DGF1624型口服液灌装扎盖机清洁验证方案

1、123456789101112131415目 录验证概述验证目的验证范围验证的组织机构及各部门职责计划及进度引用文件验证实施前提条件风险评估验证内容清洁效果评价异常情况处理变更控制再验证周期的确定验证结果评定、结论与建议附件第1页共12页1 验证概述我公司现有生产设备主要用于口服液体制剂的生产，为了保证产品质量，防止污染 与交叉污染，须对设备的清洁方法进行验证。本验证以* 口服液生产结束后，按其设备的清洁规程进行清洁，通过对残留物及微生物限度的检测，来证实其按照设备清洁规 程进行的清洁效果能否在规定的合格标准之内，不会对下一品种的质量造成影响，进而 对其清洁规程进行评价或完善。2验证目的通过对

2、* 口服液在生产结束后，采用其设备清洁规程实施清洁后，对设备进行 的清洁验证，证实设备按其清洁规程能达到标准要求，证明设备清洁规程的可靠性和可 操作性，从而可以有效的避免污染与交叉污染。3验证范围适用于*型口服液灌装扎盖机 清洁标准操作规程清洁效果的验证。4验证的组织机构及各部门职责4.1 验证委员会成员及职责4.1.1 验证委员会成员验证领导小组成员职务姓名组长总经理组员质量副总经理组员生产副总经理组员设备副总经理4.1.2 验证委员会职责4.1.2.1 负责验证项目的审批；4.1.2.2 负责审核、批准验证方案和报告；4.1.2.3 负责批准、颁发验证证书；4.1.2.4 负责对验证过程的

3、质疑问题进行协调、解释、决策4.2 验证小组成员及职责验证小组成员职务姓名组长生产部部长组员质量管理部部长组员设备员组员化验员组员车间主任组员-r -h- 口丄乙员组员监控员422 验证小组职责项目职责组长职责负责组织验证方案、验证报告的起草工作； 负责验证方案实施全过程的组织协调工作； 负责验证工作开始前的准备工作； 负责验证过程中有关人员的培训工作； 负责验证时间与进度计划的安排工作。组员职责质量管理部部长：负责监督验证的实施，参与验证工作。设备员：负责指导车间操作人员进行设备操作、清洁、维修保养工 作。车间主任：根据验证工序需要，积极配合好相关部门及人员的工作。 监控员：负责样品的取样，

4、送检，抽检。工艺员：负责验证中各工序按规定进行操作。化验员：负责检验相关工作。5计划及进度验证方案：年 月 日至 年 月 日计划实施：年月日至年月日验证报告：年月日至年月日6引用文件6.1 药品生产质量管理规范（2010年修订）6.2 中华人民共和国药典2010年版6.3 药品生产质量管理管理实施指南（2011年版）6.4 验证总计划6.5 确认与验证管理规程6.6 偏差处理管理规程6.7 变更管理规程7验证实施前提条件7.1各相关人员已经经过岗位培训且考核合格，结果见：附件1人员培训及考核确认记录7.2 验证过程中所有与设备清洁、检验有关的规程及相关管理文件已编制完成并经批 准执行。结果见：

5、附件2相关文件确认记录7.3 实施验证前，与验证有关的所有仪器均进行了确认；衡器、量具均已校验，且在 校验效期以内。结果见：附件3检验仪器及计量器具确认记录8风险评估8.1 评估目的：运用风险管理工具，对可能影响清洁效果的各个方面进行评估，通过质量风险管理方法评估后，对识别出的风险采取有效的CAPA措施，以确保经过清洁验证证明的设备清洁方法具有有效性，能够保证不会产生污染和交叉污染。8.2 风险评价标准分级严重性S发生的可能性P可检测性D风险评分第一级可忽略稀少完全可检测1第二级微小不太可能发生很可能检测2第三级中等可能发生可能检测3第四级严重很可能发生不太可能检测4第五级毁灭性经常发生不可能

6、检测58.3风险优先数等级判定标准及措施要求测量范围1-125RPN风险优先数量等级判定严重性X发生的可能性X可检测性1-10低12-40中45-125高RPN是事件发生的可能性、严重程度和可检测性三者乘积，用来衡量可能的工艺缺陷， 以便采取可能的预防措施。RPN = Severity（严重程度）x Possibility（ 发生的可能性）x Detection（可检测性）风险分级描述风险评分风险等级风险控制措施110低等风险风险是可以接受的，并且不需要主动米取风险控制12 40中等风险先考虑接受风险的受益和进一步降低的可行性，然后对 风险与受益进行比较，如果受益超过风险，则风险是可 接受的；

