ER+_HER2-乳腺癌患者个体化化疗

1、内容 乳腺癌的发病与治疗概况 个体化时代的辅助化疗 ER+/HER2-的辅助化疗临床回顾 ER+/HER2-辅助化疗和内分泌治疗的协同机制 乳腺癌发病率和生存率 乳腺癌是女性发病率最高的 恶性肿瘤1 2012年全世界新增1,677,000, 中国新 增187,000例乳腺癌患者 早期乳腺癌预后较好，但仍 有30%早期患者复发或发展成 转移性乳腺癌2,3 根据疾病分期和特性的个体 化治疗成为治疗趋势4 1. Globocan 2012 (IARC). http:/globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx. Fact sheet for brea

2、st; Accessed January 17, 2015. 2. American Cancer Society, Breast Cancer Survival Rates by Stage. /Cancer/BreastCancer /DetailedGuide/breast-cancer- survival-by-stage. Accessed October 28, 2013. 3. SEER cancer statistics. /statfacts/html/breast.html. Accessed October 2

3、8, 2013. 4. OShaughnessy J. The Oncologist. 2005;10:20-29. 4. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Breast Cancer. Version 3.2014. 100100 93 72 22 0 20 40 60 80 100 120 0IIIIIIIV 各分期的年生存率 2 乳腺癌治疗 治疗目的 预防疾病进展 减轻瘤荷以提高外科手术的治愈率 提高生存时间和质量 综合治疗为大多数乳腺癌的主要治疗手段 手术 化疗 放疗 内分泌治疗 靶向治疗 免疫治疗 NCCN Clinical

4、 Practice Guidelines in Oncology. Breast Cancer. Version 2.2015. 辅助化疗对乳腺癌贡献 1990年以后英美国家39-50岁乳腺癌死亡率下降 Peto et al. Lancet 2009 内容 乳腺癌的个体化治疗 个体化时代的辅助化疗 ER+/HER2-的辅助化疗临床回顾 ER+/HER2-辅助化疗和内分泌治疗的协同机制 2005年 增加肿瘤免疫组化表型 分子分型的由来及发展 1999年 首次提出肿瘤分子分型 2000年 首次提出乳腺癌分子分型 2003年 St Gellen 专家共识提出乳腺综合治疗理念 2007年 强调免疫组化

5、表型价值:一刀切个体化过渡 2009年 提出内分泌治疗、HER2靶向治疗及化疗分类 2011年 最终确定乳腺癌4种分子分型 2013年 St Gellen 共识推荐luminal型进行多基因检测来预测化疗反应 据危险因素选择方案以分子分型为基础、治疗反应性为目的 2011 St. Gallen：亚型的定义 a Ki67的截点“可能变化” b 绝大部分专家团成员同意对于经过其他检测后仍存在不确定性的内分泌敏感患者， 应使用21-基因标记(Oncotype DX)来预测化疗的疗效，但大部分同意70-基因标记 (MammaPrint)对化疗的预测价值尚未得到充分地确立 ERER和和/ /或或PRPR

6、HER2+HER2+Ki67Ki67a a Luminal Luminal A Ab b是是否否低低 Luminal B (HER2-)Luminal B (HER2-)b b是是否否高高 Luminal B (HER2+)Luminal B (HER2+)是是是是任何任何 HER2HER2否否是是任何任何 基底样基底样否否否否任何任何 Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2011; 22:1736-1747. 乳腺癌术后辅助化疗的选择依据 术后复 发危险 度 激素治疗 判断标准 常用化疗方案常用化疗方案 有反应效果不 肯定 激素无效 低内分泌治 疗 内分泌治疗化疗

7、LN-；年龄35；分级1 级； Her2（-）；肿瘤 35；分级2-3 级； Her2（+）;肿瘤 2cm 或 LN 1-3个，Her2（-） FECFEC； EC-TEC-T； TCTC； 高化疗化疗-内 分泌治疗 化疗化疗内 分泌治疗 化疗化疗 EC-TEC-T， TECTEC； LN 1-3个，Her2（+） 或 L N 1-4个 EC-TEC-T TECTEC 蒽环序贯紫杉蒽环序贯紫杉+ +靶向治疗靶向治疗 乳腺癌术后复发风险 （St.Gallen) 1. 中国抗癌协会诊治指南与规范(2013).中国癌症杂志.2013.23(8): 659. 2. Meeting Highlights

