乳腺癌内分泌治疗的地位

1、乳腺癌内分泌治疗的地位乳腺癌内分泌治疗的地位黄莹黄莹 定义定义l乳腺癌为乳腺癌为激素依赖型肿瘤激素依赖型肿瘤，雌激素可以刺，雌激素可以刺激乳腺癌细胞的生长，激乳腺癌细胞的生长，去除雌激素对肿瘤去除雌激素对肿瘤细胞的刺激从而治疗乳腺癌的方法细胞的刺激从而治疗乳腺癌的方法称为乳称为乳腺癌的内分泌治疗。腺癌的内分泌治疗。 l适应症适应症:适应症适应症: 目前公认，如果患者目前公认，如果患者年龄年龄35岁、辅助治疗后无病生存岁、辅助治疗后无病生存期期2年、骨和软组织转移、无症状的内脏转移、雌激素受年、骨和软组织转移、无症状的内脏转移、雌激素受体或孕激素受体阳性，体或孕激素受体阳性，可首选内分泌治疗。可

2、首选内分泌治疗。内分泌治疗的效果内分泌治疗的效果与受体状态密切相关与受体状态密切相关。雌激素受体与。雌激素受体与孕激素受体均阳性者有效率为孕激素受体均阳性者有效率为6070，雌激素受体或孕，雌激素受体或孕激素受体阳性为激素受体阳性为3040，两者均阴性有效率小于，两者均阴性有效率小于10。受体状态不明者有效率为受体状态不明者有效率为2035。 另外，内分泌治疗的疗效还受另外，内分泌治疗的疗效还受肿瘤转移部位肿瘤转移部位(例如，软组例如，软组织和骨转移比内脏转移效果好织和骨转移比内脏转移效果好)和绝经时间长短等因素的影和绝经时间长短等因素的影响。其起效一般较慢，常常要服药响。其起效一般较慢，常常

3、要服药23个月后才能见到肿瘤个月后才能见到肿瘤缩小，因而，如果肿瘤无明显进展，有必要至少服药缩小，因而，如果肿瘤无明显进展，有必要至少服药16周后周后再评价疗效。一般认为，联合用药的疗效并不优于单一用药。再评价疗效。一般认为，联合用药的疗效并不优于单一用药。 历史和发展历史和发展l 内分泌治疗是乳癌主要全身治疗手段之一，其历内分泌治疗是乳癌主要全身治疗手段之一，其历史可追溯到史可追溯到1896年英国学者年英国学者beatson采用卵巢切采用卵巢切除术治疗绝经前晚期乳癌除术治疗绝经前晚期乳癌，其后一百年以来，随，其后一百年以来，随着对乳腺癌了解的逐步深入，乳腺癌内分泌治疗着对乳腺癌了解的逐步深入

4、，乳腺癌内分泌治疗经历了经历了肾上腺切除、卵巢切除、雄激素、雌激素、肾上腺切除、卵巢切除、雄激素、雌激素、孕激素、抗雌激素、芳香化酶抑制剂治疗孕激素、抗雌激素、芳香化酶抑制剂治疗等发展等发展过程。过程。l 其中在其中在1970s 三苯氧胺三苯氧胺的问世成为乳癌内分泌药的问世成为乳癌内分泌药物治疗的里程碑，物治疗的里程碑，1990s新一代芳香化酶抑制剂新一代芳香化酶抑制剂的问世则使乳癌内分泌治疗再次进入一个新时代。的问世则使乳癌内分泌治疗再次进入一个新时代。其中弗隆（来曲唑）的临床研究最为系统，结论其中弗隆（来曲唑）的临床研究最为系统，结论肯定。肯定。 目前，虽然卵巢切除术（手术去势）目前，虽然

5、卵巢切除术（手术去势）仍作为绝经前乳腺癌术后辅助治疗和复发仍作为绝经前乳腺癌术后辅助治疗和复发转移病人的治疗手段之一，但越来越多的转移病人的治疗手段之一，但越来越多的妇女采用药物去势代替手术去势，而肾上妇女采用药物去势代替手术去势，而肾上腺切除和垂体切除，因手术本身的风险及腺切除和垂体切除，因手术本身的风险及内分泌治疗新药的发展，已基本不用。内分泌治疗新药的发展，已基本不用。故故现在的乳腺癌内分泌治疗，主要是指药物现在的乳腺癌内分泌治疗，主要是指药物治疗。治疗。乳腺癌常用的内分泌治疗药物有乳腺癌常用的内分泌治疗药物有抗抗雌激素类、孕激素、黄体生成素释放激素雌激素类、孕激素、黄体生成素释放激素类

6、似物（类似物（lh-rh类似物）及芳香化酶抑制类似物）及芳香化酶抑制剂剂。 0期乳腺癌综合治疗流程期乳腺癌综合治疗流程 可手术乳腺癌综合治疗流程可手术乳腺癌综合治疗流程特点特点内分泌治疗内分泌治疗 化疗化疗 作用机制作用机制 改变肿瘤内环境改变肿瘤内环境来抑制其生长来抑制其生长 阻断肿瘤复制来阻断肿瘤复制来杀死肿瘤细胞杀死肿瘤细胞 对正常细胞影响对正常细胞影响 对正常细胞影响对正常细胞影响小，副作用小小，副作用小 对正常细胞有杀对正常细胞有杀伤，副作用大伤，副作用大 起效时间起效时间 28周起效，缓周起效，缓解期长解期长 12周起效，缓周起效，缓解期短解期短 支持治疗支持治疗 不需要升白、止不