7、如果受益没有超过风险，则风险是不可接受的； 任何风险都应降到可行的最低水平。45 125咼等风险风险如果不能予与降低，则判断为不容许的。8.4 风险分析：采用失效模式效果分析（FMEA对产品质量进行风险分析，见下表 1表1影响产品质量的FMEA分析评估表序 号风险 项目潜在的失 效模式潜在的失效 原因严重 性S可能性P可检测性DRP卜风险1等级风险控制措施1人员人员清洁操作失败未按SOP操作44348高加强人员培训，管理人员随时 监控检查；并在验证前对人员 的培训情况进行确认。人员取样 失败未在最难清 洁部位取样44348高加强人员培训，在方案明确在 最难清洁部位取样2清洁工具脱落纤维未定期更

8、换 工具42216中定期更换易损耗清洁工具3原辅 料活性成分残留超标清洁剂选择不合理； 人员操作失 败44348高根据活性成分的溶解性在方 案中规定合适的清洁剂；加强 人员培训，规范操作4标准清洁SOP没有指导性清洁SOP的制定不合理44348高根据设备情况制疋科学合 理的清洁SOP取样方法 没有代表 性取样方法标 准未统一44348高根据非无困药品指南制疋 取样方法取样部位 没有代表 性取样部位制 定不合理44348高在方案中，用风险评估的 方法明确最难清洁部位， 以此作为取样部位5环境产品被污 染清洁不彻底42216中加强对岗位操作人员的清场 管理培训，同时加强监督检 查。8.5 评估结论

9、通过对该清洁验证过程中的风险评估，利用风险优先数对风险进行分级，对存在的 风险提出纠正与预防措施的建议，并在验证过程中对相关项目进行确认。8.6 取样部位的风险评估8.6.1 风险评估标准采用风险评估矩阵的方法进行风险评价，具体见下表2高中高高中低中高低低低中低中高表2风险评估矩阵A可 能 性8.6.2风险评价标准严重性（S）发生的可能性（P）风险等级对清洁效果有严重影响，能发生污 染和交叉污染直接接触产品，很可能发生高对清洁效果有般影响，可能发生 污染和交叉污染间接接触产品，有可能发生中对清洁效果无影响，几乎不能发生 污染和交叉污染不接触产品，几乎不可能发生低863 风险分析：采用风险排列和

10、过滤（RRF的方法对设备各部位进行分析，确 认取样部位，具体见下表3表3取样部位风险评估表序号部件名称潜在的风险风险分析风险评价严重性（S）可能性（P）1小储罐内壁清洁不彻 底，残留物、微生物超 标，对产品造成污染高高高2计量泵高高高3针头高高高4进料管高高高5振荡器高高高6星齿盘低中低7轧盖头低低低864 评估结论根据表3取样部位风险评估表可见小储罐内壁、计量泵、针头、进料管和振荡器 均为高风险部位，容易发生清洁不彻底，对产品产生污染，因此确定取样部位应包括 小储罐内壁、计量泵、针头、进料管和振荡器 。9验证内容9.1 参照产品的选择本生产线共生* 口服液和* 口服液两个品种，通过资料查询，

11、两个品种中所 加的添加剂和防腐剂均为安全有效，至V目前为止，尚未出现毒性等不良反应问题，因此 将不作为残留检测的对象考虑。根据共线生产品种的活性成分的溶解性（见下表4）,选择* 口服液中的活性成分（淫羊藿苷）为参考物质，在设备清洁后，通过取样，对 淫羊藿苷的残留进行检测，以此来评价清洁效果，确定不会产生污染和交叉污染。表4产品成分一览表产品名称活性成分水中溶解性批量规格*口服液淫羊霍苷溶于水14万支10ml/ 支*口服液6万支10ml/ 支9.2 共用设备（直接接触产品）的表面积（见下表5）表5产品共用设备的表面积设备名称2000L配液罐板框过滤器储液罐灌装轧盖机总面积（cm?）产 品面积(c

12、m2)10970088008290015450216850*口服液+口服液共用共用共用共用2168509.3 取样方法9.3.1 淋洗水法取样：设备使用后按设备清洁规程进行清洁，用玻璃瓶取最后一遍冲 洗时经针头流出的淋洗水100ml，注明样品名称、检验目的、取样日期、所生产产品名 称、批号、取样人等信息。连续取三个批次。9.3.2 擦拭取样法：将棉签头按在取样表面上，用力使其稍弯曲，平稳而缓慢地擦拭 取样表面，沿S型向前推进擦拭，翻转棉签，沿 S型并且与第一次擦拭方向垂直的方向 擦拭，每个取样棉签的擦拭面积为 25cn2。取样后，将棉签折断，放入试管，加盖密封。 注明样品名称、检验目的、取样日

