药物分析17合成抗菌药物的分析课件

1、药物分析17合成抗菌药物的分析1药物分析第十七章第十七章 合成抗菌药合成抗菌药物的分析物的分析药物分析17合成抗菌药物的分析前言前言合成抗合成抗菌药物菌药物是一类能抑制或杀灭是一类能抑制或杀灭病原微生物的药物病原微生物的药物(化学治疗剂化学治疗剂)磺胺磺胺类类喹诺酮喹诺酮类类抗结核抗结核类类抗真菌抗真菌类类药物分析17合成抗菌药物的分析一、概述一、概述l 喹诺酮类抗菌药含有喹诺酮类抗菌药含有4-4-喹诺酮喹诺酮母核、人工合成。母核、人工合成。l 优点：优点：抗菌谱广、抗菌效力强、药动学特性好、抗菌谱广、抗菌效力强、药动学特性好、安全性较大、疗效价格比高、与其他抗菌药物无安全性较大、疗效价格比高

2、、与其他抗菌药物无交叉抗药性交叉抗药性 等。等。l 已成为目前治疗感染性疾病的主要药物，尤其第已成为目前治疗感染性疾病的主要药物，尤其第三代喹诺酮类药物三代喹诺酮类药物（氟喹诺酮类氟喹诺酮类）。喹诺酮类药喹诺酮类药物的分析物的分析药物分析17合成抗菌药物的分析XNROCOOH1 12 23 34 45 56 67 78 8【构效关系】l基本结构:4-喹诺酮l3位COOH和4位C=O为活性必需l在C6、N1、C7、C8引入不同的基团 改变抗菌谱、抗菌活性、脂溶性、光敏反应、CNS毒性形成各具特点的喹诺酮类药物。药物分析17合成抗菌药物的分析【发展概况与分代发展概况与分代】u 分代分代 代表药代表

3、药 u第一代第一代(1962-1969)(1962-1969) 萘啶酸萘啶酸(nalidixic acid)(nalidixic acid) 第二代第二代(1969-1979) (1969-1979) 吡哌酸吡哌酸(pipemidic acid,PPA(pipemidic acid,PPA） 第三代第三代(1980-1996)(1980-1996) 诺氟沙星诺氟沙星(norfloxacin)(norfloxacin) ( (氟喹诺酮类氟喹诺酮类) ) 第四代第四代(1997-)(1997-) 莫西沙星莫西沙星(moxifloxacin)(moxifloxacin) ( (新型氟喹诺酮类新型氟喹

4、诺酮类) )药物分析17合成抗菌药物的分析各代喹诺酮类药物的主要特性发展趋势v 分代 药动学 安全性 抗菌活性 抗菌谱 应用v第第1 1代代 差差 小小 中等中等 窄窄 泌尿系感染泌尿系感染v (G-,除铜绿)v第第2 2代代 较差较差 较小较小 中等中等 扩大扩大 泌尿系、肠道感染泌尿系、肠道感染v (G-,铜绿,部分G+)v第3代 良好良好 较大较大 较强较强 广谱广谱 敏感菌所致各种感染敏感菌所致各种感染 v (G-,G+,支,衣,军,分枝,部分厌氧菌)v第4代 良好良好 大大 强强 广谱广谱 敏感菌所致各种感染敏感菌所致各种感染 v (G-,G+,支,衣,军,分枝,厌氧菌)v 药动学特

5、性包括：口服F，药物血浓和组织中浓度，t1/2F：生物利用度。药物被吸收进入血液循环的速度和程度的一种量度，是评价药物吸收程度的重要指标。 t1/2：末端消除半衰期。末端相血药浓度下降一半所需的时间。其直观反映了药物从体内的消除速度。 药物分析17合成抗菌药物的分析喹诺酮类药喹诺酮类药物化学结构物化学结构NR2R3R4R5R1COOHO12345678取代的氮原子取代的氮原子羧基羧基酮羰酮羰基基(3代代)取代氟原子取代氟原子可有不同可有不同取代基取代基药物分析17合成抗菌药物的分析喹诺酮类兴喹诺酮类兴味常见药物味常见药物萘啶酸萘啶酸药物分析17合成抗菌药物的分析喹诺酮类兴喹诺酮类兴味常见药物味

6、常见药物吡哌酸吡哌酸药物分析17合成抗菌药物的分析喹诺酮类兴喹诺酮类兴味常见药物味常见药物诺氟沙星诺氟沙星药物分析17合成抗菌药物的分析喹诺酮类兴喹诺酮类兴味常见药物味常见药物环丙沙星环丙沙星药物分析17合成抗菌药物的分析喹诺酮类兴喹诺酮类兴味常见药物味常见药物左氧氟沙星左氧氟沙星药物分析17合成抗菌药物的分析喹诺酮类兴喹诺酮类兴味常见药物味常见药物加替沙星加替沙星药物分析17合成抗菌药物的分析喹诺酮类兴喹诺酮类兴味常见药物味常见药物司帕沙星司帕沙星药物分析17合成抗菌药物的分析喹诺酮类兴喹诺酮类兴味常见药物味常见药物莫西沙星莫西沙星药物分析17合成抗菌药物的分析喹诺酮类兴喹诺酮类兴味常见药物

