硫酸异帕米星

1、硫酸异帕米星注射液产品介绍 鼎济医药：李应志 硫酸异帕米星注射液高效 耐酶 低耳肾毒性氨基糖苷类抗生素的“王牌”-内酰胺类抗菌药的“同盟军”生产企业：浙江海正药业股份有限公司生产企业：浙江海正药业股份有限公司学术推广企业：河南省鼎济医药科技有限公司学术推广企业：河南省鼎济医药科技有限公司药理毒理 v异帕米星为庆大霉素b的1位c原子nh2的异丝氨酰基团的半合成氨基糖苷类药。与其他氨基糖苷类药相似，其抗菌作用机制是通过作用于细菌体内的核糖体，抑制细菌蛋白质合成，并破坏细菌细胞膜的完整性，致使细菌细胞膜破坏，细胞死亡。本药特点是由于异丝氨酰基的存在加强了对各种氨基糖苷类药钝化酶的稳定性，对一些耐庆大

2、霉素的菌株有抗菌活性。异帕米星对大肠杆菌、枸橼酸杆菌、克雷白杆菌、肠杆菌、沙雷杆菌、变形杆菌、铜绿假单胞菌等具有较强抗菌活性。脆弱拟杆菌、嗜麦芽黄单胞菌、淋病奈瑟球菌和弧菌对本药耐药。药动学v健康人肌内注射200mg，45min后血药浓度达11.13g/ml，约1h达血液浓度峰值。静脉滴注200mg，滴注结束时血药浓度为10.91g/ml，12h后降至低于0.3g/ml。本药稳态分布容积约为0.25l/kg。药物吸收后，在体内分布较广泛，可渗入痰液、腹腔积液、创口渗出液、脐带血和羊水中，乳汁中药物浓度在0.156g/ml以下。本药蛋白结合率很低，约以5%，清除半衰期为22.5h。本药在体内不代

3、谢，药物主要以原形经肾随尿液排泄，肾功能不全者排泄减慢。药物相应作用v 1.与第三代头孢菌素、哌拉西林、美洛西林、环丙沙星和亚胺培南合用，具有协同抗菌作用。但与头孢菌素合用时也可增加肾毒性。2.与右旋糖酐、藻酸钠等血浆代用品合用可增加肾毒性。3.与髓袢利尿药(呋塞米等)合用时可增加肾毒性和耳毒性。4.与肌松药合用可加重神经-肌肉阻滞，有致呼吸肌麻痹的危险。5.与伤寒活疫苗同用可减弱伤寒活疫菌的免疫效应，可能的机制为本药对沙门伤寒杆菌有抗菌活性。 禁忌证v对本药或其他氨基糖苷类药过敏者 不良反应v1.耳毒性：可出现前庭功能失调，耳蜗神经损害。2.肾毒性：主要损害近端肾曲管，可出现蛋白尿、管型尿，

4、继而出现红细胞尿，尿量减少或增多，进而发生氮质血症、肾功能减退、排钾增多等。3.神经肌肉阻滞：本药具有类似箭毒阻滞乙酰胆碱和络合钙离子的作用，能引起心肌抑制、呼吸衰竭等。4.过敏反应：有皮疹、荨麻疹、药物热、粒细胞减少等过敏反应症状，偶见过敏性休克。5.肝毒性：偶有一过性肝功能异常。6.二重感染：长期用药时可致菌群失调，引起二重感染。 v v 注意事项v1.交叉过敏:对一种氨基糖苷类药过敏者可能对其他氨基糖苷类药也过敏。2.慎用:(1)孕妇、哺乳期妇女；(2)早产儿、新生儿；(3)高度过敏性体质者；(4)严重肝病伴肾功能不全者；(5)重症肌无力和震颤麻痹者；(6)年老、体弱者。3.本药的毒性反

5、应与其血药浓度密切相关，因此在用药过程中应进行药物浓度监测。专家点评v本品对沙雷菌属、肠杆菌科的作用比阿米卡星强2倍。对铜绿假单胞菌的作用比阿米卡星稍差。国外报道，对290例呼吸系统、泌尿系统、骨与关节、皮肤与软组织感染、外科术后患者应用本品，每天200400mg，连续37天，并与阿米卡星对照。结果本品对上述感染的有效率为90%，细菌学清除率为79%，而后者分别为85%和81%。不良反应发生率为11%16%。另一报道，对193例下呼吸道、泌尿系统、皮肤与软组织感染患者应用本品，静注每次200mg，每天12次，连续7天，并与阿米卡星对照。结果本品每天1次或每天2次给药对上述感染的有效率分别为90

