顺式阿曲库胺临床应用.

1、1顺式阿曲库铵的临床应用顺式阿曲库铵的临床应用徐州医学院附属医院麻醉科徐州医学院附属医院麻醉科刘功俭刘功俭2内容概要内容概要n肌松药的发展史肌松药的发展史n肌松药的基本知识肌松药的基本知识n理想肌松药的特点理想肌松药的特点n顺式阿曲库铵的药理作用及临床优势顺式阿曲库铵的药理作用及临床优势一、一、 肌松药发展的历史肌松药发展的历史n15161516年，年，peter martyr peter martyr dangheradanghera 记载了记载了箭毒。箭毒。n18111811年，年，bancraftbancraft等证明箭毒通过抑制呼吸等证明箭毒通过抑制呼吸使动物致死。使动物致死。n185

2、7185718661866年，年，bernardbernard证明箭毒作用于运证明箭毒作用于运动神经系统。动神经系统。n19371937年，年，daledale教授证明箭毒抑制乙酰胆碱引教授证明箭毒抑制乙酰胆碱引起的肌肉收缩。起的肌肉收缩。 1942 1942 筒箭毒用于临床筒箭毒用于临床 1943 1943 cullen cullen 发表了发表了131131例临床应用筒箭毒的报告例临床应用筒箭毒的报告 1954 1954 beecher beecher 报告用肌松剂的病人死亡率比不用肌松剂的高报告用肌松剂的病人死亡率比不用肌松剂的高6 6倍倍 原因：原因：1 1）呼吸支持和控制不适当）呼吸

3、支持和控制不适当 2 2）对肌松剂残余作用认识不足）对肌松剂残余作用认识不足 3 3）没有认识拮抗肌松剂残余作用的重要性）没有认识拮抗肌松剂残余作用的重要性 4 4）没有建立完善的监测）没有建立完善的监测 1952 1952 琥珀胆碱琥珀胆碱 1960 1960s s 加拉碘铵、双甲基筒箭毒、加拉碘铵、双甲基筒箭毒、alcuroniumalcuronium 与箭毒比较与箭毒比较 ：心血管副作用：心血管副作用 长作用时间长作用时间 19671967 潘库溴铵潘库溴铵 与箭毒比较：心血管副作用小，但可刺激心率和血与箭毒比较：心血管副作用小，但可刺激心率和血压，自主神经系统副作用少，没有神经节阻滞，

4、组织胺压，自主神经系统副作用少，没有神经节阻滞，组织胺释放少释放少19801980s s 阿曲库铵阿曲库铵/ /维库溴铵维库溴铵 进展：进展：1 1）使应用非去极化肌松剂行气管插管成为现实）使应用非去极化肌松剂行气管插管成为现实 2 2）肌松剂连续输注技术提供更适宜的肌松作用）肌松剂连续输注技术提供更适宜的肌松作用 3 3）明显改善术后神经肌肉功能恢复）明显改善术后神经肌肉功能恢复19901990s s 哌库溴铵哌库溴铵/ /杜什库铵杜什库铵( ( 长效药长效药 ) ) 优势：没有明显副作用优势：没有明显副作用 美维库铵美维库铵( (超短效超短效) )/ /罗库溴铵罗库溴铵( (中时效、起效快

5、中时效、起效快) )1996 1996 顺式阿曲库铵顺式阿曲库铵 ( ( atracuriumatracurium 异构体异构体 ) )二、肌松药的基本知识二、肌松药的基本知识7神经肌肉接头示意图神经未梢乙酰胆碱的释放神经未梢乙酰胆碱的释放n动作电位动作电位n神经未梢去极化神经未梢去极化n突触前膜电压门控突触前膜电压门控caca2+2+通道通道开放开放 ncaca2+2+内流内流n囊泡迁移囊泡迁移n囊泡膜与轴突膜融合囊泡膜与轴突膜融合nachach量子式释放量子式释放nachach与突触后膜受体结合与突触后膜受体结合n突触后膜去极化突触后膜去极化n肌肉紧张肌肉紧张8肌肉松弛药（muscle r

