希舒美在社区获得性呼吸道感染治疗中的角色-r

1、在社区获得性呼吸道在社区获得性呼吸道感染治疗中的角色感染治疗中的角色 无论单药或联合无论单药或联合可作为一线药物可作为一线药物ZITHROMAX azithromycin 抗菌谱抗菌谱依从性依从性希舒美希舒美 阿奇霉素阿奇霉素 希舒美的产品特点希舒美的产品特点 希舒美的呼吸道感染适应症及相关临希舒美的呼吸道感染适应症及相关临床研究床研究上呼吸道感染上呼吸道感染急性支气管炎、慢支急性加重急性支气管炎、慢支急性加重社区获得性肺炎社区获得性肺炎 希舒美的非抗菌作用希舒美的非抗菌作用Scott-Levin PDDA MAT April 2003严重的呼吸道感染严重的呼吸道感染强效的抗菌素强效的抗菌素广

2、谱广谱轻中度的呼吸道感染轻中度的呼吸道感染经验性的诊断经验性的诊断 适当的抗菌谱适当的抗菌谱可靠的疗效可靠的疗效其他重要的元素其他重要的元素严重严重10%10%轻轻中中度度 90%90%社区获得性呼吸道感染Mike Niederman, Future in Anti-infectives Meeting (May 9, 2003)Pseudomonas/E.coli/KlebsiellaS.pyogenes ：化脓性链球菌：化脓性链球菌 S.pneumo.:肺炎链球菌肺炎链球菌 H.flu.：流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌 M.cat.：卡他莫拉菌：卡他莫拉菌 Atypicals：非典型病原体：非典

3、型病原体希舒美希舒美疾病疾病社区获得性呼吸道感染社区获得性呼吸道感染院内感染院内感染病原菌病原菌S.pyogenesS.pneumo.H.flu.M.cat.Atypicals Schentag JJ and Ballow CH. Am J Med. 1991;91(suppl 3A):5S-11SPechre JC. Intracellular Bacterial Infections.; 1996:29-34.特殊的靶向释药特殊的靶向释药AAAAAAA单剂口服单剂口服500mg 500mg 希舒美肺组织中的浓度高而持久希舒美肺组织中的浓度高而持久The American Journal o

4、f Medicine Volume 91(suppl 3A)血清血清支气管黏膜支气管黏膜痰痰肺泡巨噬细胞肺泡巨噬细胞5.0103040500.010.10.20.51.01224487296(小时小时)2.0希舒美的浓度希舒美的浓度(mg/l)金葡菌金葡菌军团菌军团菌MIC90 (mg/l)流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌肺炎衣原体肺炎衣原体肺炎链球菌肺炎链球菌卡他莫拉医卡他莫拉医肺炎支原体肺炎支原体200.020.05化脓性链球菌化脓性链球菌肺泡巨噬细胞血清支气管黏膜痰 希舒美的产品特点希舒美的产品特点 希舒美的呼吸道感染适应症及相关临希舒美的呼吸道感染适应症及相关临床研究床研究上呼吸道感染上呼吸道

5、感染急性支气管炎、慢支急性加重急性支气管炎、慢支急性加重社区获得性肺炎社区获得性肺炎 希舒美的非抗菌作用希舒美的非抗菌作用上呼吸道感染上呼吸道感染急性细菌性咽炎急性细菌性咽炎急性扁桃体炎急性扁桃体炎急性细菌性鼻窦炎急性细菌性鼻窦炎急性细菌性支气管炎急性细菌性支气管炎社区获得性肺炎社区获得性肺炎慢性支气管炎急性发作慢性支气管炎急性发作（AECBAECB）下呼吸道感染下呼吸道感染由肺炎衣原体、流感嗜血杆菌、嗜肺军团由肺炎衣原体、流感嗜血杆菌、嗜肺军团菌、卡他莫拉菌、肺炎支原体、金黄色葡菌、卡他莫拉菌、肺炎支原体、金黄色葡萄球菌或肺炎链球菌等病原菌所致萄球菌或肺炎链球菌等病原菌所致SFDA appr

6、oved on May 11,2007急性中耳炎急性中耳炎Blandizzi C, et al Antimicrob Agents Chemother. 2002;46(5):1594-6 希舒美在扁桃体中浓度（mg/kg）希舒美希舒美10mg/kg 第第1天天5mg/kg 第第25天天6天天2.33 g/mL5天天鼻窦组织鼻窦组织12.1mg/kg给药后时间（天）2468102515105200希舒美希舒美10mg/kg,每每天一次，连服三天天一次，连服三天4.6mg/kg1天天2天天1064280希舒美在中耳及鼻窦中浓度（希舒美在中耳及鼻窦中浓度（ug/ml）8.61 ug/mL9.43

