抗精神病药物发展历史纵向和横向比较

1、、历史：典型药物到非典型药物 、疗效：阳性症状、阴性症状、认知损害 情感症状、难治病例、远期效果 、不良反应 EPS与TD、过度镇静、高催乳素血症 体重增加、血液学风险、抗胆碱作用 低血压、惊厥与EEG异常 附：利培酮的临床应用 中世纪：驱魔治疗 1918年：发热疗法 1920年：精神外科 1933年：电休克治疗 1937年：胰岛素休克治疗 1952年：抗精神病药物治疗 1952年氯丙嗪（Chlorpromazine） 1959年奋乃静（Perphenazine） 1962年氟奋乃静（Fluphenazine） 1964年甲硫达嗪（Thioridazine） 1966年氟哌啶醇（Haloper

2、idol） 1971年氯氮平（Clozapine） 1993年利培酮（Risperidone） 1996年奥兰扎平（Olanzapine） 1952年：氯丙嗪：阳性症状 典型抗精神病药 1971年：氯氮平：难治病例 非典型抗精神病药 1993年：利培酮：社会功能 新型非典型抗精神病药 、不能改善认知功能 、对原发性核心阴性症状无效 、阳性症状缓解率：70%左右 、导致EPS与TD的潜在危险性 、对抑郁和自杀等作用十分有限 、依从性差 、动物实验：一般不引起动物僵住 、作用受体： D2/5HT2 、血液化学：通常不增高催乳素浓度 、临床效能：阴性症状、认知症状 、副作用：EPS、TD 讨论：非典

3、型一词的模糊性 Blin O, et al. Can J Psychiatry 1999: 44: 235-244 、传统非典型抗精神病药 氯氮平 、新型非典型抗精神病药 利培酮 奥兰扎平 奎的平 其他：色汀度、阿米舒必利 Ziprasidone 、改善认知障碍 、改善阴性症状 、降低EPS与TD发生率 、提高依从性、降低复发率 、改进社会功能、促进社会康复 、对难治性病例的卓越疗效 、无EPS及TD的潜在危险 、改善关键的认知领域 、不导致高催乳素血症 、血液学风险：最大 、过度镇静：最强 、体重增加：最多 、抗胆碱能作用：最重 、惊厥与脑电图异常：最明显 、骤死 欧美：限于难治性病例 日本

4、：至今未获准临床使用 中国：全球最大的氯氮平消费国 精神分裂症处方量第一位 重新评价氯氮平的地位！ 适当限定临床适应范围！ D1D2D45HT2A5HT2C 1Ach H1 舒必利 3 奋乃静 3 ？ 2？ 2 氯丙嗪 3 ？ 2？ 3 2 1 氟哌啶醇 3 ？ 1 1 甲硫达嗪 2 3 ？ 2？ 3 2 1 氯氮平 2 1 231 3 3 2 奥兰扎平 2 2 132 2 3 2 奎的平 1 1 ？ 1？ 3 2 2 Sertindole 1 2 132 2 1 利培酮 3 131 3 受体治疗作用副作用 D1减轻EPS D2抗阳性症状EPS、泌乳 D4抗阳性症状 5HT2A抗阴性症状 5H

5、T2C体重增加 1镇静心血管问题 2减轻抑郁性问题 M减轻EPS中枢、外周抗胆碱能反应 H1镇静、抗焦虑过度镇静、体重增加 、阳性症状的神经化学基础 中脑边缘系统DA功能亢进 、D2亲合力与抗阳性症状效能正相关 、一般有效率：5070% 、无确切的证据说明：非典型药物对阳 性症状的效果优于典型药物 、氯氮平：可能是一个例外，对阳性症 状作用强大，可能与D4阻滞有关 典型抗精神病药治疗无效时，换用非典型 抗精神病药后的有效率 氯氮平：5070% 利培酮：530% 奥兰扎平：530% 奎的平：缺乏资料 Meltzer等，2000 、快感缺乏 、情感平淡 、意志缺乏 、始动性丧失 、社交退缩 、原发