7、味常见药物性质性质氮氮酸碱两性酸碱两性羧基羧基在水和乙醇在水和乙醇中溶解度小中溶解度小溶解溶解性性碱性和酸性中有碱性和酸性中有一定的溶解度一定的溶解度具有共轭基团具有共轭基团,有有紫外吸收特性紫外吸收特性紫外吸收紫外吸收光谱特性光谱特性药物分析17合成抗菌药物的分析无无环丙环丙沙星沙星喹诺酮类兴喹诺酮类兴味常见药物味常见药物性质性质氧氟氧氟沙星沙星旋光旋光性性左氟沙左氟沙星有星有遇光可遇光可分解分解分解分解反应反应产生光产生光毒性毒性3,4位为羧基和酮羰基位为羧基和酮羰基的药物的药物,与金属离子络与金属离子络合合与金属离与金属离子反应子反应活性会活性会降低降低药物分析17合成抗菌药物的分析鉴别

8、鉴别试验试验与丙二与丙二酸反应酸反应喹诺酮类药物为叔胺化合物喹诺酮类药物为叔胺化合物,与丙二酸在酸酐中共热时与丙二酸在酸酐中共热时,有有棕色棕色红色红色紫色紫色蓝色蓝色对叔胺有选择性对叔胺有选择性,但但机理尚不清楚机理尚不清楚药物分析17合成抗菌药物的分析鉴别鉴别试验试验紫外分紫外分光光度光光度法法喹诺酮类药物分子结构具有喹诺酮类药物分子结构具有共轭体系共轭体系,在紫外区有最大吸在紫外区有最大吸收波长收波长,可用来鉴别可用来鉴别药物分析17合成抗菌药物的分析鉴别鉴别试验试验TLC法法展开展开,比移值比移值,对照对照HPLC法法保留时间保留时间,峰面积峰面积红外红外IR药物分析17合成抗菌药物的

9、分析特殊杂特殊杂质检查质检查杂质杂质来源来源工艺杂质工艺杂质降解杂质降解杂质生产过程生产过程贮运过程贮运过程原料、试剂、原料、试剂、中间体、副中间体、副产物、异构产物、异构体体贮藏、运输、贮藏、运输、使用过程中使用过程中产生产生药物分析17合成抗菌药物的分析氧氟沙氧氟沙星中有星中有关物质关物质NOOCOOHCH3FFNOOR1CH3R2NNR3NOOCOOHCH3NFNH3CNOOCOOHCH3NFNH3CO通过通过HPLC法检查法检查药物分析17合成抗菌药物的分析含量含量测定测定非水溶液非水溶液滴定法滴定法紫外分光紫外分光光度法光度法高效液相高效液相色谱法色谱法药物分析17合成抗菌药物的分析

10、 磺胺类药物化学治疗药物，母体为对氨基苯磺酰胺(磺胺，Sulfanilamide)。磺胺类药物的贡献： 控制了死亡率很高的细菌性传染疾病； 磺胺类抗菌药物用于临床后，又研发出磺胺结构的利尿药、降糖药; 作用机制的阐明开辟了从代谢拮抗寻找新药的途径。第二节磺胺类药物第二节磺胺类药物H2NSHNROO药物分析17合成抗菌药物的分析一、发展概述一、发展概述 19081908年合成作为偶氮染料的中间体的对氨基苯磺酰年合成作为偶氮染料的中间体的对氨基苯磺酰胺。胺。 19331933年发表有磺胺结构片段的年发表有磺胺结构片段的磺胺米柯定（磺胺米柯定（百浪多百浪多息，息，ProntosilProntosil

11、）治疗由葡萄球菌引起败血症报告，研究）治疗由葡萄球菌引起败血症报告，研究证明其具有抗抑链球菌和葡萄球菌的作用。证明其具有抗抑链球菌和葡萄球菌的作用。 为提高可溶性，降低毒性，合成可溶性百浪多息。为提高可溶性，降低毒性，合成可溶性百浪多息。 药物分析17合成抗菌药物的分析研究结果： 百浪多息及可溶性百浪多息在体外均无抗菌活性，其结构中的偶氮基团并非其抗菌活性的“生效基团”。推论： 具有抗菌活性的是其体内代谢物对氨基苯磺酰胺。 磺胺类药物在20世纪30年代发展很快，临床上应用的药物曾有20余种。药物分析17合成抗菌药物的分析 40年代以后由于青霉素等抗生素的出现，磺胺类药物在化学治疗药物中的地位下

