湿法混合颗粒机清洁和清洁验证的风险评估

1、湿法混合颗粒机清洁和清洁验证湿法混合颗粒机清洁和清洁验证 风险管理报告风险管理报告 编号： 制定人： 林美华 制定部门：华南口服固体制剂车间 审核人： 曾祥东 审核部门：生产部 审核人： 谢海英 审核部门：质 管 部 批准人： 龙超峰 项目风险管理小组成员 序 号 姓 名职务部门 职责 分工 签 名日期 1曾祥东4级工艺工程师生产部组长 2廖广华副总工程师总工办组员 3陈木洲副总工程师总工办组员 4谢海英部长质管部组员 5徐雄鹰主任生产部组员 6王金超副主任 口服固体制剂 车间 组员 7刘志军副主任 口服固体制剂 车间 组员 8刘政文2级工艺工程师 口服固体制剂 车间 组员 9何莉娟2级质量管

2、理师质管部组员 1 0 欧阳祖次制粒工序组长 口服固体制剂 车间 组员 1 1 林美华工艺员 口服固体制剂 车间 组员 湿法混合颗粒机清洁和清洁验证质量风险管理报告湿法混合颗粒机清洁和清洁验证质量风险管理报告 一、一、 目的目的 对华南口服固体制剂车间湿法混合颗粒机的清洁过程进行评估， 确定清洁过程中的风险点，采取相应的措施进行控制，确保设备的清 洁效果达到要求，避免产品受污染或交叉污染，保障产品质量。 为湿法混合颗粒机的清洁验证提供风险分析参考依据，确保验证 结果的可靠性。 二、二、 范围范围 口服固体制剂车间制粒干燥间1、制粒干燥间5的湿法混合颗粒 机；制粒干燥间3、制粒干燥间4的高速混合

3、制粒器的清洁以及以上设 备的清洁验证（湿法混合颗粒机清洁验证）。 三、三、 概述概述 湿法混合颗粒机是华南口服固体制剂车间制粒工序的生产设备， 位于口服固体制剂车间3楼，主要用于安乃近片、去痛片、布洛芬片等 的湿法制粒。 由于湿法混合颗粒机涉及多品种的生产，因而应对该设备的清洁 进行风险评估，确定设备在清洁过程中可能存在的风险点，并针对风 险点采取相应的控制措施，然后通过清洁验证的方式确定清洁效果， 以防止药品交叉污染，保障产品质量。 由于擦拭取样得来的样品已经不是单纯原本产品标准里面的供试 品，且由于棉签吸收等原因，检测的结果将比实际值少，因而需对取 样方法和检验方法进行评估，针对取样和检验

4、过程中的风险点采取相 应的控制措施，以保证取样过程和检验过程可靠，检验结果真实反映 清洁效果。 四、四、 风险管理使用的方法和工具风险管理使用的方法和工具 1、使用的工具： 失败模式分析（fmea） 2、风险优先度rpn的定级标准 风险主要由三个因素组成：伤害的严重性、风险发生的可能性、 可识别性。 风险优先度rpn（风险指数）=严重性可能性可识别性，风险 指数数值越高说明该风险的优先度越高。 rpn16为低风险水平，风险可接受无需采取额外的控制措施； 16rpn24为中等风险水平，可根据风险的严重性确定是否需 采取控制措施； rpn24为高风险水平，风险不可接受，必须尽快采用控制措 施，通过

5、提高可检测性及降低风险产生的可能性来降低最终风险水 平。 3、风险各因素评分标准如下： 3.1、严重性系数 类别 严重性系 数 标准 无关紧要1 对产品有微小影响，可能会引起该批或该批某一部分的损失或者小的 返工。 微小2对产品有较小影响，可能会引起目前批的损失。 中等3 对产品有中等影响，不仅会引起当前批的损失还会影响该批次的后续 批次。 严重4 对产品有较高的影响，可能会持续一段时间并且严重影响产品的供 应。 毁灭性5 对产品有严重的影响，可能会持续几周、几月，会影响到整个连续生 产的所有后续批数，需较高的成本才能消除该影响。 3.2、可能性系数 类别 可能性系 数 标准 罕见1每50年可