6、elaxants)阿曲库铵阿曲库铵杜什杜什库库铵铵顺式阿曲库铵顺式阿曲库铵右旋筒箭毒碱右旋筒箭毒碱维库溴铵维库溴铵罗库溴铵罗库溴铵泮库溴铵泮库溴铵哌库溴铵哌库溴铵非去极化非去极化去极化去极化琥珀胆碱琥珀胆碱十甲季铵十甲季铵苄异喹啉类苄异喹啉类甾体类甾体类9非去极化肌松药non-depolarizing muscular relaxants作用机理：作用机理：此类药能与突触后胆碱（此类药能与突触后胆碱（achach）受体竞争性结合）受体竞争性结合阻碍乙酰胆碱与受体结合，产生肌肉松弛阻碍乙酰胆碱与受体结合，产生肌肉松弛特点：特点：n可与乙酰胆碱受体结合但无活性可与乙酰胆碱受体结合但无活性n不影响突

7、触前膜乙酰胆碱的释放不影响突触前膜乙酰胆碱的释放n首次用药后无肌颤现象首次用药后无肌颤现象n其作用可被胆碱酯酶抑制剂所拮抗其作用可被胆碱酯酶抑制剂所拮抗n非去极化肌松药的起效时间与强度成反比非去极化肌松药的起效时间与强度成反比代表药：筒箭毒碱、潘库溴铵、维库溴铵等代表药：筒箭毒碱、潘库溴铵、维库溴铵等10作用时间n 短效短效 中效中效 长效长效n(5-10min) (20 -30min) (45-100min)琥珀胆碱琥珀胆碱咪伐库铵咪伐库铵维库溴铵维库溴铵罗库溴铵罗库溴铵阿曲库铵阿曲库铵顺式阿曲库顺式阿曲库铵铵右旋筒箭毒碱右旋筒箭毒碱泮库溴铵泮库溴铵哌库溴铵哌库溴铵杜什库铵杜什库铵11肌松药

8、的应用便于气管内插管便于气管内插管 便于呼吸管理和手术操作便于呼吸管理和手术操作全麻肌松，减少并发症全麻肌松，减少并发症降低代谢及体温降低代谢及体温icuicu治疗痉挛性疾病治疗痉挛性疾病消除病员自发呼吸与机械通气对抗消除病员自发呼吸与机械通气对抗特殊环境下肌松药的应用特殊环境下肌松药的应用 1.1.日间手术日间手术( ( day case )day case ) 理想用于日间手术的肌松药理想用于日间手术的肌松药(3(3short) short) 起效快起效快 作用时间短作用时间短 恢复快恢复快, ,可逆转或不需逆转可逆转或不需逆转 无组胺释放无组胺释放 血流动力学稳定血流动力学稳定 重症监护

9、病房重症监护病房 icu 危重病人使用肌松剂超过危重病人使用肌松剂超过24-4824-48小时则有许多潜在并发症小时则有许多潜在并发症 问题问题 用药时间长用药时间长 器官功能衰竭器官功能衰竭 重症衰弱重症衰弱 神经功能障碍、肌病神经功能障碍、肌病 注意注意 应用肌松药的适应证必须明确应用肌松药的适应证必须明确 治疗期间应评估连续使用的必要性治疗期间应评估连续使用的必要性 通过临床评估和周围神经监测，选择最小剂量肌松药通过临床评估和周围神经监测，选择最小剂量肌松药 同时应用适量镇静镇痛药同时应用适量镇静镇痛药 神经病变、肌病、神经肌肉接头病变神经病变、肌病、神经肌肉接头病变 其他危险因素：败血