8、: International Expert Consensus on thePrimary Therapy of Early Breast Cancer 2005 Annals of Oncology 16: 15691583, 2005 以分子分型为基础选择方案 China Oncology; 2013;23;637-684 ER+/HER2-乳腺癌患者占65-70% ER +/HER2-患者占大多数，65-70% 常采用内分泌治疗（化疗） 绝经前常选择三苯氧胺，药物性去势药 物诺雷德，绝经后常选择芳香化酶抑制 剂如阿那曲唑、来曲唑等 St Gellen 共识推荐进行多基因检测来预 测化疗

9、反应 6 65-75-70%0% 10.00% 8.50% 15.00% 所占比例所占比例 ER+ HER2- ER+ HER2+ ER- HER2+ ER- HER2- ER+ HER2-乳腺癌术后辅助治疗指南 pN0 pN1mi 考虑辅助内分泌治疗 辅助内分泌治疗辅助化疗 辅助内分泌治疗 腋窝淋巴结阳性 辅助内分泌治疗 辅助化疗 腋窝淋巴结 转移灶 2mm 肿瘤0.5cm或 微浸润, 肿瘤0.5 cm 低复发评分(30) 辅助内分泌治疗辅 助化疗 辅助内分泌治疗 +辅 助化疗 NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Breast Can

10、cer. Version 3.2014. ER+/HER2-乳腺癌 化疗？ ER+/HER2- 乳腺癌是否需要化疗及最佳化疗方案尚未明确标准 ER+ 乳腺癌单用内分泌治疗就能取得良好效果，但即使早期，仍 有一部分患者早期就出现复发转移； ER+ 乳腺癌应用内分泌治疗基础上加用化疗能取得更好效果，但 其中相当一部分存在过度治疗。 内容 乳腺癌的个体化治疗 个体化时代的辅助化疗 ER+/HER2-的辅助化疗临床回顾 ER+/HER2-蒽环化疗和内分泌治疗的协同作用 CALGB 9344：研究设计 Hayes DE., et al. N Engl J Med.2007;357: 1496-506.

11、化疗后化疗后HRHR阳性患者持续使用阳性患者持续使用 他莫西芬内分他莫西芬内分泌治疗泌治疗 主要终主要终点点:DFS:DFS 次要终点：次要终点：OSOS 60 75 90 环磷酰胺 600 mg/m2 多柔比多柔比星星mg/m2mg/m2 淋淋巴结巴结阳阳 性手术后性手术后 II-IIIA期 乳乳腺癌腺癌 (N = (N = 1500)1500) 随 随 机 机 化 化 无化疗 紫杉醇 175 mg/m2 z z随 随 机 机 化化 比较不同剂量的AC方案和AC序贯紫衫醇辅助化疗方案治疗乳腺癌的临床效果 AC q3w*4 q3w*4 I. Craig Henderson et al. JCO

12、 2003;21:976-983 CALGB 9344：随访结果 无病生存率（DFS） 总体生存率（OS） 不同剂量的AC方案并不影响乳腺癌无病生存 I. Craig Henderson et al. JCO 2003;21:976-983 P=0.31P=0.60 CALGB 9344：随访结果 无病生存率（DFS） 总体生存率（OS） 标准AC方案序贯紫杉醇方案提高早期乳腺癌生存获益 I. Craig Henderson et al. JCO 2003;21:976-983 70% 65% 80% 77% P=0.0064 P=0.0023 CALGB 9344：非计划的亚组分析 根据根据

13、HRHR受体状态及他莫昔芬治疗亚组复发风险分析受体状态及他莫昔芬治疗亚组复发风险分析 增加紫杉醇未能降低激素受体阳性乳腺癌的复发风险 I. Craig Henderson et al. JCO 2003;21:976-983 CALGB 9344： 根据ER和HER2状态紫杉醇获益的亚组分析 (无病生存率) ERER阳性阳性 (n=1322)(n=1322) Hayes DE., et al. N Engl J Med.2007;357: 1496-506. HER2HER2阴性阴性HER2HER2阳性阳性 ERER阴阴性性 n=144n=144 (11%)(11%) n=79n=79 (6%

14、)(6%) n=703n=703 (53%)(53%) n=390n=390 (29%)(29%) 100100 8080 6060 4040 2020 0 0 0 3 6 9 120 3 6 9 12 年年 P=0.002P=0.002 紫杉醇组紫杉醇组 非紫杉醇组非紫杉醇组 100100 8080 6060 4040 2020 0 0 0 3 6 9 120 3 6 9 12 年年 100100 8080 6060 4040 2020 0 0 0 3 6 9 120 3 6 9 12 年年 100100 8080 6060 4040 2020 0 0 0 3 6 9 120 3 6 9 1