7、g/mL1.34 g/mL3天天4天天中耳组织中耳组织扁桃腺扁桃腺希舒美希舒美500mg 第第1天，天，250mg 第第2-5天天Karma P, et al Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 1991; 10(10): 856-9Pukander J, et al. J Antimicrob Chemother. 1996 ;37 :53-61三天短疗程可三天短疗程可以达到传统药以达到传统药物物10天疗程天疗程临床疗效临床疗效组织药物浓度高组织药物浓度高耐受性佳耐受性佳每日一次每日一次依从性高依从性高 给药时不必考虑给药时不必考虑进食的影响进食的影响Cohen

8、 R et al. Pediatr Infect Dis J. 2002;21:297-303.SFDA approved on May 11,2007细菌清除率高细菌清除率高 在日本和美国，急性中耳炎（在日本和美国，急性中耳炎（AOM）是最常见）是最常见的给予抗生素治疗的疾病的给予抗生素治疗的疾病1 过去过去10年，持续性或难治性上呼吸道感染年，持续性或难治性上呼吸道感染(URTIs)如如AOM和和ABRS显著性增加，同时伴随显著性增加，同时伴随着着URTI病原体耐药性的增加病原体耐药性的增加 这种耐药性的快速增加导致儿童这种耐药性的快速增加导致儿童URTIs的临床的临床特征不断变化特征不断

9、变化1 Yamanaka N. Asia RTI Forum, Seoul, Korea, 29 March 2007. Oral presentation. 1995-2003年美国年美国AOM病原体及致病频率的改变病原体及致病频率的改变 使用疫苗前使用疫苗前 使用疫苗后使用疫苗后 大剂量阿莫西林大剂量阿莫西林 1 Casey JR & Pichichero ME. Pediatr Infect Dis J 2004;23:824-828 2 Yamanaka N. Asia RTI Forum, Seoul, Korea, 29 March 2007. Oral presentation.

10、 在亚洲地区，肺炎链球菌的青霉素耐药和流感在亚洲地区，肺炎链球菌的青霉素耐药和流感嗜血杆菌的阿莫西林耐药现象非常普遍嗜血杆菌的阿莫西林耐药现象非常普遍1-3 未分型流感嗜血杆菌在体外试验中能够进入表未分型流感嗜血杆菌在体外试验中能够进入表皮细胞内，而在人类腺样组织中发现它可存在皮细胞内，而在人类腺样组织中发现它可存在于巨噬样细胞中并在细胞内增殖于巨噬样细胞中并在细胞内增殖1,2 兼性细胞内生存的特点可使流感嗜血杆菌得以兼性细胞内生存的特点可使流感嗜血杆菌得以逃避宿主的防御机制和抗微生物药物逃避宿主的防御机制和抗微生物药物2 ，从而，从而导致持续性和难治性呼吸道感染导致持续性和难治性呼吸道感染1

11、1.Yamanaka N. Asia RTI Forum, Seoul, Korea, 29 March 2007. Oral presentation.2.Song JH, et al. Antimicrob Agents Chemother 2004;48:2101-2107.3.Sunakawa K & Farrell Dj. Ann Clin Microbiol Antimicrob 2007;6:7. 青霉素和头孢菌素（呼吸系统感染常用药物）青霉素和头孢菌素（呼吸系统感染常用药物）对胞内细菌，如对胞内细菌，如A组链球菌，作用有限组链球菌，作用有限1 阿奇霉素对细胞内未分型流感嗜血杆菌

12、也有阿奇霉素对细胞内未分型流感嗜血杆菌也有较强的抗菌活性，对人类表皮细胞内未分型较强的抗菌活性，对人类表皮细胞内未分型流感嗜血杆菌的清除率达到流感嗜血杆菌的清除率达到100% 2 希舒美希舒美可增加吞噬细胞性渗透和细胞内转可增加吞噬细胞性渗透和细胞内转运，这对于流感嗜血杆菌导致的慢性、持续运，这对于流感嗜血杆菌导致的慢性、持续性感染具有很高的治疗价值性感染具有很高的治疗价值1 Forsgren J, et al. Infect Immun 1994;62:673-679.2 Yamanaka N. Asia RTI Forum, Seoul, Korea, 29 March 2007. Ora