10、症、大剂量激素其他危险因素：败血症、大剂量激素 避免医源性神经肌肉功能损伤避免医源性神经肌肉功能损伤肌松药反应的评估肌松药反应的评估区域性箭毒实验区域性箭毒实验( ( rctrct） 是一标准测试方法，可定量测出神经是一标准测试方法，可定量测出神经- -肌肉接头对非肌肉接头对非 去极化肌松药的反应。去极化肌松药的反应。 方法：用驱血带阻断一侧手臂的循环，小剂量箭毒方法：用驱血带阻断一侧手臂的循环，小剂量箭毒静注后用静注后用9 9hzhz刺激尺神经刺激尺神经3 3s s观察手部肌电图的反应。观察手部肌电图的反应。 结果：反应小，衰减大结果：反应小，衰减大-提示病人对非去极化肌提示病人对非去极化肌

11、松药敏感；反应大，衰减小松药敏感；反应大，衰减小-提示病人对非去极化提示病人对非去极化肌松药阻抗肌松药阻抗 神经神经- -肌肉功能紊乱病人肌肉功能紊乱病人15一般肌松药常见不良反应1 1、植物神经系统作用、植物神经系统作用原因：原因： 肌松药阻滞肌松药阻滞/ /兴奋神经肌肉接头以外的胆兴奋神经肌肉接头以外的胆碱能受体（烟碱样受体和毒蕈碱样受体）碱能受体（烟碱样受体和毒蕈碱样受体）2 2、组胺释放、组胺释放 快速静注肌松药均可引起组织肥大细胞和嗜硷性快速静注肌松药均可引起组织肥大细胞和嗜硷性粒细胞释放组胺，其程度因药物、注射速度和是粒细胞释放组胺，其程度因药物、注射速度和是否使用组胺受体阻滞剂有

12、所不同否使用组胺受体阻滞剂有所不同16阿曲库铵（atracurium)n阿曲库铵（卡肌宁阿曲库铵（卡肌宁) )，为季铵酯类、中效非去极化，为季铵酯类、中效非去极化肌松药肌松药n起效时间：起效时间：3 3分钟内；峰效应时间：分钟内；峰效应时间：3 3 5 5分钟；作分钟；作用持续时间：用持续时间：2020 3535分钟分钟n通过霍夫曼降解，无肝肾损害，重复或连续给药通过霍夫曼降解，无肝肾损害，重复或连续给药无蓄积作用无蓄积作用n平衡麻醉下给予大剂量（平衡麻醉下给予大剂量（0.6mg/kg0.6mg/kg），出现组织），出现组织胺释放：低血压和心率增快，皮肤潮红、支气管胺释放：低血压和心率增快，皮

13、肤潮红、支气管痉挛、心动过缓、过敏性休克痉挛、心动过缓、过敏性休克17霍夫曼（hoffman）降解n霍夫曼降解过程为单纯的化学反应，是在生理霍夫曼降解过程为单纯的化学反应，是在生理phph及温度下，被自发水解代谢而消除，无需肝、肾及温度下，被自发水解代谢而消除，无需肝、肾和酶参与和酶参与n通过分子裂解失去正电荷，破坏了神经肌肉阻滞通过分子裂解失去正电荷，破坏了神经肌肉阻滞活性所必需双四价结构活性所必需双四价结构n形成无明显肌松活性和无心血管作用的正甲基四形成无明显肌松活性和无心血管作用的正甲基四氢罂粟碱（氢罂粟碱（laudanosinelaudanosine）和其它产物）和其它产物n阿曲库铵代

14、谢迅速，注药后阿曲库铵代谢迅速，注药后5 51010分钟血中即出现分钟血中即出现正甲基四氢罂粟碱正甲基四氢罂粟碱18三、理想肌松药的特点三、理想肌松药的特点n属于非去极化肌松药属于非去极化肌松药n起效迅速起效迅速n时效短时效短n作用强作用强n恢复快恢复快n无蓄积无蓄积n无组胺释放无组胺释放n无心血管不良反应无心血管不良反应n代谢产物无药理活性代谢产物无药理活性n其作用可被抗胆碱酯酶药物逆转其作用可被抗胆碱酯酶药物逆转19四、顺式阿曲库铵四、顺式阿曲库铵( (cis-atracuriumcis-atracurium) )注射用顺式苯磺酸阿曲库铵注射用顺式苯磺酸阿曲库铵 cis-atracuriu