6、%和91%，细菌学清除率同为79%，而后者分别为80%和81%。医学全/在线限制氨基糖苷类临床应用的难题 耳肾毒性问题耳肾毒性问题 耐药菌问题耐药菌问题 1) 开发低耳肾毒性、开发低耳肾毒性、 抗耐药的新氨基糖苷药物抗耐药的新氨基糖苷药物;2) 合理的给药方案；合理的给药方案；新一代氨基糖苷类主要针对耐药菌和耳肾毒性氨基糖苷类抗生素研发历史抗钝化酶，抗钝化酶， 对耐药菌有效对耐药菌有效耳肾毒性更低耳肾毒性更低阿贝卡星阿贝卡星(1990)异帕米星异帕米星(1988)阿米卡星阿米卡星 (1985)奈替米星奈替米星(1985)米诺环素米诺环素(1975)西索米星西索米星(1972)地贝卡星地贝卡星(

7、1971)妥布霉素妥布霉素(1968)庆大霉素庆大霉素(1965)卡那霉素卡那霉素(1957)新霉素新霉素(1949)链霉素链霉素(1943)开发上市阿米卡星成为氨基苷类临床治疗的里程碑2-脱氧链霉胺脱氧链霉胺1-n位上引进位上引进羟基丁酰基羟基丁酰基 卡那霉素卡那霉素阿米卡星阿米卡星抗菌活性增强，对耐药菌株仍敏感抗菌活性增强，对耐药菌株仍敏感耳肾毒性显著降低耳肾毒性显著降低抗钝化酶能力显著提高增强抗钝化酶能力显著提高增强自自1985年全球临床大规模广泛使用年全球临床大规模广泛使用 异帕米星拥有庆大霉素高抗菌活性和阿米卡星的 耐酶和低耳肾毒性双重优势异帕米星异帕米星isepamicin2-脱氧

8、链霉胺脱氧链霉胺1-n位上引进位上引进羟基丙酰基羟基丙酰基w 抗菌活性抗菌活性 阿米卡星阿米卡星w 耳肾毒性耳肾毒性 阿米卡星阿米卡星阿米卡星 vs 异帕米星：分子结构类似，但安全性更佳阿米卡星与异帕米星分子结构式比较阿米卡星与异帕米星分子结构式比较异帕米星异帕米星isepamicin阿米卡星：卡那霉素的升级版阿米卡星：卡那霉素的升级版异帕米星：最新一代氨基糖苷类抗生素异帕米星：最新一代氨基糖苷类抗生素（一）异帕米星杀菌活性与抗钝化酶评估异帕米星对多数g- 杆菌mic901g/ml异帕米星对革兰氏阴性杆菌的最小杀菌浓度异帕米星对革兰氏阴性杆菌的最小杀菌浓度（ （103104cfu/spot）

9、）资料来源：日本旭化成株式会社提供异帕米星对常见g-肠杆菌抗菌活性超过80异帕米星与三种其它氨基糖苷类体外抗菌活性比异帕米星与三种其它氨基糖苷类体外抗菌活性比资料来源：中国抗生素杂志 1992;17(3):179-184导致氨基糖苷类失活的主要修饰酶乙酰转移酶乙酰转移酶(aac)-aac(3) -aac(6)核苷转移酶核苷转移酶(add)-add(2)-add(4)磷脂酰转移酶磷脂酰转移酶(aph)-aph(3)庆大霉素庆大霉素钝化酶作用部位钝化酶作用部位 乙酰转移酶乙酰转移酶(aac)； 磷酯酰转移酶磷酯酰转移酶(aph) 核苷转移酶核苷转移酶(add)；异帕米星对acc(6)稳定，优于庆大