13、l presentation. 希舒美的产品特点希舒美的产品特点 希舒美的呼吸道感染适应症及相关临希舒美的呼吸道感染适应症及相关临床研究床研究上呼吸道感染上呼吸道感染急性支气管炎、慢支急性加重急性支气管炎、慢支急性加重社区获得性肺炎社区获得性肺炎 希舒美的非抗菌作用希舒美的非抗菌作用n = 15n = 6n = 7n = 10总病原菌总病原菌*流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌卡他莫拉菌卡他莫拉菌* 肺炎链球菌感染，流感嗜血杆菌，副流感嗜血杆菌，卡他莫拉菌以及金黄色葡萄球菌AmsdenG.W. CHEST 2003; 123:772777Contopoulos-Ioannidis DG, et al .

14、Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2001;48: 691-703希舒美组：希舒美组：500mg qd po x 3天天 对照组：阿莫西林对照组：阿莫西林/克拉维酸克拉维酸:625mg tid po x 5-10天天 克拉霉素：克拉霉素：250mg bid po x 10天天 罗红霉素罗红霉素150mg bid po x 10天天 96.597.491.387.893.59696.39795.692临床有效率临床有效率部分研究部分研究的研究者的研究者828486889092949698100ZachariahZachariah19961996Biebu

15、vck 1996Biebuvck 1996Vincken 1993Vincken 1993Bradbury 1993Bradbury 1993Laurent 1996Laurent 1996n = 108n = 104n = 105n = 97*P = 0.225,95% CI: -6.4, 0.3*P = 0.526,95% CI: -13.8, 6.5AmsdenG.W. CHEST 2003; 123:772777Zervos M, et al. Int J Antimicrob Agents 2007;29(1):56-61342例例AECB*成人门成人门诊患者，随机接受：诊患者，随机

16、接受：希舒美：希舒美：500mg,qd， po3 天天, 莫西沙星：莫西沙星： 400mg,qd, po5天天疗程疗程治疗结束后治疗结束后0-12天评天评估（估（ITT人群）人群）临床治疗成功率临床治疗成功率=治愈治愈率率+改善率改善率n = 4研究后第研究后第22-26天的微生物清除率天的微生物清除率n = 46 n = 55n = 19n = 27n = 16n = 18n = 8P = 0.022Zervos M, et al. Int J Antimicrob Agents 2007;29(1):56-61慢性气管炎或支气管扩张，慢性气管炎或支气管扩张，无急性加重，咳痰量每日无急性加重

17、，咳痰量每日 20 g 20 g 只有用大环内酯组患者出只有用大环内酯组患者出现咳痰量的显著性减少现咳痰量的显著性减少( p 0.05) ( p 30% 30%Tagaya et al: Chest 2002; 122:213双盲研究，克拉霉素 400 mg qD (n=16) 比阿莫西林 1500 mg qD (n=15) 比 头孢克洛 750 mg q D (n=14)05101520253035大环内酯大环内酯类抗生素类抗生素( 前前 )大环内酯大环内酯类抗生素类抗生素( 后后 )3 3天或天或5 5天疗程的希舒美天疗程的希舒美 安全且有效安全且有效 疗效与疗效与 阿莫西林阿莫西林, ,

18、 阿莫西林阿莫西林/ /克拉维酸克拉维酸, , 克拉霉素，左氧氟沙克拉霉素，左氧氟沙星以及莫西沙星相似星以及莫西沙星相似细菌学疗效细菌学疗效 革兰阳性呼吸道病原菌革兰阳性呼吸道病原菌革兰阴性呼吸道病原菌革兰阴性呼吸道病原菌, ,包括产包括产 - -内酰胺酶株内酰胺酶株对不典型病原体具有较高的抗菌活性对不典型病原体具有较高的抗菌活性 抗生素外的效应抗生素外的效应 美国美国FDAFDA已经批准已经批准AECBAECB 3 3天疗程的治疗方案天疗程的治疗方案 希舒美的产品特点希舒美的产品特点 希舒美的呼吸道感染适应症及相关临希舒美的呼吸道感染适应症及相关临床研究床研究上呼吸道感染上呼吸道感染急性支气

19、管炎、慢支急性加重急性支气管炎、慢支急性加重社区获得性肺炎社区获得性肺炎 希舒美的非抗菌作用希舒美的非抗菌作用门诊患者门诊患者住院患者住院患者（非（非ICU）住院患者住院患者(ICU）病病原原体体肺炎链球菌肺炎链球菌肺炎支原体肺炎支原体流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌肺炎衣原体肺炎肺炎衣原体肺炎呼吸道病毒呼吸道病毒a肺炎链球菌肺炎链球菌肺炎支原体肺炎支原体肺炎衣原体肺炎衣原体流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌军团菌属军团菌属口咽部定植菌口咽部定植菌呼吸道病毒呼吸道病毒a肺炎链球菌肺炎链球菌金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌军团菌属军团菌属革兰阴性菌革兰阴性菌流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌注意：来源于最近一些研究的数据总和。