15、2 年年 紫杉醇组紫杉醇组 非紫杉醇组非紫杉醇组 紫杉醇组紫杉醇组 非紫杉醇组非紫杉醇组 紫杉醇组紫杉醇组 非紫杉醇组非紫杉醇组 P=0.71P=0.71 P=0.001P=0.001P=0.058P=0.058 不同剂量的不同剂量的ACAC方案不影响乳腺癌无病生存方案不影响乳腺癌无病生存 标准标准ACAC方案序贯紫杉醇方案提高早期乳腺癌生存获益方案序贯紫杉醇方案提高早期乳腺癌生存获益 对于对于ERER阳性、阳性、淋巴结淋巴结阳性可手术阳性可手术乳腺癌患乳腺癌患者者, ,标准蒽环类标准蒽环类 化疗即可获化疗即可获益益, ,加加用用紫紫杉杉醇醇患者并无增患者并无增加加获益获益 标准蒽环类化标准蒽

16、环类化疗疗获益获益与与HERHER表达无相关表达无相关 CALGB 9344：小结 Hayes DE., et al. N Engl J Med.2007;357: 1496-506. I. Craig Henderson et al. JCO 2003;21:976-983 BCIRG 001：研究设计 主要终点:DFS 次要终点：OS 病人来自20个国家112个中心 多西紫衫醇75 mg/m2 多柔比星50 mg/m2 环磷酰胺500 mg/m2 腋窝淋巴结腋窝淋巴结 阳性手术阳性手术后后 乳乳腺腺癌癌 (N = 1491)(N = 1491) 随 随 机 机 化 化 FAC FAC q3

17、w q3w 6 6 (n=746)(n=746) TAC q3w TAC q3w 6 (n =745) 6 (n =745) 5-氟尿嘧啶 500 mg/m2 多柔比星 50 mg/m2 环磷酰胺500 mg/m2 Martin M, et al. N Engl J Med. 2005;352;2302-2313. 比较TAC和FAC方案辅助治疗LN+可手术乳腺癌的多中心随机III期临床试验 BCIRG 001：5年随访结果 DFSOS TAC比FAC显著提高DFS及OS获益 76% 69% HR=0.72HR=0.72 95%CI95%CI：0.59-0.880.59-0.88 Log-ra

18、nk P=0.001Log-rank P=0.001 87% 81% HR=0.70HR=0.70 95%CI95%CI：0.53-0.910.53-0.91 Log-rank P=0.002Log-rank P=0.002 Martin M, et al. N Engl J Med. 2005;352;2302-2313. BCIRG 001：根据分子亚型的亚组分析 TNBCHer2阳性型 LuminalB LuminalA Judith Hugh et al. JCO 2009;27:1168-1176 TAC使LuminalB患者DFS获益，三阴性及Her2阳性型也有获益趋势 Lumin

19、alA患者从TAC方案获益不明显 P=0.051P=0.068 P=0.025 P=0.472 BCIRG 001：10年随访结果 DFSOS TAC FAC TAC FAC 62% 55% 76% 69% HR=0.80HR=0.80 95%CI95%CI：0.68-0.930.68-0.93 Log-rank P=0.0043Log-rank P=0.0043 HR=0.74HR=0.74 95%CI95%CI：0.61-0.900.61-0.90 Log-rank P=0.002Log-rank P=0.002 TAC比FAC显著提高10年DFS及OS获益 Mackey JR, et a

20、l. Lancet Oncol. 2013;14(1):72-80. . BCIRG 001：研究结果 Mackey JR, et al. Lancet Oncol. 2013;14(1):72-80. . 亚组无病生存率（10 年随访结果） TACTAC比比FACFAC显著提高显著提高DFSDFS及及OSOS获益获益 但对于但对于Luminal ALuminal A（ER+/HER2-ER+/HER2-）的）的淋巴结阳性手术后淋巴结阳性手术后乳乳腺腺 癌患癌患者者, , 含含紫紫衫醇衫醇TACTAC方案方案并无并无增增加加获益获益 FACFAC方案方案更少更少3-43-4级不良事件发生级不良