15、mcis-atracurium besylatebesylate for injection for injection【分子式分子式】c c6565h h8282n n2 2o o1818s s2 2; ; 【分子量分子量】 1243.49 1243.49【性状性状】 白色无定型粉末，有引湿性，无臭白色无定型粉末，有引湿性，无臭n 阿曲库铵是一种包括阿曲库铵是一种包括4 4个旋光个旋光( (或称手性或称手性) )中心中心( (chiralchiral centrescentres) )对称的苄异喹琳化对称的苄异喹琳化合物，由合物，由1010种同分子异构体组成，分别属种同分子异构体组成，分别属

16、于三类立体异构形式，即顺一顺式，顺一于三类立体异构形式，即顺一顺式，顺一反式和反一反式。反式和反一反式。n 顺式阿曲库铵是十种同分异构体的一顺式阿曲库铵是十种同分异构体的一种，为顺式旋光异构体。约占阿曲库铵混种，为顺式旋光异构体。约占阿曲库铵混合物总量的合物总量的15%15%，其化学名称为，其化学名称为(1r,2r)-(1r,2r)-2-22-2五亚甲双五亚甲双( (氧羧基乙烯氧羧基乙烯)双双- -(1,2,3,4-(1,2,3,4-四氢四氢-6,7-6,7-双甲基双甲基-1-1-藜芦基苄藜芦基苄异喹啉异喹啉) )二苯磺酸盐。二苯磺酸盐。21顺式阿曲库铵药代动力学（一）顺式阿曲库铵药代动力学（

17、一）n顺式阿曲库铵为中时强效肌松药顺式阿曲库铵为中时强效肌松药n其作用强度是阿曲库铵其作用强度是阿曲库铵3434倍，起效迅速时倍，起效迅速时间：间：2min2min，峰效应时间：，峰效应时间：3 35 5minmin，作用持，作用持续时间：续时间：2020minmin22顺式阿曲库铵药代动力学（二）顺式阿曲库铵药代动力学（二） 恢复快，恢复指数不受给药总量及给药方恢复快，恢复指数不受给药总量及给药方式的影响，肌松恢复可预测性好，无蓄积式的影响，肌松恢复可预测性好，无蓄积消除半寿期约为消除半寿期约为2424minmin5%5%95%95%的恢复指数分别约为的恢复指数分别约为12.614.3min

18、12.614.3min23顺式阿曲库铵药代动力学顺式阿曲库铵药代动力学（三）（三）n顺式阿曲库铵主要是通过顺式阿曲库铵主要是通过hoffmanhoffman清除清除（在（在生理生理phph值及体温下发生的化学过程值及体温下发生的化学过程) )n降解为正甲基四氢罂粟碱和单季铵盐丙烯降解为正甲基四氢罂粟碱和单季铵盐丙烯酸盐酸盐n正甲基四氢罂粟碱通过非特异性酶水解而正甲基四氢罂粟碱通过非特异性酶水解而形成单季铵盐乙醇形成单季铵盐乙醇顺苯磺酸阿曲库铵降解途径顺苯磺酸阿曲库铵降解途径na 季铵的hofmann消除途经 本品结构中季铵对高温不稳定，在高温及本品结构中季铵对高温不稳定，在高温及放置过程中可能