6、能发生一次的事件；事件发生的概率接近于零。 不可能2 每5-10年可能发生一次的事件；事件发生的概率非常低，但是可以预 见。 可能3 每1-5年可能发生一次的事件；事件可能发生。 一个事件可能发生在另一个业务部门；控制措施可能被破坏。 很可能4一年发生一次或多次的事件；人们不会感到意外的事故。 几乎肯定5事故每年发生的次数很高；事件频频发生；控制措施不到位。 3.3、可识别系数 类别 可识别系 数 标准 几乎是确定 的 1目前的方法几乎可以确切的检测出失败模式，有可靠的检测方法。 可能性大2目前的方法可以检测出失败模式的可能性大。 中等可能性3目前的方法有中等可能性可以检测出失败模式。 可能性

7、小4目前的方法只有极小的可能性可以检测出失败模式。 几乎不可能5完全没有有效的方法可以检测出失败模式。 五、五、 内容内容 见质量风险评估表。 质量风险评估表 编码：sor-qa-0034-00 第一部分第一部分 启动质量风险管理程序启动质量风险管理程序 1、风险项目名称： 湿法混合颗粒机清洁和清洁验证质量风险管理 2、风险管理小组和其他资源要求 风险管理小组 组长：曾祥东 成员：廖广华、陈木洲、谢海英、徐雄鹰、王金超、刘志军、刘政文、何莉娟、林美华 其它资源要求 药品生产质量管理规范（2010版） ich q9 _ 质量风险管理制度 质量风险管理流程 计划 计划开始时间：2012年5月24日

8、计划完成时间： 2012年10月8日 职责分工职责分工姓姓 名名职职 位位 编 写林美华口服固体制剂车间工艺员 审 核曾祥东4级工艺工程师 审 核谢海英质管部部长 批 准龙超峰质量管理负责人 第二部分第二部分 风险的评估与控制风险的评估与控制 1、风险的分析及评估 使用的方法和工具 失败模式分析（fmea） 风险评估见附件 1 ：湿法混合颗粒机清洁和清洁验证的风险评估表 。 2、风险的控制 需采取控制措施的项目、采取的措施、风险的重新定级、是否降低至可接受标准。 （1）设备 风险发生模式：按清洁sop操作，难清洁部位切碎刀、旋转轴密封圈、锅盖侧内壁、制粒缸 内 下侧面清洁不彻底。 建议采取的措

9、施：1.设备清洁sop中规定难清洁部位的清洁步骤； 2.通过清洁验证确认清洁sop的有效性。 （2）清洗 风险发生模式：清洁剂选择不合适。 建议采取的措施：1.使用清洁设备超声波清洗机提高清洁效果，对清洁结果进行验证； 2.不使用清洁剂，直接用工艺用水清洁，对清洁结果进行验证。 风险发生模式：清洗溶媒、溶媒温度、溶媒用量、清洗方法、清洗次数、清洗顺 序的选择等不合适。 建议采取的措施： 1.清洁sop规定详细的工艺参数，并对活性物质和微生物的残留进行验证； 2.对清洁sop进行培训和考核，监督检查清洁操作。 风险发生模式：消毒操作方式不合适。 建议采取的措施： 1.清洁sop详细规定擦拭消毒或

10、喷雾消毒； 2.消毒后不人工干燥，自然干燥； 3.对清洁sop进行培训和考核，监督检查操作过程； 4.对消毒效果进行验证。 （3）取样 风险发生模式：供试品未能代表取样部位所有残留物。 建议采取的措施：取样回收率验证。 （4）检测 风险发生模式：残留物检验方法、微生物检验方法不合理。 建议采取的措施：对残留物检验方法、微生物检验方法进行验证。 风险控制措施详见附件 2 ：湿法混合颗粒机清洁和清洁验证高风险项目建议采取的措施 。 3、实施计划 风险项目风险项目具体措施具体措施计划完成时间计划完成时间责任人责任人 设备清洁验证2012年9月28日林美华 设备清洁 超声波清洗效果验证2012年9月3