6、性：疾病过程固有的症状 、继发性：继发于阳性症状、EPS 抑郁及躯体问题等 、缺损状态：持续性阴性症状 、中脑皮质系统DA功能不足 、中枢5HT功能不足 、中枢兴奋性氨基酸功能不足 、神经肽功能低下 、其他：前额叶活性相对低下等 、典型药物对阴性症状缺乏疗效 甚至恶化阴性症状 、可能的原因 对中枢5HT传递活动直接影响甚微 抑制中脑皮质系统DA活动 其他 、非典型药物能改善阴性症状，但问 题是它们是否只能改善继发性阴性 症状 、有资料显示，氯氮平、利培酮、奥 兰扎平能改善原发性阴性症状 Meltzer等，2000 、改善额叶5HT功能 增加突触间隙5HT浓度 、改善中脑皮质系统DA功能 通过抑

7、制5HT，减轻对该系统的抑制 、前额叶活性相对低下 血流量、耗氧量、葡萄糖消耗量 Hertel P, et al. Neuropsychopharmacology 1997; 17:44-55 Honey GD, et al. Schizophr Res 1999; 36:223 治疗阴性症状的一线药物 、利培酮 、舒必利 、奥兰扎平 、工作记忆 、持续注意 、执行功能 、视觉加工 、空间操作记忆 、口语流利度 神经发育障碍假说神经发育障碍假说 、发生：31周以后两岁以内 前额叶、颞叶内侧结构发育的关键时期 、证据 病理学：神经细胞数量减少、分布异常、 排列紊乱，无胶质细胞增生 影像学：部分脑

8、区活性相对低下 血流量、耗氧量、糖消耗量等 Roberts GW. Br J Psychiatry 1991; 158:8-13. 中枢胆碱能功能低下假说中枢胆碱能功能低下假说 、原发性：神经发育等 、继发性 抗胆碱能药物 镇静催眠药等 可能改善：注意力的某些指标 不能改善：执行功能 工作记忆 口语流利度 视觉记忆 精细运动功能 反而恶化：记忆（抗胆碱能作用） 、改善下列认知功能指标 注意力口语流利度 执行功能视觉运动速度 、不能改善：工作记忆，空间记忆 、6周时症状改善，6个月时显著改善 1224个月时维持改善状态 Meltzer等，1994，1999 、在改善认知功能方面优于典型药物 、利

9、培酮、奥兰扎平、奎的平都能改 善认知功能的不同方面 、奥兰扎平、奎的平对认知功能的影 响与氯氮平相似 、利培酮存在某些不同的方式，改善 短程记忆效果更佳 Meltzer等，2000 、显著改善 工作记忆 执行功能 注意力 、可能改善 语言学习 记忆 Keefe RSE, et al. Schizophr Res 1999; 25:201-222 、显著改善 语言学习记忆 口语流利度执行功能 、不能改善 注意力工作记忆 视觉学习视觉记忆 Keefe RSE, et al. Schizophr Res 1999; 25:201-222 、典型药物 抗抑郁或预防自杀作用有限 某些药物甚至诱发抑郁 自

10、杀率：913% 、非典型药物 有证据表明：利培酮、氯氮平、奥 氮平具有心境稳定作用，可能降低 分裂症患者抑郁或自杀的发生率 难治病例的确认 两种不同化学结构的药物 通常有效治疗剂量 足够的治疗时间：12周 但仍然缺乏治疗反应 刘铁榜等.临床精神病学杂志2000;10:114-116 、首选：氯氮平 、联合措施：ECT、碳酸锂、罗拉等 、其他选择 有限的资料显示，利培酮、奥兰扎平 可能对难治性病例有效 BondolfiBondolfi等（等（19981998）的研究）的研究 研究方法：随机、双盲、对照研究 研究对象：利培酮组、氯氮平组各43例 平均日量：利培酮6.4毫克，氯氮平291.2毫克 观

11、察时间：8周 评定指标：PANSS减分20%或以上 研究结果：利培酮组有效率67.0% 氯氮平组有效率65.0% Bondolfi G, et al. Am J Psychiatry 1998;155:499-504 、精神病理学：阳性症状，阴性症状 情感症状，解体症状，认知功能 、社会功能：职业、社交、家庭等 、生活质量：主观、客观 、自知力与依从性 、主观改善体验 、家庭负担：经济、照顾等 刘铁榜等，临床精神病学杂志2000；10：114-116 、阴性症状 、认知损害 注意：不是阳性症状 Harvey等，1997；Velligan等；1997 1910年：30% 1920年：25% 19