19、会发生放置过程中可能会发生hofmann消除反应，消除反应，产生相应的降解产物。产生相应的降解产物。 nb 酯键断裂途经 本品结构中的酯键对酸、碱皆不稳定，易本品结构中的酯键对酸、碱皆不稳定，易水解开链产生相应的酸和醇等杂质。水解开链产生相应的酸和醇等杂质。25顺式阿曲库铵药代动力学（四）顺式阿曲库铵药代动力学（四）n代谢物不具有运动终板阻滞作用代谢物不具有运动终板阻滞作用n其其80%80%的消除主要通过的消除主要通过hoffmanhoffman消除消除n1515以原型从肾脏排泄以原型从肾脏排泄n仅仅5 5靠酯酶水解靠酯酶水解26顺式阿曲库铵药代动力学（五）顺式阿曲库铵药代动力学（五）n顺式阿

20、曲库铵代谢不受肝肾功能及年龄的顺式阿曲库铵代谢不受肝肾功能及年龄的影响影响n大剂量使用也不释放组胺大剂量使用也不释放组胺n无血流动力学改变，不影响血压无血流动力学改变，不影响血压n适于适于老人、儿童、肝肾功能不全患者、严老人、儿童、肝肾功能不全患者、严重心血管疾病及重心血管疾病及icuicu病人病人顺式阿曲库铵药效动力学顺式阿曲库铵药效动力学1 1、顺式阿曲库铵对血流动力学的影响轻微、顺式阿曲库铵对血流动力学的影响轻微2 2、顺式阿曲库铵剂量增大，其起效时间明显、顺式阿曲库铵剂量增大，其起效时间明显缩短缩短3 3、顺式阿曲库铵起效和恢复的优点对老年患、顺式阿曲库铵起效和恢复的优点对老年患者同样

21、有效者同样有效4 4、顺式阿曲库铵对肝肾功能减退者无影响、顺式阿曲库铵对肝肾功能减退者无影响顺式阿曲库铵药效动力学（一）顺式阿曲库铵药效动力学（一）n将首次剂量进行对数转换，将将首次剂量进行对数转换，将toftof第一次反应第一次反应(t1)(t1)抑制百分率进行概抑制百分率进行概率单位转换率单位转换( (probitprobit) )，用直线回归方法建立顺式阿曲库铵剂量，用直线回归方法建立顺式阿曲库铵剂量- -反应反应曲线，计算其曲线，计算其ed50ed50、ed75ed75、ed90ed90和和ed95ed95值。值。 29研究表明静注研究表明静注0.10.10.4mg/kg(20.4mg

22、/kg(28 8ed95)ed95)顺式阿曲库铵在全麻诱导顺式阿曲库铵在全麻诱导期间无剂量依赖性组胺释放作用期间无剂量依赖性组胺释放作用血流动力学影响轻微是顺式阿曲库铵的最大优点血流动力学影响轻微是顺式阿曲库铵的最大优点各组用药前后血浆组胺浓度各组用药前后血浆组胺浓度30中中剂量组及高高剂量组起效时间明显快于低剂量组和atc组，随着顺式阿曲库铵剂量增大，其起效时间明显缩短（5.15.12.82.81.61.6分钟分钟）mg/kg310102030405060起效时间t125%恢复时间t175%恢复时间t190%恢复时间min肾衰组正常组顺式阿曲库铵在肾衰组和肾功正常组患者药效学各项参数无显著差

23、异顺式阿曲库铵在肾衰组和肾功正常组患者药效学各项参数无显著差异(p0.05)(p0.05)32n顺式阿曲库铵起效时间在老年组和非老年组之间无显著性差异顺式阿曲库铵起效时间在老年组和非老年组之间无显著性差异n维库溴铵老年组起效时间明显长于非老年组维库溴铵老年组起效时间明显长于非老年组( p 0.05) ( p 0.05) ，肌松效应，肌松效应恢复各项参数老年组均明显长于其非老年组恢复各项参数老年组均明显长于其非老年组( p 0.05)( p 0.05)0.0010.0020.0030.0040.0050.0060.0070.00起效时间t125%恢复时间t175%恢复时间t190%恢复时间min