10、霉素和阿米卡星不同氨基糖苷类对细菌钝化酶的稳定不同氨基糖苷类对细菌钝化酶的稳定备注：资料来自不同作者报道备注：资料来自不同作者报道; “+”被钝化，被钝化，“-”不被钝化，不被钝化，“”部分钝化部分钝化临床检测耐药率在同类中最低异帕米星与阿米卡星等氨基糖苷类临床耐药率比异帕米星与阿米卡星等氨基糖苷类临床耐药率比w 比利时比利时13所大学附属医院住院的败血症患者的采血样本；所大学附属医院住院的败血症患者的采血样本；w 共分离共分离1102株致病菌，其中，大肠杆菌株致病菌，其中，大肠杆菌(44.9%)、绿脓杆菌、绿脓杆菌(12.5%)、克雷伯肺炎杆菌、克雷伯肺炎杆菌(11.5%)、其它肠杆菌、其它

11、肠杆菌(8.8%)w 阿米卡星是该国家临床主要氨基糖苷药物，占全部氨基糖苷药物使用的阿米卡星是该国家临床主要氨基糖苷药物，占全部氨基糖苷药物使用的55资料来源：journal of antimicrobial chemotherapy (1999) 44, 483-488产esbls肠杆菌导致临床一线抗菌药物的失效住院时间延长住院时间延长治疗成本增加治疗成本增加死亡率增加死亡率增加正在向正在向社区扩散社区扩散我国esbl肠杆菌检出率居亚洲最高产产esbl酶大肠杆菌和克雷伯肺炎杆菌监测酶大肠杆菌和克雷伯肺炎杆菌监测* 1998-19990102030(%)日本日本1.41.40 0澳大利亚澳大利

12、亚香港香港13.013.024.024.0中国中国菲律宾菲律宾6.36.3新加坡新加坡4.04.03.33.3南非南非13.813.8台湾台湾合计合计6.26.2大肠杆大肠杆菌菌010203040506070(%)日本日本15.915.92.02.0澳大利亚澳大利亚香港香港7.97.965.265.2中国中国菲律宾菲律宾31.831.8新加坡新加坡41.041.045.545.5南非南非5.45.4台湾台湾合计合计24.124.1肺炎克雷伯杆菌肺炎克雷伯杆菌* sentry耐药菌监测中心耐药菌监测中心1998-1999期间从感染患者血液样本中分离；其中我国北京医科大学、广州期间从感染患者血液样

13、本中分离；其中我国北京医科大学、广州市第一人民医院、中山医科大学第一附属医院参加此项研究市第一人民医院、中山医科大学第一附属医院参加此项研究资料来源：commun dis intell 2003;27 (suppl.):s61s66异帕米星对esbl大肠杆菌显示高效杀菌活性 异帕米星异帕米星 庆大霉素庆大霉素 阿米卡星阿米卡星 异帕米星异帕米星试验菌种：试验菌种： 19982004年日本九州地区分离出的产esbl酶的大肠杆菌mic(最小抑菌浓度最小抑菌浓度)测定法：测定法： nccls标准平板法(资料来源：日本化疗学会杂志, 2004;52(10):556)对耐药金葡菌(mrsa)同样显示了强

14、大抑菌作用七种抗生素对七种抗生素对mrsa的抑菌率的抑菌率(%)比较比较资料来源：中国抗生素杂志 1997;22(6):447-450- 对mrsa的mic90值同类中最低mic90(mg/l)资料来源：中国抗生素杂志 1997;22(6):447-450（二）异帕米星（二）异帕米星 耳肾毒性评估耳肾毒性评估氨基糖苷类耳肾毒性的病理机制内耳毛细胞和肾皮质细胞主动摄取内耳毛细胞和肾皮质细胞主动摄取内耳内耳 与毛细胞核糖体与毛细胞核糖体rna结合，引起结合，引起mrna错译，生成错译，生成 有毒的超氧自由基，导致毛细胞坏死；有毒的超氧自由基，导致毛细胞坏死；肾脏肾脏 与肾皮质细胞内溶酶体结合，引起