7、需要升白、止吐等支持治疗吐等支持治疗 常需要升白、止常需要升白、止吐等支持治疗吐等支持治疗 治疗费用治疗费用 较低较低 一般较高一般较高一一 可手术乳腺癌的辅助内分泌治疗可手术乳腺癌的辅助内分泌治疗 l1他莫昔芬他莫昔芬 l2药物去势药物去势 l3芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂 l4. 孕酮类药物孕酮类药物他莫昔芬他莫昔芬 l辅助治疗最常用的药物是他莫昔芬（三苯辅助治疗最常用的药物是他莫昔芬（三苯氧胺氧胺)。用于治疗各个期别的绝经前、后乳。用于治疗各个期别的绝经前、后乳腺癌。腺癌。 抗雌激素类药医院用药变化图抗雌激素类药医院用药变化图 三苯氧胺在乳癌辅助治疗中三苯氧胺在乳癌辅助治疗中应用的应用的

8、基本共识基本共识 l1.辅助内分泌治疗的决定因素为激素受体状辅助内分泌治疗的决定因素为激素受体状况，雌激素受体阳性的效果最好；况，雌激素受体阳性的效果最好；l2.三苯氧胺合适的服药时间为三苯氧胺合适的服药时间为5年；年；l3.三苯氧胺的疗效与年龄关系不大；三苯氧胺的疗效与年龄关系不大；l4.服用三苯氧胺能降低对侧乳腺癌的发生，服用三苯氧胺能降低对侧乳腺癌的发生，但明显增加子宫内膜癌的风险；但明显增加子宫内膜癌的风险；l5.雌激素受体阳性患者化疗后加用三苯氧胺雌激素受体阳性患者化疗后加用三苯氧胺比单用化疗及单用三苯氧胺效果好。比单用化疗及单用三苯氧胺效果好。 药物去势药物去势 l 虽然一些临床试

9、验提示，对绝经前激素受体阳性虽然一些临床试验提示，对绝经前激素受体阳性的高危复发病例，卵巢切除能提高生存率，但由的高危复发病例，卵巢切除能提高生存率，但由于手术的副作用以及对患者心理的影响，故在国于手术的副作用以及对患者心理的影响，故在国外，越来越多的患者选用药物性卵巢去势。外，越来越多的患者选用药物性卵巢去势。 l 常用的药物是脑垂体黄体生成素释放激素常用的药物是脑垂体黄体生成素释放激素（lhrh）类似物）类似物戈舍瑞林，相对于手术和化疗戈舍瑞林，相对于手术和化疗而言，其疗效较好且毒性较低。而言，其疗效较好且毒性较低。试验提示对绝经前或围绝经期病人，如果淋巴结试验提示对绝经前或围绝经期病人，

10、如果淋巴结阴性，特别是雌激素受体阴性或弱阳性时，化疗阴性，特别是雌激素受体阴性或弱阳性时，化疗的疗效较好。相反，如果淋巴结阴性，雌激素受的疗效较好。相反，如果淋巴结阴性，雌激素受体阳性时，戈舍瑞林与加或不加化疗的疗效相似。体阳性时，戈舍瑞林与加或不加化疗的疗效相似。 lh-rh类似物医院用药变化图 芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂 l三苯氧胺一直是乳腺癌术后辅助内分泌治三苯氧胺一直是乳腺癌术后辅助内分泌治疗的主要药物。近年来，新一代芳香化酶疗的主要药物。近年来，新一代芳香化酶抑制剂如来曲唑（弗隆）等进入临床对三抑制剂如来曲唑（弗隆）等进入临床对三苯氧胺的地位提出了挑战。苯氧胺的地位提出了挑战。优点

11、优点: l 第三代芳香化酶抑制剂已经在乳癌治疗各个阶段第三代芳香化酶抑制剂已经在乳癌治疗各个阶段, 显示了比三苯氧胺有更高疗效的优势显示了比三苯氧胺有更高疗效的优势l 在与三苯氧胺比较的一线解救治疗中，来曲唑在与三苯氧胺比较的一线解救治疗中，来曲唑（弗隆）在（弗隆）在有效率、临床获益率、疾病进展、治有效率、临床获益率、疾病进展、治疗失败时间及疗失败时间及1年、年、2年生存年生存等方面均显示优于三等方面均显示优于三苯氧胺，即弗隆在一线治疗中明显优于三苯氧胺；苯氧胺，即弗隆在一线治疗中明显优于三苯氧胺；l 且对三苯氧胺失败的患者有效且对三苯氧胺失败的患者有效；l 耐受性较三苯氧胺更好；耐受性较三苯