24、顺式阿曲库铵老年组顺式阿曲库铵非老年组维库溴铵老年组维库溴铵非老年组33药物作用比较维库溴铵维库溴铵阿曲库铵阿曲库铵顺式阿曲库铵顺式阿曲库铵效能效能4 41 14 4蓄积作用蓄积作用无无无无无无消除消除肝肾肝肾hoffmanhoffman降解降解hofhoff fmanman降解降解心血管反应心血管反应无无低血压、心动过速低血压、心动过速无无组织胺释放组织胺释放无无有有无无稳定性稳定性室温下室温下3 3年年室温下室温下1 1年年粉针剂粉针剂1.51.5年年34顺式阿曲库铵的适应证n适用于需要肌肉松弛手术全麻适用于需要肌肉松弛手术全麻n在重症监护病房在重症监护病房(icu)(icu)用于松弛骨骼

25、肌，辅用于松弛骨骼肌，辅助气管插管和机械通气助气管插管和机械通气n蓄积作用弱，术后肌张力容易恢复到蓄积作用弱，术后肌张力容易恢复到0.700.70甚至甚至0.900.90以上，不至发生肌松药残留作用以上，不至发生肌松药残留作用35顺式阿曲库铵是顺式阿曲库铵是目前常用肌松药较理想肌松药维库溴铵代谢依赖肝肾，故肝肾功能减退者使用受限维库溴铵代谢依赖肝肾，故肝肾功能减退者使用受限阿曲库胺大剂量（阿曲库胺大剂量（2 2eded9595）时，可诱发大量组胺释放）时，可诱发大量组胺释放顺式阿曲库铵作为一种新型强效中时效非去极化肌松药，顺式阿曲库铵作为一种新型强效中时效非去极化肌松药，既具有阿曲库铵非器官依

26、赖性的代谢特点，又具有维库既具有阿曲库铵非器官依赖性的代谢特点，又具有维库溴铵对心血管影响小的优点；等效剂量下顺式阿曲库铵溴铵对心血管影响小的优点；等效剂量下顺式阿曲库铵代谢产物正甲基四氢罂粟碱仅为阿曲库铵十分之一，避代谢产物正甲基四氢罂粟碱仅为阿曲库铵十分之一，避免了可能中枢神经系统不良反应；免了可能中枢神经系统不良反应； 3ed3ed9595诱导剂量应用诱导剂量应用于婴、幼儿和儿童均安全有效，其起效和插管条件均较于婴、幼儿和儿童均安全有效，其起效和插管条件均较2ed2ed9595优，起效更快，临床阻滞时间长；其肌松恢复时优，起效更快，临床阻滞时间长；其肌松恢复时间与剂量大小、年龄段无关，是

27、一起效快、作用强、恢间与剂量大小、年龄段无关，是一起效快、作用强、恢复迅速、不释放组胺、对心血管影响小、代谢不依赖于复迅速、不释放组胺、对心血管影响小、代谢不依赖于肝肾功能，无蓄积、代谢产物无肌松效应也无毒性的较肝肾功能，无蓄积、代谢产物无肌松效应也无毒性的较为理想的肌松药。为理想的肌松药。36注意事项注意事项 已知对顺式阿曲库铵、阿曲库铵或苯磺酸过已知对顺式阿曲库铵、阿曲库铵或苯磺酸过敏及对本品中任何成份过敏者禁止使用敏及对本品中任何成份过敏者禁止使用 目前已有目前已有2 2岁以下儿童用药的资料岁以下儿童用药的资料 禁用于孕妇，本品及代谢物是否分泌到人乳禁用于孕妇，本品及代谢物是否分泌到人乳尚不可知尚不可知37用法用量用法用量 成人成人( (包括老年患者）包括老年患者）儿童（儿童（2 21212岁）岁）成年成年icuicu静脉单次静脉单次给药用量给药用量静脉输注静脉输注给药用量给药用量静脉单次静脉单次给药用量给药用量静脉输注给药静脉输注给药用量用量静脉输注静脉输注给药用量给药用量气管气管插管插管0.15mg/k0.15mg/kg g 3g/kg/mi