15、溶酶体磷脂质与肾皮质细胞内溶酶体结合，引起溶酶体磷脂质 病，导致肾小管上皮坏死、凋亡；病，导致肾小管上皮坏死、凋亡；影响耳肾毒性的因素影响耳肾毒性的因素 立体空间中立体空间中自由氨基自由氨基(-nh2)和和自由甲胺自由甲胺(-nhch3)基团的数量基团的数量 药物从内耳和肾脏组织清除半衰期药物从内耳和肾脏组织清除半衰期(t1/2)异帕米星在细胞浆内的空间构向与庆大霉素完全不同膜磷脂膜磷脂庆大霉素庆大霉素膜磷脂膜磷脂异帕米星异帕米星 异帕米星空间立体结构的自由氨基和甲胺基团的数量减少；异帕米星空间立体结构的自由氨基和甲胺基团的数量减少；与磷脂的亲和力降低，容易被替换，降低了肾皮质细胞溶酶体磷脂质

16、病的与磷脂的亲和力降低，容易被替换，降低了肾皮质细胞溶酶体磷脂质病的 发生率；发生率；异帕米星引起肾皮质细胞损伤、修复和凋亡程度最小几种氨基糖苷类对肾皮质细胞损伤和凋亡的基础实验研究几种氨基糖苷类对肾皮质细胞损伤和凋亡的基础实验研究 磷脂含量磷脂含量 (%对照组对照组)凋亡小体凋亡小体(no/sqmm)dna放射活性放射活性(103dpm/mgdna)对照组对照组(n=6)：给予生理盐水：给予生理盐水庆大霉素组庆大霉素组(n=6)：10mg/kg奈替米星组奈替米星组(n=6)：10mg/kg异帕米星组异帕米星组(n=6)：10mg/kg阿米卡星组阿米卡星组(n=6)：40mg/kg连续静脉滴注

17、连续静脉滴注10天天对照组对照组庆大霉素庆大霉素奈替米星奈替米星异帕米星异帕米星阿米卡星阿米卡星资料来源：antimicrobial agents and chemotherapy 2000;44(3):665-675 异帕米星的耳肾组织药物蓄积同类中最低异帕米星单次给药异帕米星单次给药(1g)后的药代动力学曲线后的药代动力学曲线 血浆浓度血浆浓度(mg/ml) 给药后时间给药后时间(小时小时)分布半衰期分布半衰期血浆清除半衰期血浆清除半衰期耳肾组织清除半衰期耳肾组织清除半衰期异帕米星异帕米星 t1/2 = 34hrs阿米卡星阿米卡星 t1/2 = 42.7hrs庆大霉素庆大霉素 t1/2 =

18、 96hrs妥布霉素妥布霉素 t1/2 = 96hrs奈替米星奈替米星 t1/2 = 106hrs资料来源：资料来源： clinical pharmacokinetics 2000;38(3):205-223 antimicrob. agents chemother 1999;43(3):503-509 clin pharmacol therapy 1983;34:644-650 antimicrob. agents chemother 1987;31:605-609临床推荐剂量下肾损伤发生率最低各种氨基糖苷药物在临床推荐治疗剂量下肾功能受损的发生率各种氨基糖苷药物在临床推荐治疗剂量下肾功能受

19、损的发生率(%)g与a比较：p=0.00002； g与t比较：p=0.34； g与n比较：p=0.0009； t与a比较：p=0.002； t与n比较：p=0.007； a与n比较：p=0.55；i 与a比较：p0.05； i 与n比较：p0.5mg/dl，或血肌酐，或血肌酐44mol/l)资料来源：资料来源：journal of chemotherapy 1995;7:87-94异帕米星的耳毒性发生率最低耳蜗毒性耳蜗毒性 阿米卡星（阿米卡星（13.9%）庆大霉素（）庆大霉素（8.3%）妥布霉素）妥布霉素 （6.1%）奈替米星（）奈替米星（2.4%）异帕米星（）异帕米星（0.1%）；）；前庭功

20、能损害前庭功能损害 庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星（庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星（3.2%3.7%）异）异帕米星帕米星 （0.1%）(资料来源：向继洲 药理学 2002 版) 耳肾毒性影响因素 及临床应用注意事项异帕米星的pae时间在同类中最长各种氨基糖苷类的抗生素后效应各种氨基糖苷类的抗生素后效应(pae)时间时间资料来源：j. antimicrob. chemother. 1991;27(suppl c):29-40 j. antimicrob. chemother. 1993;31(suppl d):149-158 journal of drug development 1988;1(su