20、ICU：重症监护病房a：流感病毒A和B、腺病毒、呼吸道合胞病毒和副流感病毒1. Mandell LA, et, al. Clinical Infectious Diseases. 2007; 44:S2772.发发生生频频率率依依次次降降低低即将发表的全国性成人即将发表的全国性成人CAP流调数据流调数据共入选病例共入选病例601例，分离例，分离259株菌株株菌株何礼贤教授，未发表数据刘又宁 等。中华结核和呼吸杂志2006；29（1） 38中国城市成人社区获得性肺炎中国城市成人社区获得性肺炎665665例病原学多中心调查例病原学多中心调查11.5%11.5%患者为混合感染，多合并非典型病原体患者

21、为混合感染，多合并非典型病原体20.710.39.26.66.15.103.81.31.610510152025肺炎支原体肺炎支原体肺炎肺炎链球菌链球菌流感流感嗜血杆菌嗜血杆菌肺炎肺炎衣原体衣原体肺炎克雷伯肺炎克雷伯菌菌嗜肺军团菌嗜肺军团菌金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌卡他莫拉菌卡他莫拉菌大肠杆菌大肠杆菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌阳性率（）阳性率（）N=2220N=658n=1408 n=601Forest W. Arnold,Am J Respir Crit Care Med 2007 ,175. 10861093 一项一项165名退伍军人名退伍军人CAP住院住院患者的回顾性研究患者的回顾性研究

22、希舒美：希舒美单药治疗希舒美：希舒美单药治疗对照组：对照组：B-内酰胺类、氟喹内酰胺类、氟喹诺酮类、林可霉素、庆大霉素、诺酮类、林可霉素、庆大霉素、万古霉素以及磺胺等药物万古霉素以及磺胺等药物p=0.0001联合大环内酯类与氟喹诺酮类治疗CAP死亡率比较10.9680.9680.98(0.323.01)0.98(0.323.01)0.6700.6701.28(0.423.92)1.28(0.423.92)0.9390.9390.95(0.253.58)0.95(0.253.58)四环素类四环素类0.1650.1650.82(0.611.09)0.82(0.611.09)0.1450.1450.

23、82(0.621.07)0.82(0.621.07)0.6930.6930.94(0.691.28)0.94(0.691.28)氟喹诺酮类氟喹诺酮类0.0040.0040.590.59(0.420.85)(0.420.85)0.0070.0070.610.61(0.430.87)(0.430.87)0.010.010.590.59(0.400.88)(0.400.88)大环内酯类大环内酯类P P值值OR(95% CI)OR(95% CI)P P值值OR(95% CI)OR(95% CI)P P值值OR(95% CI)OR(95% CI)出院出院3030天内再住院率天内再住院率3030天内死亡率

24、天内死亡率住院期间死亡率住院期间死亡率变量变量大环内酯类对改善大环内酯类对改善CAPCAP患者的预后具有统计学意义患者的预后具有统计学意义氟喹诺酮类和四环素类对改善患者预后无统计学意义氟喹诺酮类和四环素类对改善患者预后无统计学意义Metersky ML et al. Chest. 2007;131:466-473. 希舒美的产品特点希舒美的产品特点 希舒美的呼吸道感染适应症及相关临希舒美的呼吸道感染适应症及相关临床研究床研究上呼吸道感染上呼吸道感染急性支气管炎、慢支急性加重急性支气管炎、慢支急性加重社区获得性肺炎社区获得性肺炎 希舒美治疗重症希舒美治疗重症CAP的疗效的疗效 希舒美的非抗菌作用

25、希舒美的非抗菌作用Mufson MA, Stanek RJ. Am J Med. 1999;107:34S-43S.50403020100病例数病例数病死率病死率 (%)100806040200病人死亡数病人死亡数病人存活数病人存活数78-82 83-87 88-92 93-9778-82 83-87 88-92 93-9778-82 83-87 88-92 93-97肺炎链球菌菌血症 -内酰类抗生素内酰类抗生素 -内酰类抗生素内酰类抗生素+ 非大环内酯类非大环内酯类 -内酰类抗生素内酰类抗生素 +大环内酯类大环内酯类死死亡亡率率（%）P=0.02P=0.05联合大环内酯类治疗的优势联合大环内