21、事件发生 BCIRG 001:小结 1. Martin M, et al. N Engl J Med. 2005;352;2302-2313. 2. Mackey JR, et al. Lancet Oncol. 2013;14(1):72-80. FEC方案更少3-4级不良事件发生 Martin M, et al. N Engl J Med. 2005;352;2302-2313. 36.3%26.6%P0.001 GEICAM9906：研究设计 Miguel Martn et al. JNCI J Natl Cancer Inst 2008;100:805-814 比较FEC方案和FEC序

22、贯紫衫醇辅助治疗乳腺癌的多中心III期临床试验 随 随 机 机 化 化 FECFEC 4 4P P 8 (n=6148 (n=614) ) FEC q3w FEC q3w 6 (n =632) 6 (n =632) 主要终点主要终点：DFSDFS 次要终点：次要终点：RFS OSRFS OS 5-氟尿嘧啶, 600mg/m2 IV, d1 表柔比星, 90mg/m2,IV,d1 环磷酰胺, 600mg/m2,IV,d1 5-氟尿嘧啶, 600mg/m2, IV,d1, q3w 表柔比星, 90mg/m2, IV,d1, q3w 环磷酰胺, 600mg/m2, IV, d1, q3w 紫衫醇,1

23、00mg/m2,IV,d1, qw 腋下淋巴结腋下淋巴结 阳性手术后阳性手术后 乳腺癌乳腺癌 (N = 1246)(N = 1246) 无病生存率（DFS）无远处复发生存（RFS）总生存率（OS） GEICAM9906：5年随访结果 FEC序贯紫杉醇相比FEC方案显著降低复发风险（DFS 78.5%VS72.1%） 但两组间OS无显著差异； Miguel Martn et al. JNCI J Natl Cancer Inst 2008;100:805-814 78.5% 72.1% 83.3% 73.1% 89.9% 87.1% GEICAM9906：亚组分析 紫杉醇治疗获益与HER2状态无

24、显著相关性 HER2亚组的DFS K-M分析 Miguel Martn et al. JNCI J Natl Cancer Inst 2008;100:805-814 GEICAM9906：亚组分析 HR亚组的DFS K-M分析 紫杉醇治疗获益与HR状态无显著相关性 对于ER阳性的淋巴结阳性可手术乳腺癌患者(n = 605), FEC6周期疗效与FEC4周期序贯8周期紫衫醇周方案相似 (P = 0.104) 两个治疗方案安全性相似 Miguel Martn et al. JNCI J Natl Cancer Inst 2008;100:805-814 GEICAM9906：7年随访 DFSOS

25、 75% 68% HR=0.75HR=0.75 95%CI95%CI：0.61-0.930.61-0.93 Log-rank P=0.007Log-rank P=0.007 HR=0.74HR=0.74 95%CI95%CI：0.56-0.960.56-0.96 Log-rank P=0.025Log-rank P=0.025 84% 79% Matin M et al.Breast Cancer Res Treat,2010,123(1):149-157 GEICAM9906：根据HER2及HR受体亚组分析 P=0.652P=0.118 P=0.449P=0.015 Matin M et a

26、l.Breast Cancer Res Treat,2010,123(1):149-157 标准蒽环类化疗序贯紫衫醇FEC序贯紫杉醇相比FEC方案显 著降低复发风险，OS无获益； 对于ER阳性、淋巴结阳性可手术乳腺癌患者,标准蒽环类 化疗序贯紫衫醇周方案并无获益 FEC和FEC序贯紫衫醇两个治疗方案安全性相似 GEICAM9906: 小结 Miguel Martn et al. JNCI J Natl Cancer Inst 2008;100:805-814 TACT：研究设计 Ellis P, et al. Lancet. 2009;373:1681-1692. 所有ER+患者在辅助化疗结束

27、后，接受他莫西芬内分泌治疗5年 为保持与4FEC-4T同样长度的化疗疗程，选用了FEC8 淋淋巴结阳性或淋巴结阳性或淋 巴结阴性高危患巴结阴性高危患 者，完全切除浸者，完全切除浸 润性乳腺润性乳腺癌癌 (N = 4162)(N = 4162)a a 随 随 机 机 化 化 对照对照组组( (由由各中心选各中心选择方案择方案, n=2089), n=2089) FEC:FEC: E-CMFE-CMF: : FECFEC：600/60/600 mg/m600/60/600 mg/m2 2 q3wk q3wk8 8 表柔比星：表柔比星： 100 mg/m2 q3wk100 mg/m2 q3wk4 4