13、期、所生产产品名称、批号、取样人等信息。连续取 三个批次。棉签擦拭示意图9.4 合格标准9.4.1 物理外观：用白色毛巾在取样部位来回擦拭三遍，白色毛巾无不洁痕迹，设备第8页共12页内表面无污渍、纤维等残留物质；收集的淋洗水样品应清澈、无异味。确认结果见：附件4物理外观检查确认记录942 PH值：设备清洁后，在 针头处用淋洗水法取2个样品（样品编号：淋洗水-1、 淋洗水-2 ）。样品的PH值应与清洁用饮用水 PH值基本一致。确认结果见：附件5 PH 值检测确认记录9.4.3 残留物限度1）以浓度限度（ioppm 1。卩g/mi）作为标准计算残留限度10 B计算公式：L S F其中：L为单位面积

14、上允许的最大残留量；B为清洁后生产产品的批量，单位 ml, 因残留物浓度最高为10X 10-6即10卩g/ml，则残留物总量最大为10B （卩g）; S为设备 与药品接触的总面积，单位cm2 F为安全系数，取10。计算结果：10 b 10（卩 g/ml ） 600000 （ ml ）2L216850 （ cm?） “2.7 g / Cm根据上述计算结果可知本设备的残留物总量不得超过L x S本=2.7卩g/ cm2X15450cm2=41715卩g,并且准备用30kg （30000ml（纯化水冲洗后收集淋洗水进行取样， 则每ml淋洗水的残留物限度w 41715卩g/30000ml 1.3卩g/

15、ml。确认结果见：附件6 残 留物限度检测数据记录2）取样计划及样品编号采用收集淋洗水的方式进行取样。设备在清洁后，经目检合格，将设备的小储罐中 加入30kg纯化水，开启设备，让纯化水经进料管、计量泵由针头流出，用玻璃瓶取前、 后两个时段经针头流出的淋洗水样品 2个，各100ml，样品编号分别为：残留物-1、残 留物-23）残留物限度测定方法照高效液相色谱法（附录VI D）测定色谱条件与系统适用性实验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙晴 -0.05 %磷酸溶液（26： 74 ）为流动相：检测波长为270nm理论板数按淫羊霍 苷峰计算应不低于1500。对照品溶液的制备：精密称取淫羊霍苷对照品

16、适量，加甲醇制成每1ml含O.lmg的 溶液，即得。供试品溶液的制备：精密称取样品3ml,置10ml量瓶中，加甲醇适量，超声处理（功 率250W频率33KHZ 30分钟，放冷，加甲醇至刻度，摇匀，取上清夜，滤过，取续滤 液，即得。测定法：分别精密吸取对照品溶液10卩l与供试品溶液20卩l，注入液相色谱仪， 测定，即得。944 微生物限度944.1 微生物限度标准1） 淋洗水取样法微生物限度：微生物v 50cfu/ml，其中细菌数v 50cfu/ml，霉菌数、 酵母菌数总和v 10cfu/ml，大肠埃希菌每1ml不得检出。2）棉签擦拭取样法：微生物v 50cfu/25cm2,其中细菌数v 50c

17、fu/25cm2，霉菌数、酵母 菌数总和v 10cfu/25cm2，大肠埃希菌每1ml不得检出。确认结果见：附件7微生物限度检测数据记录9.4.4.2 取样计划及样品编号1） 采用收集淋洗水的方式进行取样。设备在清洁后，经目检合格，将设备的小储罐 中加入30kg纯化水，开启设备，让纯化水经进料管、计量泵由针头流出，用玻璃瓶取前、后两个时段经针头流出的淋洗水样品 2个，各100ml，样品编号分别为：微生物-1、 微生物-22）采用擦拭法进行取样。设备在清洁后，经目检合格，先将棉签头蘸取少量生理盐水，将其按在瓶口内壁上，以除去多余的溶剂，再将其按在振荡器表面按擦拭取样法取2个样品。样品编号分别为：

18、微生物-3、微生物-49.4.4.3 微生物限度测定方法1）淋洗水取样法：分别将收集的淋洗水作为供试液，照中国药典（2010版一部）“附录XE C微生物限度检查法”项下的规定测定。2） 棉签擦拭取样法：分别将取样棉签放入灭菌后的 100ml氯化钠-蛋白胨缓冲液 中, 振摇洗涤、制成供试液，照中国药典（2010版一部）“附录XEC微生物限度检查法”项下的规定测定。9.5清洁有效期验证内容9.5.1 取样方法采用擦拭法进行取样。设备在清洁后，经目检合格，先将棉签头蘸取少量生理盐水，将其按在瓶口内壁上，以除去多余的溶剂，再将其按在振荡器表面和小储罐内壁按擦拭取样。9.5.2 取样部位振荡器、小储罐内壁9.5.3 取样计划设备在清洁后的第24小时、第48小时、第72小时，在取样部位分别取1个样品，进 行检测，测定方法按上述9.4执行。具体样品编号见下表6,结果见：附件8微生物 限度检测数据记录（清洁有效期验证）表6样品编号一览表样取样部品、部位 -j编项振荡器小储罐内壁第24小时n -01n -02第48小时川-01川-02第72小时IV -01V -0210清洁效果评价如连续三个批次取样检验合格，