26、酯类治疗的优势在重症在重症CAP患者中死亡率分析患者中死亡率分析Lodise TP Antimicrob Agents Chemother. 2007;51:3977-3982.希舒美针剂被推荐为：非ICU患者，联合静脉头孢菌素ICU患者，联合静脉头孢菌素希舒美作为主要治疗方案Sanford Sanford 抗抗微生物治疗微生物治疗指南指南(2003)(2003)4 4被推荐为一线药物：非ICU患者，联合静脉内酰胺类ICU患者，联合静脉内酰胺类希舒美被推荐为一线治疗药物美国美国ASCAPASCAP专家组共识专家组共识报告报告(2005) (2005) 3 3常被推荐为：普通病房，联合内酰胺类/

27、内酰胺酶抑制剂，或广谱头孢菌素ICU中，联合内酰胺类/内酰胺酶抑制剂，或广谱头孢菌素希舒美是通常被推荐的药物美国抗感染协美国抗感染协会会(IDSA 2003) (IDSA 2003) 2 2推荐于普通病房住院患者，无心肺疾病和危险因素有心肺疾病和危险因素，联合内酰胺类药物，绿脓杆菌感染风险的ICU患者联合使用内酰胺类药物希舒美片剂推荐于没有心血管疾病或危险因素在有心血管疾病合并/或危险因素联合内酰胺类药物美国胸科协美国胸科协会会(ATS 2007)(ATS 2007)1 1需住院患者需住院患者门诊患者门诊患者机构机构1 Clinical Infectious Disease 2007；44：S

28、27-722 CID.2003;37:10453ASCAP.2005; 4 The Sanford guide to antimicrobial therapy.2003 希舒美的产品特点希舒美的产品特点 希舒美的呼吸道感染适应症及相关临希舒美的呼吸道感染适应症及相关临床研究床研究上呼吸道感染上呼吸道感染急性支气管炎、慢支急性加重急性支气管炎、慢支急性加重社区获得性肺炎社区获得性肺炎 希舒美治疗重症希舒美治疗重症CAP的疗效的疗效 希舒美的非抗菌作用希舒美的非抗菌作用大环内酯类药物抗菌以外的作用大环内酯类药物抗菌以外的作用促进肺泡巨噬细胞对凋亡中性粒细胞的吞噬促进肺泡巨噬细胞对凋亡中性粒细胞的

29、吞噬抑制中性粒细胞黏附，移行以及激活所致的慢性炎抑制中性粒细胞黏附，移行以及激活所致的慢性炎症反应症反应抑制细胞因子的表达抑制细胞因子的表达 ( (特别是特别是 IL-6, IL-8, TN F-IL-6, IL-8, TN F- ) )减少中性粒细胞弹性酶和白三烯减少中性粒细胞弹性酶和白三烯B4 B4 的释放的释放在体内实验，即抗原诱导气道炎症的动物模型中，在体内实验，即抗原诱导气道炎症的动物模型中，显示出抗炎显示出抗炎/ /免疫调节作用免疫调节作用Parnham MJ. Curr Opin Infect Dis 2005; 18: 125-31Blasi F et al. Curr Dru

30、g Tragets 2004; 3: 237-42抗炎和免疫调节作用抗炎和免疫调节作用大环内酯类药物抗菌以外的作用大环内酯类药物抗菌以外的作用对其它介质和功能的影响对其它介质和功能的影响通过抑制人白细胞前列腺素合酶如磷脂酶通过抑制人白细胞前列腺素合酶如磷脂酶A2, COX-1 A2, COX-1 和和COX-2 mRNACOX-2 mRNA的表达，抑制前列腺素的表达，抑制前列腺素E2 E2 的生成的生成抑制肥大细胞活化和介质的释放抑制肥大细胞活化和介质的释放通过抑制嗜酸性粒细胞浸润从而抑制支气管的高反通过抑制嗜酸性粒细胞浸润从而抑制支气管的高反应性应性体内研究显示可抑制血管生成和肿瘤生长体内研究显示可抑制血管生成和肿瘤生长Miyazaki et al, Pros L E F A 2003Tatsunami et al, Anticancer Res 2001对纤毛和粘膜纤毛清除率以及粘液的影响对纤毛和粘膜纤毛清除率以及粘液的影响通过前列腺素和通过前列腺素和c-AMPc-AMP相关调节途径增加纤毛摆动频相关调节途径增加纤毛摆动频率率提