12、30年：35% 1940年：37% 1950年：36% 1960年：50% 1970年：52% 1980年：48% 1990年：37% Hegarty JD, et al. Am J Psychiatry 1994;151:1409 0%0% 10%10% 20%20% 30%30% 40%40% 50%50% 60%60% 1910191019301930195019501970197019901990 、典型药物 依从治疗者：1020% 不依从治疗者：2030% 、非典型药物 研究显示，氯氮平、利培酮、奥兰 扎平能显著预防复发 利培酮组氟哌啶醇组 例数177177 平均治疗时间（天） 36

13、4（1-799） 224（2-794） 日剂量（毫克）4.9 1.911.7 5.0 平均复发时间*452.217.7391.3 21.8 一年复发率（%）*23 .2 34.6 总复发率（%）*25.439.9 、急性肌张力障碍：数小时后 、药源性焦虑或静坐不能：数日后 、药源性帕金森氏综合征：数周后 、迟发性运动障碍：数年后 、迟发性肌张力障碍：数年后 、其他：恶性症状群等 、典型药物EPS常见且严重 、使用治疗剂量的非典型药物，EPS发生 率与安慰剂相似 、程度 重度：氟奋乃静、氟哌啶醇、三氟拉嗪 中度：氯丙嗪、奋乃静 轻度：利培酮、舒必利、甲硫达嗪 几无：氯氮平、奥兰扎平 、典型药物

14、TD的发生率显著性地高于非典型药物 、TD年发生率： 典型药物：5%左右 非典型药物：1%以下 lCasey DE. J Clin Psychiatry 1997;58:S55-S58 三项对照研究 奥兰扎平：894例，日量20毫克，247天 氟哌啶醇：261例，日量20毫克，203天 TD发生率 奥兰扎平组：1% 氟哌啶醇组：5% 两组差异具有显著性 Casey DE. J Clin Psychiatry 1997;58:S55-S58 机械约束：暴力的 物理约束：暴力的 化学约束：温柔的陷阱 、镇静作用有时是治疗追求的目标 急性兴奋状态 焦虑、激越 严重失眠 、达成目标的手段 具有镇静作用

15、的抗精神病药 苯二氮卓类 非药物手段：ECT等 、作为不良反应的过度镇静 阴性症状为主者 无兴奋、焦虑及失眠症状 维持治疗阶段 、临床意义 妨碍社会功能 不依从治疗的重要原因 复发风险增大 重度：氯氮平、 中度：氯丙嗪、 甲硫达嗪 轻度：奥兰扎平 几无：利培酮、奋乃静、氟哌啶醇 舒必利 、与漏斗结节系统D2受体被阻滞有关 、程度 重度：舒必利 中度：利培酮、氯丙嗪 轻度：氟哌啶醇、奋乃静 几无：氯氮平、奥兰扎平 、高催乳素血症：功过评述 、尚无一致认可的标准 、美国FDA：较基础测量值增加7% 、Greenberg等(1999)：增加值5% Sachs GS, Guille C. J Clin

16、 Psychiatry 1999; 60(suppl 21):16-19 Greenberg I, et al. J Clin Psychiatry 1999; 60(suppl 21):31-36 机制尚不十分清楚 社会因素：养病（活动少，营养多） 疾病因素：运动不足、食欲亢进等 药物因素： 高催乳素血症（D2） 刺激食欲（D2、5HT2C、H1) 镇静效果(H1、1) Amery A, et al. Int J Psych Clin Pract 1998; 2: S4349 重度：氯氮平、奥兰扎平 中度：甲硫达嗪、色汀度、氯丙嗪 轻度：利培酮、氟哌啶醇、氟奋乃静 Allison DB, e

17、t al. Eur Neuropsychopharmacol 1998; 8: S216-217 、与多种躯体疾病有关 心脏疾病型糖尿病高血压病 高血脂症脑血管意外胆囊疾病 睡眠呼吸暂停综合征骨关节病 多种恶性肿瘤 Kawachi I. J Clin Psychiatry 1999; 60: S5S9 、对个人生活质量构成严重妨碍 、消耗大量公共卫生资源 美国（1995）：直接经费516.4亿美元 保健开支5.7% 、导致工作日减少：达3900万之多 Kawachi I. J Clin Psychiatry 1999; 60: S5S9 、氯氮平 粒细胞缺乏发生率：12% 前个月危险性最大 死

