恩诺沙星在猪病防治中的应用

1、恩诺沙星在猪病防治中的应用恩诺沙星 (Enrofloxacin) 为化学合成的喹诺酮类抗菌药物， 又名 乙基环丙氟哌酸、乙基环丙沙星。其研发历程始于 20世纪 60 年代， 首创第一代喹诺酮类，代表药有萘啶酸恶喹酸； 70 年代第二代喹诺 酮类吡啶酸先后问世； 80 年代初期，喹诺酮的化学结构改造取得了 突破性进展， 在喹啉环的第 6 位接上氟原子而形成氟喹诺酮类， 亦即 第三代喹诺酮类， 其中的恩诺沙星作为动物专用抗菌药物， 倍受兽医 界重视。我国于 1993 年研制成功，现已广泛地应用于兽医临床 1 。 恩诺沙星具有抗菌谱广、杀菌力强、作用迅速、体内分布广泛及与其 它抗生素之间无交叉耐药性

2、等特点， 预防和治疗畜禽的细菌性感染及 支原体病取得良好的效果。 本文就恩诺沙星物理化学特性、 抑菌机理 和抗菌活性、 在动物体内的药物代谢动力学特点、 在猪病防治的应用 等作一综述。1恩诺沙星的物理化学特性性恩诺沙星分子式为C19H22FN3Q3分子量359.40,分子结构见图1 。外观为微黄色或淡橙黄色结晶性粉末；无臭，味苦；遇光色渐变 为橙红色。在氯仿中易溶,在二甲基甲酰胺中略溶,在甲醇中微溶, 在水中极微溶解；在氢氧化钠试液中易溶，熔点221226C，在空气中易吸潮结块 2 。图 1.恩诺沙星分子结构图吴银宝等(2006)研究了恩诺沙星在不同 pH不同光照及不同 微生物条件下的降解特性

3、，结果表明，50 C时，避光5 d后恩诺沙星 在 pH110缓冲液中的水解都小于 10%,表明恩诺沙星在恒温避光下的 水解半衰期将超过1年，同时溶液pH值的变化对恩诺沙星的水解速 率无显著影响( p0.05 )；恩诺沙星降解与光照有关，在室外自然光 照条件下恩诺沙星降解很快， 3d 后水溶液中已经检测不出恩诺沙星。在室内自然光下，恩诺沙 星降解较慢，在初始浓度分别为 0.05 、0.2 、 1.0 mg/L 条件下， 31d 试验期内分别降解了 48%、 72%和 65%；在避光条件下，恩诺沙 星非常稳定，不易降解。在不同初始浓度下，微生物对恩诺沙星的降 解无显著影响 3 。研究恩诺沙星的稳定

4、性，对于保证药物的安全有 效、提高药剂疗效、减少给药次数、延长贮存期以及实际生产和药剂 用量有重要作用 42恩诺沙星的抑菌机理和抗菌活性恩诺沙星在其母环 C6 上引入的氟原子是氟喹诺酮类药物的特征 取代基，它可以增强对细菌 DNA螺旋酶的抑制能力，并可提咼对 G+ 菌，如葡萄球菌的抗菌作用； C7 位上引入的哌嗪基，不仅可以增强 药物的抗菌能力， 而且还可扩大药物的抗菌谱， 但也会诱导产生副作 用。恩诺沙星在哌嗪基上还引入了乙基， 在增强药物对组织穿透力的 同时，也降低了药物对中枢神经系统的毒性作用。 目前恩诺沙星已被 广泛应用于畜禽养殖业， 主要用于治疗畜禽细菌性疾病和支原体感染 5 。Me

5、inen 等(1995) 研究表明恩诺沙星杀菌作用具有浓度依赖性， 在组织和血浆中， 恩诺沙星的浓度必须较咼并且维持足够长的时间才 能对目标病原体起到抑制作用。不过由于恩诺沙星最小抑菌浓度(MIC相对较低，而且和最小杀菌浓度(MBC相近，因此具有很强 的抗菌活性，刘涤洁( 2000)报道恩诺沙星对各种革兰氏阴性菌，此 外对金黄色葡萄球菌、 支原体、绿脓杆菌以及细胞内寄生菌等也很敏 感。如对猪大肠弯曲杆菌和空肠弯曲杆菌的MIC范围分别为0.2532卩g/ml和0.252卩g/ml ;对猪金黄色葡萄球菌的 MIC9Q为0.25卩g/m; 对猪肺炎支原体的MIC90为0.05卩g/ml，对大肠杆菌、

