯清加斯清 和西沙必利和西沙必利对对心电图心电图Q-TQ-T间期延长的比较间期延长的比较吉田直之，吉田直之，Folia Ph