11、0日林美华 取样取样方法验证2012年6月10日 林美华 检测检验方法验证2012年6月10日 林美华 4、风险评估及控制措施的审核意见 项目风险评估小组意见： 同意风险评估结果，无需采取控制措施， 关闭风险 同意风险评估结果，同意按计划执行控制措 施 不同意风险评估结果，重新评估 评估小组组长： 日期： 质管部意见： 同意风险评估结果，无需采取控制措施， 关闭风险 同意风险评估结果，同意按计划执行控制措 施 不同意风险评估结果，重新评估 质管部负责人： 日期： 质量管理负责人意见： 同意风险评估结果，无需采取控制措施，关闭风险 同意风险评估结果，同意按计划执行控制措施，并进行风险再评估 不同

12、意风险评估结果，重新评估 质量管理负责人： 日期： 第三部分第三部分 风险控制执行完毕后的风险再评估风险控制执行完毕后的风险再评估 1、控制措施实施后的风险结果 各风险点采取控制措施后风险点的rpn值均降至可接受范围， 有效地避免了由设备清洁带来 的质量风险，防止了产品的交叉污染，从而保障产品质量。 2、风险再分析及评估 使用的方法和工具 失败模式分析（fmea） 实施风险控制方式后的风险再评估及前后的风险对比见附件 3 ：湿法混合颗粒机清洁和清洁 验证高风险项目采取措施后风险降低。 3、实施结论： 本次风险评估主要高风险点存在于上述4项内容，控制措施已通过了验证确定可使各风险rpn 值降低到

13、24以下，操作人员严格执行湿法混合颗粒机清洁标准操作规程、超声波标准操作规程、取 样和检验操作规程，可以保证不产生高的质量风险；所有的高风险点在生产中应作为检查监控的重 点，车间质管员应将所有中等风险和高风险点作为质量控制点，在每批的生产中检查记录。 公司的管理团队具有丰富的生产管理经验和专业技术知识，有能力控制各种偶发的质量风险， 保证的正常生产，产品的质量风险是可以得到有效的控制。 项目风险评估小组意见： 风险接受，关闭风险 风险不接受，重新评估 评估小组组长： 日期： 质管部意见： 风险接受，关闭风险 风险不接受，重新评估 质管部负责人： 日期： 是否关闭风险管理程序是否关闭风险管理程序

14、 是 否 需重新进行风险评估 质量负责人： 日期： 附表1 质量风险管理记录 落实计划跟踪记录 序号完成情况完成时间确认人 1 完成设备清洁验证 详见验证方案（编码：_） 2 完成超声波设备验证 详见清洁验证方案（编码：_） 3 取样方法验证 详见方案（编码：_） 4 检验方法验证 详见方案（编码：_） 风险管理小组组长： 日期： 附件1： 湿法混合颗粒机清洁和清洁验证的风险评估湿法混合颗粒机清洁和清洁验证的风险评估表表 序 号 风险源风险发生模式风险可能导致的后果 严重程 度s 发生概 率o 可预知 性d rp n值 现在的控制措施 1设备 按清洁sop操作，难清洁部 位切碎刀、旋转轴密封圈

15、、 锅盖侧内壁、制粒缸内下侧 面清洁不彻底。 清洁效果达不到要求， 微生物与残留限度超 限. 43336 设备清洁sop中规定难清洁部位的清洁 步骤。 员工未按sop操作。 清洁效果达不到要求， 造成污染或交叉污染。 52220 加强清洁操作员工的培训，实行现场监 督检查。 设备使用较长时间之后，清 洁不等效。 清洁效果达不到要求， 造成污染或交叉污染。 52220周期性验证。 清洁剂选择不合适。 1.不能有效清洁，导致 残留物超标； 2.清洁剂残留超标； 3.清洁剂残留量无法检 测。 53345选择安全度高的清洁剂。 清洁工具选择不合适。 1.不能有效清洁； 2.不符合gmp要求，造 成二次

