北京协和医院李雪梅教授：2017版KDIGOCKD-MBD临床实践指南更新解读

1、北京协和医院李雪梅教授： 2017 版 KDIGO CKD-MBD 临床 实践指南更新解读CHINAFBP20172017 年 8 月 4-6 日，中国医院协会血液 净化中心管理分会 2017 年会暨第九届中国血液净化论坛于 北京国家会议中心顺利召开。本次大会有幸邀请到北京协和 医院李雪梅教授现场作大会报告。概述继 2009 版 KDIGOCKD-MBD 诊断、 评估、预防和治疗的临床实践指南 发表后，多项随机对照试验（ RCT ）和前瞻性队列研究相继 发表。因而 KDIGO 于 2013 年召开了西班牙马德里讨论会， 重新评估骨病、钙磷、维生素 D和甲状旁腺激素（PTH ）以 及血管钙化方面

2、的证据，根据专家意见以及新证据对 2009 版指南进行了修订， 于 2017 年 6 月发布了 CKD-MBD 诊断、 评估预防和治疗指南更新。 KDIGO CKD-MBD 发展历程 2017 版 KDIGOCKD-MBD 指南中， 12 项推荐被重新评估， 大部分 2009 年指南内容未变。新增推荐的证据主要来自于 2009 年后数项 RCT 临床研究（如 EVOLVE 研究），但是 CKD-MBD 许多问题仍有待解决。 2017 版 KDIGOCKD-MBD 指南的关键信息包括： 建议维生素 D 类似物不能常规应用治 疗继发性甲旁亢； MBD 的评估应综合考虑钙、磷、 PTH 等 一系列生

3、化指标；建议限制含钙磷结合剂的使用剂量。 2016 更新关键信息钙、磷代谢KDIGO 指南更新细则 2017 年版指南 CKD-MBD 的 治疗方面，建议以降低过高血磷，维持血钙水平为目标。指 南新增“4.1.1.对于 CKD3a-5D 期患者， CKD-MBD 治疗应根 据血磷、血钙、PTH系列测定结果综合考虑（未分级）”，2009 年版指南则无相关内容。 指南强调 CKD-MBD 实验室生化指 标的复杂性和相互影响。血磷、血钙、 PTH 检测受饮食、药 物、昼夜节律、 检测方法、 透析间隔等因素影响， 根据血磷、 血钙、 PTH 不同水平分组，死亡和心血管事件风险不同。 EVOLVE 试验

4、证实，生化指标相互作用，改善单一指标的临 床干预往往对其他指标有影响。 12009 年版“ 4.1.1.对于 CKD3-5 期患者，建议将血清磷水平维持在正常范围 （ 2C）。 对于 CKD5D 期患者，建议尽量将升高的血磷降低，使之接 近正常范围 （ 2C）”，2017 年版修订为 “ 4.1.2.对于 CKD3a-5D 期患者，建议尽量将升高的血磷水平降低，使之接近正常范 围（ 2C） ” 。资料显示 CKD3a-5D 期患者高血磷与死亡率相关， 但缺乏 RCT 证实降低血磷可以降低死亡率；缺乏证据证明 CKD3-4 期患者应用磷结合剂可高效降低血磷； CKD3a-4 的 患者磷结合剂的安

5、全性未被证实；限制饮食磷摄入的临床预 后未知。 22009 年版“ 4.1.2 对于 CKD3-5D 期患者，建议将 血清钙水平维持在正常范围 （ 2D）”，2017 年版修订为 “ 4.1.3 对于 CKD3a-5D 期患者，建议避免高钙血症（ 2C） ；对于儿 童 3a-5D 患者，建议维持血钙在相应年龄正常范围内 （ 2C）”。更多证据支持高钙血症增加死亡风险，证据级别由 2D 提升 到 2C ；强调对低血钙进行个体化治疗而不推荐纠正所有患者 的低钙血症，轻度和无症状的低血钙症（如使用西那卡塞） 是可以接受的。儿童和青少年期建议血清钙维持在相应年龄 正常范围。钙2.75mmol/L可显著