12、降。但青霉素稳定性差、耐药性、过敏等问题以及磺胺类药物有抗菌谱广、疗效确切、可以口服，吸收较迅速等特点，使得与抗菌增效剂甲氧苄啶(Trimethoprim)等合用可使抗菌作用增强的磺胺类药物，仍为比较常用的抗菌药。 目前临床上使用较多的药物有磺胺嘧啶(Sulfadiazine)和磺胺甲噁唑（Sulfamethoxazole）。 磺胺类药物特点：脂溶性大，可通过血脑屏障，疗效确切。但磺胺类药物在体内乙酰率较高，乙酰化物溶解度小，导致结晶尿、血尿的产生。这也是限制磺胺类药物广泛用于临床的原因之一。药物分析17合成抗菌药物的分析化学结构化学结构H2NSHNROO磺胺嘧啶磺胺嘧啶总的结构总的结构药物分

13、析17合成抗菌药物的分析化学结构化学结构H2NSHNROO磺胺甲恶唑磺胺甲恶唑总的结构总的结构药物分析17合成抗菌药物的分析化学结构化学结构H2NSHNROO磺胺多辛磺胺多辛总的结构总的结构药物分析17合成抗菌药物的分析化学结构化学结构H2NSHNROO磺胺异恶唑磺胺异恶唑总的结构总的结构药物分析17合成抗菌药物的分析芳伯芳伯胺基胺基磺酰磺酰胺基胺基磺胺嘧磺胺嘧啶显棕啶显棕红色红色磺胺脒磺胺脒显玫瑰显玫瑰紫色紫色磺胺醋磺胺醋酰可显酰可显棕色棕色磺胺熔磺胺熔融显紫融显紫蓝色蓝色多为白色或类白色结晶性粉末多为白色或类白色结晶性粉末理化性质理化性质性状性状熔熔 融融 变变 色色 碱性碱性酸性酸性药物

14、分析17合成抗菌药物的分析理化性质理化性质磺胺类药物一般都有游离的芳伯胺基磺胺类药物一般都有游离的芳伯胺基, 在酸性条件下与亚硝基发生重氮化反在酸性条件下与亚硝基发生重氮化反应应,再与再与-萘酚发生偶合反应萘酚发生偶合反应,产生橙黄产生橙黄色或猩红色偶氮化合物沉淀色或猩红色偶氮化合物沉淀芳伯胺基反应芳伯胺基反应药物分子结构中的磺酰氨基上的氢原药物分子结构中的磺酰氨基上的氢原子比较活泼子比较活泼,可被金属离子如银铜钴取可被金属离子如银铜钴取代代,生成不同颜色的金属盐沉淀生成不同颜色的金属盐沉淀磺酰氨基反应磺酰氨基反应药物分析17合成抗菌药物的分析理化性质理化性质磺胺类药物分子结构中的苯环因受芳磺

15、胺类药物分子结构中的苯环因受芳伯氨基的影响伯氨基的影响,在酸性条件下可发生卤在酸性条件下可发生卤代反应代反应,生成白色或黄白色的溴化物沉生成白色或黄白色的溴化物沉淀淀.苯环上的反应苯环上的反应主要是主要是N1上取代基的反应上取代基的反应,取代基为含取代基为含氮杂环的可与生物碱沉淀剂反应生成氮杂环的可与生物碱沉淀剂反应生成沉淀沉淀,还可发生溴代反应还可发生溴代反应.N1和和N4上取代基的反应上取代基的反应药物分析17合成抗菌药物的分析磺胺醋磺胺醋酰钠显酰钠显蓝绿色蓝绿色磺胺多磺胺多辛显黄辛显黄绿色放绿色放置变淡置变淡蓝色蓝色磺胺异磺胺异恶唑显恶唑显棕色放棕色放置变暗置变暗绿色绿色磺胺嘧磺胺嘧啶显

16、黄啶显黄绿色，绿色，放置变放置变紫色紫色磺胺甲磺胺甲恶唑显恶唑显草绿色草绿色鉴别试验鉴别试验磺胺类药物在碱性溶液中可生成钠盐磺胺类药物在碱性溶液中可生成钠盐,这这些钠盐与铜、银、钴等金属离子反应，生些钠盐与铜、银、钴等金属离子反应，生成金属取代物的沉淀。常用金属盐为硫酸成金属取代物的沉淀。常用金属盐为硫酸铜盐。其颜色随铜盐。其颜色随N1取代基不同而不同。取代基不同而不同。金属离子的取代反应金属离子的取代反应药物分析17合成抗菌药物的分析NaOH不能过量不能过量,否则实验会失败否则实验会失败鉴别试验鉴别试验机理机理药物分析17合成抗菌药物的分析橙黄橙黄-猩红色猩红色重氮重氮-偶合反应机理偶合反应机理鉴别试验鉴别试验芳胺反应机理芳胺反应机理药物分析17合成抗菌药物的分析鲜黄色鲜黄色磺酰醋酸钠磺酰醋酸钠鉴