3-沈涣 超长方案治疗子宫内膜异位症定稿 - 副本

1、子宫内膜异位症对IVF结局的影响北京大学人民医院生殖医学中心沈浣2021-6-14子宫内膜异位症影响IVF周期结局？ 早年的研究认为，内异症会降低受精率、移植率、和妊娠率。 Barnhart 2002： meta分析，27个研究，1983 1998 内异症受孕率低于卵管因素组(OR: 0.56; 95%CI: 0.44 to 0.70). 受精率an、种植率、获卵数也低。 值得注意的是，2组的种植率和妊娠率均低。 (12.72% vs 18.08%) 近年的数据提示内异症患者的IVF结局与对照组没有不同子宫内膜异位症影响IVF周期结局？NIVF周期数分娩率内膜异位24136030%输卵管因素1

2、1116637.5%2021-6-14Olivennes ：内异症 vs 卵管因素，分娩率无统计学意义差异。子宫内膜异位症影响IVF周期结局？ Omland AK,2005：大样本回顾研究：内异症 vs 卵管因素，live-birth rate相似，66.0% vs 66.7%。 明显低于不明原因不孕组：live-birth rate78.8%。 移植率：3组间无差异。2021-6-142021-6-14子宫内膜异位症影响IVF周期结局？2010 SART registry内异症VS总的不孕患者，年龄分层，IVF治疗结局无差异2021-6-14子宫内膜异位症的期别对IVF结局的影响 高期别的子

3、宫内膜内异症，可能降低颗粒细胞雌孕激素受体的表达。子宫内膜异位症的期别对IVF结局的影响2021-6-14缺点：无低期别对照；分娩率总体偏低 早期的研究：Azem，1999 等：III/IV期内异症（n=58）vs 输卵管因素（n=60），受精率，妊娠率，活产率均低子宫内膜异位症的期别对IVF结局的影响 Pal ：III/IV 期 vs I/II期，受精率明显降低 但是，移植率，临床妊娠率，及流产率2组间无差异。2021-6-14子宫内膜异位症的期别对IVF结局的影响 Kurt Barnhartt，meta分析：内异症 重度vs 轻度：HCG日雌激素水平，获卵数，妊娠率都2021-6-14子宫

4、内膜异位症的期别对IVF结局的影响2021-6-14Kuivasaari，2005：虽然年轻，III/IV 较 I/II期和卵管因素组移植率明显减低。深部侵润病灶对IVF结局的影响 Ballester，2012：DIE与表面的EM比较，妊娠率低 (58% 、 vs 83%; p =0.003)，妊娠的强预测值，高于年龄、AMH、AFC2021-6-142021-6-14卵巢子宫内膜异位囊肿对IVF结局的影响 Yanushpolsky ：卵巢子宫内膜异位症患者的流产率高，获卵数少，胚胎的质量差。 相反 Olivennes 认为 ，endometriomas 对结果没影响。2021-6-14卵巢子

5、宫内膜异位囊肿对IVF结局的影响 一些学者则认为：巧囊患者的卵巢反应不良，需要大剂量的GN刺激；然而不影响累积妊娠率和活产率。 Ballester：回顾性研究，巧囊数目，病灶大小，单侧或双侧对结果都没有影响。 但深部侵润病灶对累积妊娠率有明显的影响。强调对治疗前对卵巢功能的评估。6/14/2021 超长方案是否能改善妊娠的结局? 传统的内异症药物治疗包括：孕激素，达那唑，GnRH-a等，但对于提高自然妊娠率效果并不好 停药后内异症对妊娠的影响迅速反复 妊娠的最佳时期 药物对内异症起到最大抑制作用时 只有辅助生殖技术可以做到超长方案相关研究 Nakamura K 超长方案组（n=21)：至少2个

6、月GnGHa 长方案组（n=11）：黄体期长方案 评价指标： 激素的反应性，获卵数，受精卵数，卵裂数，移植胚胎数均相似。 临床妊娠率超长方案明显高于对照组(67 vs 27%) 6/14/20216/14/2021 Marcus SF, Edwards RG.n=84(181个周期)，半随机对照前瞻试验，对象：重度子宫内膜异位症患者 (grades III and IV) 重度子宫内膜异位症患者接受超长方案治疗可以获得高的妊娠率。 超长方案相关研究GnRH-a短方案+HMG+HCGn=69超长方案2-7个月n=15p值值临床妊娠率（%）1135每移植周期妊娠率（%）12.742.8P0.001

7、超长方案相关研究Remorgida V 比较轻度子宫内膜异位症患者，不同促排方式对GIUI的影响（I-II期）患者，使用3种不同促排方式：方案： 促排之前使用6个月GnRH-a， GnRH-a和外源性GN同时使用。 对照组只使用GN 样本量N=60 妊娠率：1组=56%；2组=32%；3组=33%，2组与3组无差异，而1组明显高于其它2组。 结论：促排卵之前，应用超长方案能改善异症不孕患者的妊娠率。6/14/2021超长方案相关研究Dicker D 评价IVF-ET治疗重度子宫内膜异位症前应用超长方案的意义。 31名中-重度子宫内膜异位症患者，前次IVF-ET周期失败，此次治疗前先使用GnRH