21、ppl 3):7-15推荐异帕米星一日一次给药，减少耳肾毒性发生率异帕米星与阿米卡星每日不同给药方案的肾损伤发生率比较异帕米星与阿米卡星每日不同给药方案的肾损伤发生率比较a p=0.03; 相对危险性(rr)=1.71, 95%可行区间：1.07-2.74；b p=0.01; 相对危险性(rr)=0.57, 95%可行区间：0.28-1.14；c p=0.05;相对危险性(rr)=2.70, 95%可行区间：1.24-5.90；来自两项前瞻性随机对照临床研究，来自两项前瞻性随机对照临床研究，icu病房院内获得性肺炎患者接受头孢他啶病房院内获得性肺炎患者接受头孢他啶/亚胺培南加用异帕亚胺培南加用

22、异帕米星或阿米卡星治疗；米星或阿米卡星治疗；血浆肌酐增高定义为治疗前后血肌酐变化值血浆肌酐增高定义为治疗前后血肌酐变化值0.5mg/dl;肾脏功能受损定义为：血肌酐变化值超过正常值上限肾脏功能受损定义为：血肌酐变化值超过正常值上限资料来源：clinical microbiology and infection 2000;6(7):355-360其它可降低异帕米星耳肾毒性的用药措施日剂量日剂量 15 mg/kg给药间隔时间给药间隔时间 -clcr 40ml/min 间隔间隔24小时小时 -clcr 20-39ml/min 间隔间隔48小时小时 -clcr 10-19ml/min 间隔间隔72小时

23、小时 -clcr 6-9ml/min 间隔间隔96小时小时 -肾透析患者肾透析患者 7.5mg/kg 肾透析后给药肾透析后给药治疗疗程治疗疗程 7-12天天给药时间给药时间 避免午夜避免午夜-7:30(am) 期间给药期间给药联用耳肾保护剂联用耳肾保护剂 维生素维生素c、谷胱甘肽、谷胱甘肽cmax 40mg/lcmin 5mg/l（三）异帕米星与-内酰胺类 联用发挥协同杀菌作用与-内酰胺类联用发挥协同杀菌作用受阻进不去受阻进不去氨基糖甙类氨基糖甙类蛋白质合成抑制剂蛋白质合成抑制剂须进入细胞浆内须进入细胞浆内青霉素类青霉素类细胞壁抑制剂细胞壁抑制剂细菌生长受抑制细菌生长受抑制但未被青霉素杀灭但未

24、被青霉素杀灭青霉素类青霉素类氨基糖甙类氨基糖甙类细菌被杀灭细菌被杀灭ab 作用于细菌不同位点，协同发挥作用于细菌不同位点，协同发挥抗菌作用；抗菌作用； -内酰胺延长氨基糖苷类内酰胺延长氨基糖苷类pae；异帕米星的临床抗菌特点强效强效 -强效杀灭强效杀灭g-杆菌和杆菌和g+葡萄球菌葡萄球菌 -抗生素后效应抗生素后效应(pae) 同类中最长，单次给药杀菌作用持续最久同类中最长，单次给药杀菌作用持续最久耐酶耐酶 -对对esbls的肠杆菌的肠杆菌(大肠杆菌、绿脓杆菌、肺炎克雷伯杆菌等大肠杆菌、绿脓杆菌、肺炎克雷伯杆菌等)和和mrsa 保持高度敏感；保持高度敏感； -对同类氨基糖苷的交叉耐药率低对同类氨基糖苷的交叉耐药率低 -对产乙酰转移酶对产乙酰转移酶(6-aac)的耐药菌株仍保持高效杀菌活性的耐药菌株仍保持高效杀菌活性低耳肾毒性低耳肾毒性 -庆大霉素庆大霉素b母核上引进活性基团，维持庆大霉素高效抗菌活性，但进一母核上引进活性基团，维持庆大霉素高效抗菌活性，但进一 步降低耳肾毒性步降低耳肾毒性 细菌胞浆内自由活性基团数量减少；细菌胞浆内自由活性基团数量减少； 立体构向变化，与细胞磷脂的亲和力降低，减少对宿主细胞膜磷脂的损伤；立体构向变化，与细胞磷脂的亲和力降低，减少对宿主细胞膜磷脂的损伤； -临床验证耳肾毒性同类中最低，降至安全水平；临床验证耳肾毒性同类中最低，降