16、污染。 52110 1.根据设备结构特点，选择使用适宜的 清洁工具； 2.使用材质符合gmp要求，清洁干净的 清洁工具。 清洁部件拆卸不规范。不能确保清洁效果 。3216 1.设备的清洁文件中，规定设备的拆卸 要求。 2.对操作人员进行设备拆卸的培训和实 际操作的监督。 清洗溶媒、溶媒温度、溶媒 用量、清洗方法、清洗次 数、清洗顺序的选择等不合 适。 残留物和微生物超标， 污染下批产品。 53345 1.清洁sop规定相关工艺参数，并对此 工艺参数进行验证； 2.对清洁sop进行培训和考核，监督检 查清洁操作； 2清洗 没有相应的干燥设施，或干 燥设施性能不能有效干燥清 洗后的设备。 微生物容

17、易滋生繁殖。42216 1.采用洁净压缩空气吹干清洗后的设 备； 2.采用干燥设备加热烘干清洗后的设 序 号 风险源风险发生模式风险可能导致的后果 严重程 度s 发生概 率o 可预知 性d rp n值 现在的控制措施 备； 3.采用干燥洁净的抹布擦干清洗后的设 备。 消毒剂的选择不合适。 1.不能有效消毒，导致 微生物超标； 2.消毒剂残留超标； 3.消毒剂残留量无法检 测。 52220 1.使用易挥发无残留的75%乙醇作为消 毒剂； 2.对微生物限度进行确认。 消毒操作方式不合适。微生物超标。53345 1.清洁sop作详细规定擦拭消毒或喷雾 消毒； 2.消毒后不人工干燥，自然干燥； 2.对

18、清洁sop进行培训和考核，监督检 查操作过程； 未选择到最难清洁的部位取 样。 验证结果不能反映按清 洁sop执行后的清洁效 果。 52110 取样尽量选取最难清洁部位，设备最差 区域。 取样人员未按sop操作。 验证结果不能反映按清 洁sop执行后的清洁效 果。 52220加强取样人员的培训考核。3取样 供试品未能代表取样部位所 有残留物。 验证结果不能反映按清 洁sop执行后的清洁效 果。 53345无 残留物检验方法、微生物检 验方法不合理。 检验结果合格，但是实 际设备上仍有超过限度 的残留。或者非人为因 素造成的检验结果不合 格，实际合格。 53345无 4检测 检验人员未按检验方法

19、操 作。 检验结果合格，但是实 际设备上仍有超过限度 的残留。 51210加强检验人员的培训考核。 附件2： 湿法混合颗粒机清洁和清洁验证高风险项目建议采取的措施湿法混合颗粒机清洁和清洁验证高风险项目建议采取的措施 序号风险源风险发生模式rpn值建议采取的措施 1设备 按清洁sop操作，难清洁部位切碎刀、旋转 轴密封圈、锅盖侧内壁、制粒缸内下侧面清 洁不彻底。 36 1. 设备清洁sop中规定难清洁部位的清洁步骤。 2.通过清洁验证确认清洁sop的有效性。 2清洁剂选择不合适。45 1.使用清洁设备超声波清洗机提高清洁效果，对清洁结果进行验 证； 2.不使用清洁剂，直接用工艺用水清洁，对清洁结

20、果进行验证。 3 清洗溶媒、溶媒温度、溶媒用量、清洗方 法、清洗次数、清洗顺序的选择等不合适。 45 1.清洁sop规定详细的工艺参数，并对活性物质和微生物的残留进 行验证； 2.对清洁sop进行培训和考核，监督检查清洁操作。 4 清洗 消毒操作方式不合适。45 1.清洁sop详细规定擦拭消毒或喷雾消毒； 2.消毒后不人工干燥，自然干燥； 3.对清洁sop进行培训和考核，监督检查操作过程； 4.对消毒效果进行验证。 5取样供试品未能代表取样部位所有残留物。45取样回收率验证。 6检测残留物检验方法、微生物检验方法不合理。45对残留物检验方法、微生物检验方法进行验证。 附件3： 湿法混合颗粒机清洁和清洁验证高风险