28、 CMFCMF：经典的：经典的BonadonnaBonadonna方案方案 或或 经典经典IVIV方案方案4 4 试验试验组组( (所所有中心统一方有中心统一方案案 , n =2073), n =2073) FEC-T:FEC-T: FECFEC：600/60/600 mg/m600/60/600 mg/m2 2 q3wk q3wk4 4 多烯紫杉醇：多烯紫杉醇： 100 mg/m2 q3wk100 mg/m2 q3wk4 4 主要终点主要终点：DFSDFS 次要终点：次要终点：OSOS a 104个试验中心的4162例女性随机化 比较非紫杉（FEC或E-CMF）与序贯紫杉方案(FEC-tax

29、)辅助治疗乳腺癌疗效， 规模最大的紫杉类研究之一 标准蒽环类化疗序贯多西他赛并未得到任何获益 TACT：主要研究结果 Ellis P, et al. Lancet. 2009;373:1681-1692. 事件数事件数/ / 危险患者数危险患者数 对照对照组组: : 0/2089 81/2002 154/1837 119/1660 86/1079 400/2089 81/2002 154/1837 119/1660 86/1079 40(+4)/338(+4)/338 FEC- FEC-D D组组: : 0/2073 62/2006 145/1858 142/1668 84/1127 330/

30、2073 62/2006 145/1858 142/1668 84/1127 33(+7)/363(+7)/363 总体生存率（OS） 无病生存率（DFS） 对照组对照组: : 0/2089 25/2058 77/1971 98/1813 77/1201 38 0/2089 25/2058 77/1971 98/1813 77/1201 38(+8)/381(+8)/381 FECFEC- -D D组组: 0/2073 : 0/2073 22/2046 71/1971 101/1817 62/1246 51 22/2046 71/1971 101/1817 62/1246 51(+9)/404

31、(+9)/404 事件数事件数/ / 危险患者数危险患者数 按照对照方案、淋巴结状态、 受体状态、分级、 年龄等亚组分析， TAX组相比非TAX组未能改善DFS TACT：主要研究结果 Ellis P, et al. Lancet. 2009;373:1681-1692. 所有入组患者 TACT:ER+/HER2-亚组，序贯多西他赛不增加获益 在1718例ER+/HER2-，淋巴结阳性患者FEC方案协同内分泌治疗即 可获益，序贯多西他赛（FEC-D）没有增加获益。 TACT:ER+/HER2-亚组，序贯多西他赛不增加获益 Ellis P, et al. Lancet. 2009;373:168

32、1-1692. LN+ TACT：FEC方案更少3-4级不良事件发生 Ellis P, et al. Lancet. 2009;373:1681-1692. 标准蒽环类化疗序贯多西他赛并未得到任何获益 ER+/HER2-/LN+患者，FEC方案协同内分泌治疗即可获益， 序贯多西他赛不增加获益 FEC方案相比FEC序贯多西他赛，更少3-4级不良事件发生 TACT研究小结 Ellis P, et al. Lancet. 2009;373:1681-1692. ER+/HER2-患者辅助化疗荟萃分析1-5 仅用蒽环类方案辅助化疗即可使淋巴结阳性ER+/HER2-患者获益 对于ER+,HER2 的患者

33、增加紫衫类化疗方案并不增加获益 蒽环类方案是淋巴结阳性ER+/HER2-患者辅助化疗的核心方案 1. Ellis P, et al. Lancet. 2009;373:1681-1692. 2. Martin M, et al. Breast Cancer Res. 2014;16(2):R38. 3. Hayes DE., et al. N Engl J Med.2007;357: 1496-506. 4. Martin M, et al. N Engl J Med. 2005;352;2302-2313. 5. Mackey JR, et al. Lancet Oncol. 2013;14

34、(1):72-80. EBCTCG荟萃分析 EBCTCG. Lancet 2012;379:432-444. 死亡/妇女 紫杉类组非紫杉类组 紫杉类死亡 Log-rank O-EO-E变量紫杉类：非紫杉类 年死亡率的比值 ER状态 (趋势 x2 =0.1; 2p=0.7;NS) 1 ER-较差 ER+ ER未知 1087/5883 (18.5%) 1044/12848 (8.1%) 510/3397 (15.0%) -78.0 -67.1 -15.9 1271/6027 (21.1%) 1164/12790 (9.1%) 533/3306 (16.1%) 505.0 502.3 169.1 2