6、肺炎克雷伯 氏杆菌及沙门氏杆菌的 MIC90小于0.128卩g/ml，对绿脓杆菌 MIC90 和MIC50分别为2.04和1.02卩g/ml。Scheer (1990)报道恩诺沙星对大多数革兰氏阴性菌的 MIC平均值一般不超过0.25卩g/ml，对金 黄色葡萄球菌、各种链球菌、化脓杆菌的MIC平均值不超过0.75卩g/ml，对丹毒杆菌、霉形体的 MIC值平均分别为0.06卩g/ml和0.06 卩g/ml。因此恩诺沙星对革兰氏阴性菌和部分革兰氏阳性菌有很强的 抗菌活性。3恩诺沙星在动物体内药物代谢动力学特性恩诺沙星在体内的药物动力学特征是： 内服及肌肉注射后吸收迅 速，血中药物浓度和组织药物浓度

7、的峰值均高于大多数病原菌和支原 体MIC的几倍至几十倍，消除半衰期较长，体内分布广泛，表观分布 容积大。研究表明，恩诺沙星在单胃动物及反刍前犊牛体内的内服吸收一 般是较完全和迅速的。鸽子、鸡、火鸡、反刍前犊牛、兔及犬内服恩 诺沙星的生物利用度 (F) 分别是 92%、 84%、 58%、 100%、 61%、 100%。 内服恩诺沙星后，鹦鹉、鸽子、鸡、火鸡、兔、犊牛、犬和马的达峰 时间(tmax)分别为 24、2.9、2.5、1.4、2.3、5.4、2.4 及 0.5h6 。恩诺沙星最具有吸引力的药物动力学特征是它们的分布容 积(Vd)大1 。Scheer(1987)报道猪以2.5 mg/k

8、g的剂量肌注恩诺沙 星 1 h 及 4h组织中的药物浓度(卩g/g)分别是：肺2.7、1.0 ,肾2.6、1.1 , 肝 1.7 、 0.7，脾 1.8 、 0.6，皮肤 1.1 、 0.5 ，脂肪 1.1 、 0.3，肌肉 2.0、 0.7，脑 1.1 、 0.2，肋骨 1.9、 0.7 ，淋巴结 4.1 、 1.2，心脏 1.9、 0.7，卵巢/睾丸 1.7、 0.7 ，鼻粘膜 1.8、 1.5，而血清中则为 0.8 及 0.4卩g/mL,胆汁3.9及4.0卩g/mL,尿液11.5及10.7卩g/mL。由此 可见，除了脑和皮肤外其他组织的药物浓度均高于血清。 由于恩诺沙 星具有特殊的药物动

9、力学特征,使用恩诺沙星成为治疗深部组织感 染、肺部感染 (各种肺炎 )和脓皮病的首选抗菌药物, 特别是在肺和泌 尿生殖道能达到高浓度,因此,它广泛用于治疗动物的呼吸道疾病、 泌尿生殖道感染和支原体病。 此外恩诺沙星可在吞噬细胞内聚集, 是 血浓度 28 倍,自炎症部位迅速释放出来,起到消炎杀菌的作用。恩诺沙星在动物体内代谢较为复杂， 不同种属动物存在差异， 但 均可不同程度地脱乙基代谢为环丙沙星。 动物种类不同， 环丙沙星的 代谢率不同。由于环丙沙星对畜禽多种致病菌的抗菌活性要强于恩诺 沙星，因此在估计血浆及组织中恩诺沙星活性时要同时考虑恩诺沙星 及环丙沙星的浓度。 Vancutsem 等（1