12、氧胺更好；l 有可能克服三苯氧胺耐药有可能克服三苯氧胺耐药。l 因此，因此，fda（美国食品与药品管理局）批准来曲（美国食品与药品管理局）批准来曲唑（弗隆）用于绝经后、雌激素阳性复发转移乳唑（弗隆）用于绝经后、雌激素阳性复发转移乳癌患者的一线治疗。癌患者的一线治疗。 芳香化酶抑制剂医院用药变化图芳香化酶抑制剂医院用药变化图 孕酮类药物孕酮类药物l 临床常用的孕激素主要有孕酮临床常用的孕激素主要有孕酮(mpa) 和甲地孕酮和甲地孕酮(美可治、美可治、ma) 。合成孕酮治疗。合成孕酮治疗乳腺癌乳腺癌机制复杂机制复杂,目前了解不多目前了解不多 l 临床效果临床效果: 大多数随机试验证明有效率稍优于大

13、多数随机试验证明有效率稍优于tam ,在晚期在晚期乳腺癌乳腺癌有效率有效率35 %45 % , er 阳阳性者性者71 %; 阴性为阴性为9 % ,绝经时间愈长病人效果愈绝经时间愈长病人效果愈好好; 绝经前病人中只是绝经前病人中只是er 强阳性者有效。因此临强阳性者有效。因此临床一般只用于已去势或自然绝经病人。最初用床一般只用于已去势或自然绝经病人。最初用tam 治疗失败病人有效治疗失败病人有效26 % ,相反孕酮治疗失败相反孕酮治疗失败后用后用tam 有效率只有效率只05 %。对转移部位效果依。对转移部位效果依次为次为:软组织、骨、内脏。软组织、骨、内脏。 孕激素类药医院用药情况变化图孕激素

14、类药医院用药情况变化图 二二 转移性乳腺癌的内分泌治疗转移性乳腺癌的内分泌治疗 l晚期转移性乳腺癌的治疗较为困难，治疗晚期转移性乳腺癌的治疗较为困难，治疗的主要目的是缓解症状，延长高质量的生的主要目的是缓解症状，延长高质量的生存期。由于内分泌药使用方便、疗效确切存期。由于内分泌药使用方便、疗效确切且毒性小，故特别适合于且毒性小，故特别适合于晚期转移性晚期转移性乳腺乳腺癌的治疗。癌的治疗。 内分泌药物的应用内分泌药物的应用l必须根据患者的月经状况选择合适的内分必须根据患者的月经状况选择合适的内分泌治疗药物。绝经前患者可选用醋酸性瑞泌治疗药物。绝经前患者可选用醋酸性瑞林（戈舍瑞林）和亮丙瑞林；绝经

15、后患者林（戈舍瑞林）和亮丙瑞林；绝经后患者选用芳香化酶抑制剂弗隆；而对各种年龄选用芳香化酶抑制剂弗隆；而对各种年龄的患者均可选用三苯氧胺和孕激素。的患者均可选用三苯氧胺和孕激素。 未来发展未来发展l 内分泌治疗在早期乳腺癌术后辅助治疗以及晚期内分泌治疗在早期乳腺癌术后辅助治疗以及晚期复发转移治疗中的疗效已经得到了普遍肯定。合复发转移治疗中的疗效已经得到了普遍肯定。合理使用内分泌治疗无疑会进一步提高治疗效果，理使用内分泌治疗无疑会进一步提高治疗效果，并减少副作用，提高患者生活质量并减少副作用，提高患者生活质量l 芳香化酶抑制剂是目前乳癌内分泌治疗研究最活芳香化酶抑制剂是目前乳癌内分泌治疗研究最活

16、跃的部分。随着第三代芳香化酶抑制剂的研制开跃的部分。随着第三代芳香化酶抑制剂的研制开发及深入应用，三苯氧胺在乳癌内分泌治疗中的发及深入应用，三苯氧胺在乳癌内分泌治疗中的标准地位受到了挑战，其中弗隆（来曲唑）的临标准地位受到了挑战，其中弗隆（来曲唑）的临床研究最为系统，结论最为肯定，针对复发转移床研究最为系统，结论最为肯定，针对复发转移病灶二线解救治疗的效果好于氨基导眠能及甲地病灶二线解救治疗的效果好于氨基导眠能及甲地孕酮；弗隆一线解救治疗及术前新辅助治疗的效孕酮；弗隆一线解救治疗及术前新辅助治疗的效果都明显好于三苯氧胺。果都明显好于三苯氧胺。l 尽管第三代芳香化酶抑制剂在乳腺癌辅助内分泌尽管第三代芳香化酶抑制剂在乳腺癌辅助内分泌治疗中的地位尚有待确立，但对于在服用三苯氧治疗中的地位尚有待确立，但对于在服用三苯氧胺过程中出现副反应而不能继续使用三苯氧胺的胺过程中出现副反应而不能继续使用三苯氧胺的绝经后患者，对三苯氧胺治疗有相对禁忌证的绝绝经后患者，对三苯氧胺治疗有相对禁忌证的绝经后患者，对于在预防性应用三苯氧胺