6、增加 CKD患者的死亡风 险 32009 年版“ 4.1.3 对于 CKD5D 期患者，建议使用钙离子浓度为 1.25 至 1.50mmol/L（2.5 至 3.0mEq/L ）之间的 透析液（ 2D）”，2017 年版修订为“ 4.1.4 对于 CKD5D 期患 者，建议使用钙离子浓度为 1.25 至 1.50mmol/L （2.5 至 3.0mEq/L）之间的透析液（2C）”。临床研究显示1.25mM钙 透析液可以改善 MBD 指标、 延缓 CAC 进展、 改善骨活检证 实的骨转运；研究显示低于 1.25mM 钙透析增加心衰、低血 压事件；另一研究显示 1.75mM 钙透析液增加全因死亡、

7、心 血管事件等；由于证据充分，级别提高至 2C。42009 年版“ 4.1.4 对于 CKD3-5 期患者（2D ）和 CKD5D期患者（2B），建议使用磷结合剂治疗高磷血症。合理的方 案是综合考虑 CKD 分期、 CKD-MBD 的其他表现、同时进 行的其他治疗以及副作用等因素来选择磷结合剂（证据未分 级）”， 2017 年版修订为“ 4.1.5 对于 CKD3a-5D 期患者，降 磷治疗的决策应基于血磷进行性上升或持续的高水平（证据 未分级）”。新指南采用广义的“降磷治疗” ，涵盖了所有可 能有效的措施（如磷结合剂、饮食、透析） 。最新的证据显示： 3b-4 期患者应用含钙的磷结合剂可能导

8、致正钙平衡、 FGF23 不变，并且含钙磷结合剂和非含钙结合剂均会加快血 管钙化。目前证据不支持早期预防性治疗高磷血症，只有在 “进展性或持续性高磷血症”时行降磷治疗。 5 2009 年版“ 4.1.5 对于出现高磷血症的 CKD3-5D 期患者，如果高 钙血症持续存在或反复发作，则推荐限制对含钙的磷结合剂 和/或骨化三醇或维生素 D类似物的使用（1B ）。在出现高磷 血症的 CKD3-5D 期患者中，应在以下情况中限制含钙磷的 结合剂的使用，包括：出现动脉钙化（2C）和/或无动力性骨 病（2C）和/或血清PTH水平持续过低（2C）”，2017年版修 订为“4. 1 .6 对于 CKD3a-5

9、D 期接受降磷治疗的患者， 推荐限 制含钙的磷结合剂的使用剂量（2B）。对CKD3a-5D期儿童 患者，可根据血钙水平选择磷结合剂（未分级） ”。新的证据 表明，成人过度的暴露于外源性的钙质下是有害的；两个 RCT 研究结果显示非含钙的磷结合剂有较好的生存获益， 但 是工作组认为有观点可能存在某些偏见；由于没有证据证明 安全的含钙磷结合剂的剂量，考虑到各医疗体实际情况（支 付能力），工作组没有推荐含钙磷结合的准确剂量，而是让 临床医生根据情况确定安全的最大剂量。 62009 年版“4.1.7 对于 CKD3-5D 期患者，建议通过限制磷的饮食摄入 或同时联用其他治疗来治疗高磷血症（2D）”，

10、2017 年版修订为“4. 1 .8 对于 CKD3a-5D 期患者， 建议通过限制磷的饮食 摄入同时联用其他治疗来治疗高磷血症（ 2D ）。制定饮食建 议时，考虑磷的来源 （如动物、 植物、添加剂）是合理的 （证 据未分级）”。2009 年版的指南对于饮食磷限制的建议比较模 糊，新版指南关于磷和含磷蛋白食物来源有了明确的区分。 强化饮食指导可以有效降低血磷； 维生素 /矿物质、 非处方或 处方药物也是潜在的磷来源；素食相较肉食可以更好的降低 血磷。食品添加剂、加工食品含磷很高，应限制摄入。强化 患者教育和饮食指导，鼓励患者阅读食品成分表能帮助患者 减少磷摄入。 7 2009 年版“ 4.2.