18、亡率：1/10,000 、典型药物及其他非典型药物 血液学危险发生率：1/15002500 、中枢作用 意识障碍高热 认知损害精神症状 、外周外周作用 口干或流涎，便秘，视物模糊 尿潴留，肠麻痹等 重度：氯氮平、奥兰扎平 中度：氯丙嗪、甲硫达嗪 轻度：奎的平 几无：利培酮、氟哌啶醇 奋乃静、 舒必利 以往认为 典型药物会降低癫痫发生的阈值 但这种观点缺乏对照研究的支持 目前的观点 绝大多数情况下 使用常规治疗剂量的典型药物 并不增大癫痫发生的可能性 Casey DE. J Clin Psychiatry 1997;58:S55-62 、氯氮平 日量300毫克以下：1% 300毫克-600毫克：

19、2.7% 日量600毫克以上：4.4 % 、利培酮、奥兰扎平、色汀度 与安慰剂相似 Casey DE. J Clin Psychiatry 1997;58:S55-62 、发生机制 1受体阻滞作用 、最易发生体位性低血压的药物 氯氮平 氯丙嗪 甲硫达嗪 Casey DE. J Clin Psychiatry 1997;58:S55-62 利培酮 l各型首发病例 l阴性症状为主要表现者 l伴抑郁症状者 l伴器质性脑病或有认知功能损害者 l躯体状况欠佳者 l老年期患者 l症状缓解期慢性阶段的维持治疗 、首发病人：剂量宜小，加量宜慢 、推荐日量：26mg 美国：平均4.3mg；亚洲：3.8mg 、在

20、上述剂量范围内 EPS发生率与安慰剂相似 、日剂量超过6mg时 疗效不一定相应提高 发生EPS的可能性明显增加 、出现锥外系反应者： 常意味着剂量过大 可考虑减量 或加用抗胆碱药 、伴失眠、焦虑、激越者： 宜短期合用苯二氮卓类药物 、小剂量开始：0.5毫克日 、缓慢加量 35天加量一次 每次加0.5毫克 、一般日量：毫克 下列情况下，日量宜控制在毫克以内 、阴性症状突出者 、认知损害明显者 、女性或高龄患者 、躯体状况欠佳者 、有脑器质性疾病背景者 、有联合其他精神药物者 、维持治疗阶段 下列情况下，日量可控制在毫克 、阳性症状十分突出 、难治性病例 、病程较长、多次复发者 、其他抗精神病药无

21、效但耐受良好者 日量10毫克 失眠8.3%15.9% 焦虑3.3%19.0% 激越2.0%23.8% 急性EPS20.7%25.4% 癫痫发作0.3% 晕厥0.2% 迟发性运动障碍0.34% 观察例数15063 、疾病本身的症状 、病理症状（如被害妄想）的继发反应 、对应激性事件的反应 、换药时的撤药反应：胆碱能反跳等 、静坐不能或药源性焦虑 、剂量过大 l处理时应分清情况、区别对待 、心理干预：保证、支持、接纳 、原有药物：缓慢撤去（尤其氯氮平） 、利培酮：缓慢加量 、苯二氮卓类：氯硝安定等 、受体阻滞剂：心得安等 、抗胆碱药物：安坦、海俄辛 、其他：非那根 、苯二氮卓类：氯硝安定、罗拉等 口服、肌注或静滴 短期使用 、冬非合剂 氯丙嗪非那根静滴 短期使用 、合并ECT 、有效治疗剂量范围内EPS轻微 、低TD发生率 、对阴性症状有确切疗效 、能改善关键的认知领域 、对情感症状（抑郁、躁狂）有效 、无过度镇静作用 、无抗胆碱能作用 、体位性低血压： 1阻滞作用 加量过快，老年患者 、：D2阻滞作用 发生EPS提示剂量过大 、缺乏镇静作用：缺乏H1阻滞作用 、高催乳素血症：D2阻滞 月经紊乱，性功能异常 、轻度体重增加作