8、-a超长方案降调后，再行IVF-ET，获卵数明显增高(P 0.0006); 胚胎移植率和临床妊娠率都明显提高 (P0.0001)。6/14/2021超长方案相关研究 Surrey 比较了长方案和超长方案的不同疗效，结果证实后者的妊娠率高于前者。 研究对象： 手术证实的EM患者 试验组：IVF超促排卵之前使用3个月GnRH agonist 对照组：没用超长方案，直接进入周期 outcome：超长方案组，持续妊娠率显著提高，同时移植率也有提高。 更值得一提的是，试验组的内异症分期更高，而高期别的患者妊娠结局本应更差。6/14/20216/14/2021 超长方案相关研究 *显著差异 * *有升高趋

9、势，但无显著差异 Modified from Surrey et al.6/14/2021 Rickes 一项前瞻试验（n=110），对比了单纯手术治疗+IVF/IUI vs 手术+术后辅助6个月的GnRH-a+IVF/IUI 二组的结局。 结果：不论那种助孕方式，IVF or IUI，辅助6个月的GnRH-a后，妊娠率都显著提高。 然而，当把病人按内异症分期划分层次再比较时发现： 只有IVF治疗的III/IV期患者，超长方案的优势才有统计学意义。超长方案相关研究 Sallam Cochrane Database的3个前瞻随机试验 164名内异症患者，进入周期前，接受3-6个月的超长方案治疗。

10、 结果显示：活产率/妇女(OR:9.19; 95% CI, 1.08 to 78.22) 临床妊娠率/妇女(OR: 4.28;95% CI, 2.0 to 9.15) Sallam HN, Cochrane Database Syst Rev 2006;(1):CD004635 6/14/20216/14/2021 In Vitro Fertilization and Endometriosis: Prolonged Pre-Cycle Gonadotropin-Releasing Hormone Agonist6/14/2021 进一步研究 用药时间？ 适用人群？需要考虑经济负担增加及妊娠时

11、间延后6/14/2021 GnRHa可能的作用机制 减少腹腔液金属蛋白酶组织抑制因子聚集，降调腹腔液炎性蛋白，增加凋亡和促凋亡调节蛋白的表达 Sharpe-Timms KL,Ferrero S,Bilotas M GnRHa增加子宫内膜一氧化氮合酶 Wang J, Fertil Steril 2006;85(4):103710446/14/2021 GnRH可以增加整合素3的表达 对子宫内膜异位症I/II期和内膜整合素3表达异常的患者，应用GnRH-a后，有64%患者可以恢复该蛋白表达。 Lessey BA.Fertil Steril 2000;73(6):10891096 鼠模型，发现因卵巢

12、刺激，造成子宫内膜整合素3及内膜容受性降低，而通过GnRHa，可以修复部分损伤。 Ruan HC, Hum Reprod 2006;21(10):252125296/14/2021寻找一种标记物3整合素，来预测超长方案的适宜人群 并不是所有的内异症患者等都需要超长方案的干预。 近年来，学者们寄期望于3整合素，期望它的表达是能成为一种标记物，预测怎样的患者更适于GnRH-a超长方案的治疗。 6/14/2021Surrey 随机前瞻试验。 N=36 检测3 整合素的表达后随机分组 GnRHa组：3个月GnRHa后COH control组：直接进入周期 结果： 整合素阳性的患者，使用超长方案后，妊娠

13、率提高，但差异无统计学意义。 整合素阴性的患者，GnRHa组的妊娠率仅为44.4%,低与对照组整合素能预测GnRHa的适用人群吗？6/14/2021整合素能预测GnRHa的适用人群吗？ 该试验并没有得到我们想要的结果： 整合素并不是理想的使用GnRHa人群的预测因素 试验受样本量的限制 评估整合素时所做的内膜活检有增加内膜种植率的效果，而GnRH组没有受益 Surrey ES, Fertil Steril 2010;93(2):646651 Barash A, Fertil Steril 2003;79(6):13171322 Raziel A, Fertil Steril 2007;87(1):198201超长方案的其它应用前次IVF失败的正常反应患者超长方案长方案Gn天数10.949.4Gn总量27.7626.73获卵数10.1216受精率80.874.42卵裂率93.5498.31临床妊娠率46.15（6/13）0改良降调节超长方案一、子宫内膜异位症： 受精率、临床妊娠率增高(P0.05)，流产率、宫外孕率和重度OHSS发生率降低(PO05)。平均Gn天数、HCG日孕酮水