11、1 对于 CKD3-5 期且未 接受透析的患者， 适当的 PTH 水平目前不明。 然而， 对于全 段 PTH（iPTH ）水平超出检测的正常值上限的患者， 建议首 先评价是否存在高磷血症、 低钙血症和维生素 D 缺乏（ 2C）。 可合理使用以下方法对上述异常进行处理：减少饮食中磷的 摄入、服用磷结合剂、补钙和 /或天然维生素 D （证据未分 级）”， 2017 年版修订为“ 4.2.1 对于 CKD3a-5 期且未接受透 析的患者， 适当的 PTH 水平目前不明。 然而， 对于全段 PTH （iPTH ）水平进行性升高或持续高于正常值上限的患者，建 议评估可修正的因素，包括高磷血症、低钙血症、

12、高磷摄入 和维生素D缺乏（2C）”。正常值上限-持续升高/持续高于正 常值上限的 PTH 水平，是因为：工作组认为 PTH 的轻度上 升是适应性反应，目的在于强调观察动态变化，治疗不能仅 仅基于单次检测值的升高。 影响 PTH 的因素繁多， 新的 RCT 证据显示应考虑可修正因素：补充活性维生素 D 可增加 25 （OH）D 水平，降低 PTH 水平； 2 项 RCT 显示司维拉姆相 较安慰剂组不改变 PTH（CKD3 ）；高饮食磷摄入可能导致SHPT。82009年版“422对于CKD3-5期且未接受透析的患者，如果 PTH 进行性升高并且在纠正了可调节因素后 仍持续高于正常值上限， 则建议使

13、用骨化三醇或维生素 D 类 似物进行治疗 （ 2 C）”，2 017 年版修订为 “4.2.2 对于 CKD3a-5 期且未接受透析的患者，不建议常规使用骨化三醇和维生素D类似物（2C）。对于CKD4-5期且严重和不断加重的甲状 旁腺增生患者，使用骨化三醇和维生素 D 类似物是合理的（证据未分级） 。对于儿童患者，应根据适龄的血清钙水平 考虑使用骨化三醇和维生素 D 类似物 （证据未分级） ”。 2009 年指南建议骨化三醇和其他维生素 D 类似物降低 PTH 水平， 但是缺乏硬终点评估。 新的 RCT 显示，帕立骨化醇增加高血 钙风险、对心血管事件终点无益。 OPERA 研究： CKD3-5

14、 ， LVH , PTH 55pg/mL。LVMI不变，高钙血症增加。近期有关维生素 D 类似物的 RCT 研究无法证明其在临床相关 预后中的获益但是增加了高钙血症的风险。 近期的 meta 分析 更大程度地证明和支持高钙的风险与骨化三醇和维生素 D 类似物相关。 PTH 水平轻中度升高可能是机体的适应性反 应，这引导工作组得出结论积极治疗轻中度 PTH 升高可能不 是最合适的， 骨化三醇或者维生素 D 类似物应该仅仅应用于重度进展性 SHPT 。2009 年版“ 4.2.4 对于 PTH 水平升高或正在上升的 CKD5D 期患者， 为了降低 PTH 水平， 建 议使用骨化三醇或维生素 D 类

15、似物或拟钙剂， 亦可将拟钙剂 与骨化三醇或维生素 D 联合使用（ 2B）”，2017 年版修订为 “4.2.4 对于 CKD5D 期需要降低 PTH 的患者，建议使用拟 钙剂（西那卡塞） 、骨化三醇或维生素 D 类似物，或者拟钙 剂（西那卡塞）联合骨化三醇或维生素 D 类似物同时应用 （2B）”。 EVOLVE 研究显示西那卡塞可以有效降低 PTH， 大大减少患者 PTH1000pg/ml 的风险比。此外， EVOLVE 研究显示西那卡塞可降低患者心血管事件终点和死亡率，绝 大多数工作组成员确认了西那卡塞对 CKD5D 期患者的潜在 获益；西那卡塞能够降低 FGF23，而这会带来较好的临床预 后；西那卡塞可以改善骨代谢，延缓心脏瓣膜钙化；因此， 建议拟钙剂（西那卡塞） 、骨化三醇、维生素 D 类似物均可 作为治疗继发性甲旁亢的一线药物。西那卡塞可降低复合终 点事件 结语总结 2017 版 KDIGO CKD-MBD 临床实践指南 强调血钙、血磷、 PTH 相互影响，临床决策时需综合考虑