10、990）报道恩诺沙星进入动物体 后，约 1050%能被动物体吸收，并很快分布于机体组织及体液中。 肖田安等（ 2002）研究表明恩诺沙星在体内消除缓慢，半衰期长，在 猪以静脉注射时为 19.47h 。恩诺沙星主要通过肾脏排泄，其次通过 肝脏，主要代谢物为原形及环丙沙星。 恩诺沙星及其代谢物环丙沙星 在动物体内共同作用是本药的最大特点， 也是此药效果优于其他同类 药物并且在动物中广泛应用的一个重要原因。4恩诺沙星在猪病防治中的应用恩诺沙星对多种革兰氏阴性杆菌和球菌有良好抗菌作用， 包括绿 脓杆菌、克雷伯氏菌、大肠杆菌、肠杆菌属、弯曲杆菌属、志贺氏菌 属、沙门氏菌属、气单胞菌属、嗜血杆菌属、耶尔森

11、菌属、沙雷氏菌 属、弧菌属、变形杆菌属等。对布鲁氏菌属、巴斯德氏菌属、丹毒丝 菌、博德特氏菌、葡萄球菌（包括产青霉酶和氧西林耐药菌株） 、支 原体属和衣原体也有效。此外，对增效磺胺耐药菌、庆大霉素耐药绿 脓杆菌、青霉素耐药金黄葡萄球菌及泰乐菌素或泰妙菌素耐药文原体 均有良效 5 。并且恩诺沙星对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均显示 明显的抗菌药后效应（PAE,且呈浓度依赖性，即药物浓度越大，PAE 越长。本品以2MIC接触以下细菌2h的PAE分别为巴斯德氏菌1.94h、 猪支气管肺炎博德特氏菌1.95h、猪胸膜肺炎放线杆菌3.29h，这样 就能更好的巩固疗效，有利于病猪更好恢复 2 。由于恩诺沙星

12、的抗菌谱广， 因此许多由细菌感染引发的猪病都可 以用恩诺沙星来治疗，生产实践中应用比较广泛的几种治疗方案为： 用恩诺沙星治疗由支原体（耐泰妙菌素） 、多杀性巴氏杆菌、胸膜放 线杆菌等引起的肺部感染和猪喘气病； 用恩诺沙星配伍中药 （清瘟败 毒散）治疗由大肠杆菌、沙门氏菌、梭菌、病毒等引起的猪肠道疾病 和传染性胃肠炎； 采用恩诺沙星配合口服补液盐治疗由葡萄球菌引起 的幼猪渗出性表皮炎，疗效显著；采用恩诺沙星配合维生素E治疗因 饲养管理不当、应激、乳房炎、产后感染等诸多因素均能引发的母猪 产后缺乳或无乳症等。另恩诺沙星还可与其他抗生素、中草药、营养 添加剂等配伍治疗猪的混合感染， 恩诺沙星与氨基糖

13、苷类、 头孢菌素 类、青霉素类、磺胺类药物等配伍有协同抗菌作用，与四环素类、呋 喃类、罗红霉素、氨茶碱、金属阳离子类配伍疗效降低或拮抗。5结语由于恩诺沙星的广谱抗菌和独特的杀菌抑菌机理， 其在动物疾病 防治中有着重要的作用。但由于恩诺沙星本身具有强烈的刺激性苦 味，而针剂的使用不便和较高的成本， 限制了其在猪病治疗中的应用。 当前为解决猪料中添加恩诺沙星影响猪采食，饲料投药不便的缺点， 许多兽药生产厂家采取了多种工艺对恩诺沙星进行了包被， 一定程度 上降低了其对适口性的影响， 但由于对恩诺沙星的药理、 药性缺乏必 要的系统研究， 很多兽药生产厂家对恩诺沙星的包被处理往往顾此失 彼，实际使用效果不佳。参考文献1赵晶，康世良兽用喹诺酮类抗菌剂恩诺沙星的药物代谢动 力学研究进展 J 黑龙江畜牧兽医， 1999， 4：38392中华兽药大典 M 中国农业出版社， 20053吴银宝，廖新俤，汪植三等兽