35、73/4613 (5.9%) 98/979 (10.0%) -11.3 -6.2 296/4656 (6.4%) 114/1022 (11.2%) 136.2 47.5 273/5552 (4.9%) 48/1501 (3.2%) -38.0 -11.1 354/5595 (6.3%) 74/1430 (5.2%) 666/8316 (8.0%) 355/4338 (8.2%) -37.7 -25.8 725/8223 (8.8%) 413/4368 (9.5%) 440/3362 (13.1%)14.8398/3330 (12.0%) 143.0 28.7 317.9 174.5 189.8

36、 0.92(SE 0.08) 0.88 (SE 0.14) 0.77 (SE 0.07) 0.68 (SE 0.16) 0.89 (SE 0.05) 0.86 (SE 0.07) 1.08 (SE 0.08) 273/5552 (4.9%)-38.0354/5595 (6.3%)143.00.77 (SE 0.07) 0.68 (SE 0.16) ER+, HER2- ER+, HER2+ ER+, 中等分化 ER+, 良好分化 ER+, 55 岁 ER+, 55-69 岁 总计 ER+, 较差分化 ER+ER+亚组亚组 99% or95% CI 总体异质性：X2 = 7.1; p=0.7 1

37、 0.51.01.5 紫杉类更好非紫杉类更好 治疗效应 2p=0.0001 0.86 (SE 0.04) 0.87 (SE 0.04) 0.91 (SE 0.07) 再次证明对于再次证明对于ERER+/HER2+/HER2的患者仅用蒽环类化疗方案即可获益的患者仅用蒽环类化疗方案即可获益 内容 乳腺癌的个体化治疗 个体化时代的辅助化疗 ER+/HER2-的辅助化疗临床回顾 ER+/HER2-辅助化疗和内分泌治疗的协同机制 三苯氧胺对表柔比星起到显著增敏作用 在正常ER+细胞系中，当表柔比星在低于 50ng/ml时，三苯氧胺对表柔比星起到显 著增效作用 在耐药ER+细胞系中，当表柔比星处于低 浓度

38、时，三苯氧胺对表柔比星亦起到显著 增效作用 三苯氧胺与表柔比星在ER+耐药细胞系（B) 中具有协同作用。计算结果显示：三苯氧 胺能将表柔比星的细胞毒作用增强6.5倍 实验数据暗示：临床中蒽环辅助化疗后序 贯内分泌治疗药物，因体内蒽环浓度已大 幅降低，可能与内分泌治疗药物具有协同 作用 Biochemical Pharmacology 70 (2005) 725732 注：1、实验中使用(A) MCF-7(ER+) ; (B) NCI-adr (ER+) 耐药细胞 系 2、三苯氧胺浓度为10uM/L，与其在临床应用中的血浆浓度类 似 A A B B 共同干预靶点1：ATM 1. Caldon C

39、E. Front. Oncol. 2014 May 14; 4:106. 2. Millour J,et al.Mol Cancer Ther. 2011;10(6):1046-1058. 3. Hasan N, et al. IJLPR.2012;2(3):304-320. ATM (共济失调毛细血管扩张症突变基因) 是一种重要的肿瘤抑制因子 ATM是细胞对DNA损伤反应的中枢调控因 子 ATM在双链DNA损伤时发挥“检测点”的 作用, 活化的ATM能磷酸化一系列底物分 子（比如p53), 激活 DNA损伤反应； 肿瘤细胞DNA损伤时，ATM激活阻滞细胞 周期、促进细胞凋亡 研究提示ER通过

40、microRNA等机制抑制ATM 激活并下调其表达 酪氨酸激酶等 Bueno RC, et al. Ann Oncol. 2013. 25(1):69-75. ATM表达水平是乳腺癌预后的独立预测因子 一项研究纳入978例未经治疗的浸润性乳腺癌患者，平均随访时间达 81.9 35.1月， 研究旨在分析ATM蛋白表达水平与临床预后的关系。采用Kaplan-Meier法分析患者 DFS（无疾病生存）和CSS（癌症相关生存率）。 结果显示： ATM低表达患者具有较高的肿瘤分级，预后较差 (P = 0.005) ATM表达缺失，则远处转移风险更高 (P 0.001)， 患者DFS(P 0.001)和CSS 更低(P 0.001) ER+乳腺癌中, ATM表达水平与乳腺癌预后显著相关 一项回顾性研究纳入1902例浸润性乳腺癌患者。研究分析了ATM及 Chk2表达水平与临床预后的关系 研究显示，在接受内分泌治疗的ER+患者中， ATM低表达，则BCSS （乳腺癌相关生存期）更低 (P =0.020) 累积生存率 BC