疾病的分子机制

1、2021-7-15 第一节 基因病概述 第第二二节节 单基因病的发病机制单基因病的发病机制 第三节 多基因病的分子基础 第三章第三章 疾病的分子机制疾病的分子机制 细胞生命现象的物质基础是各种生命活 动所必需的分子，尤其是生物大分子生物大分子。 任何病因引起的细胞损害都源于它们破 坏这些生物大分子生物大分子的的结构和功能结构和功能，表现，表现 为为基因基因结构和表达的异常，结构和表达的异常，蛋白质蛋白质结构结构 和功能的异常和功能的异常，细胞间信息传递紊乱， 细胞识别功能障碍等。 2021-7-15 分子病分子病（molecular disease)：由于由于DNA遗传变异遗传变异 引起的一类

2、以引起的一类以蛋白质分子蛋白质分子（如酶蛋白、结构或功（如酶蛋白、结构或功 能蛋白、受体蛋白等）能蛋白、受体蛋白等）异常异常为特征的疾病。为特征的疾病。 基因病基因病 (gene disease)：由由基因本身基因本身突变、缺失或突变、缺失或 其其表达调控障碍表达调控障碍引起的疾病。包括单基因及多基引起的疾病。包括单基因及多基 因病。因病。 2021-7-15 一、基因病分类 1. 单基因病 2. 多基因病 3. 获得性基因病 第一节第一节 基因病概述基因病概述 单基因病单基因病 由单个基因缺陷引发的疾病； 目前已发现六千多种； 多数为显性遗传（地中海贫血、家族性肠息肉等）； 有些为隐性遗传（

3、苯丙酮尿症、侏儒症、白化病、先 天聋哑等）； 有的致病基因位于性染色体上（杜兴氏症、血友病、 蚕豆病等）。 2021-7-15 恶性肿瘤、高血压、冠心病、糖尿病、哮喘、骨质疏松 症、原发性癫痫、风湿病、免疫性疾病等，对人来健康 危害较大，已成为导致死亡的主要因素； 主要涉及两个以上基因的结构或表达调控的改变；（或 等同或主次） 多基因病的发生也受生活方式、饮食结构、自然环境、 年龄等多种环境因素影响； 发病机制非常复杂，已成为当前医学研究领域的热点； 2021-7-15 多基因病多基因病 由病原微生物感染引起的，不会遗传； 大多数是病原微生物基因与人体基因相互作用 的结果，如AIDs，病毒性肝

4、炎等。 2021-7-15 获得性基因病获得性基因病 二、基因突变二、基因突变 突变（突变（mutation）是指遗传物质发生的可遗传的变异。是指遗传物质发生的可遗传的变异。 突变热点（突变热点（hot spots of mutation）:DNA分子上某些碱分子上某些碱 基发生突变的频率高于平均数。基发生突变的频率高于平均数。 基因 突变可以发生在个体发育和体细胞体细胞或生殖细胞生殖细胞周期的 任何阶段。 体细胞发生突变，这种变异只在体细胞中传递。 生殖细胞发生突变，显性：通过受精卵直接遗传给后代并 在子代中表现出来；隐性：效应被其等位基因所遮盖。 2021-7-15 第一节第一节 基因病概

5、述基因病概述 2021-7-15 第一节第一节 基因病概述基因病概述 （一）碱基置换突变（一）碱基置换突变 嘌呤-嘌呤 嘧啶-嘧啶 嘌呤-嘧啶 自然界中转换突变多于颠换突变。 2021-7-15 第一节第一节 基因病概述基因病概述 转换转换（transition） 颠覆颠覆（transversion） 由于碱基置换，导致氨基酸的影响，可产生如下后果： 1. 同义突变同义突变（same-sense or synonymous mutation） 不影响所编码的氨基酸。其存在能减轻碱基置换给生物机体带来 的不利影响。 如果错义突变不影响蛋白质或酶的生物活性，不出现明显的表型改如果错义突变不影响蛋白

6、质或酶的生物活性，不出现明显的表型改 变（效应），称为变（效应），称为中性突变（中性突变（Neutral mutation）。）。 2. 错义突变错义突变 (missense mutation) 一个氨基酸被另一个氨基酸取代，产生异常蛋白质，或部分降低 活性的酶，有的不影响酶或蛋白质的活性。 3. 无义突变无义突变 (non-sense mutation) 单个碱基置换导致终止密码子提前出现。合成的肽链缩短，蛋 白质大多失活。 4. 终止密码突变终止密码突变 （termination codon mutation） 终止密码突变为编码氨基酸的密码子，形成延长的异常肽链。 2021-7-15 5

7、. 抑制基因突变抑制基因突变（suppressor gene mutation） 在基因内部不同位置上的不同碱基发生了两次突变，其中一次 抑制了另一次突变的遗传效应。（Hb Harlem 单纯6位Glu- Val可导致HbS病，致死。而73位天冬氨酸-天冬酰胺，抑制 了6位突变的有害效应。） （二）移码突变（二）移码突变（frame-shift mutation） DNA链上插入或丢失1个、2个甚至多个碱基，导致编码发生相 应的改变。这种移码造成的肽链可能延长或缩短。 如果DNA链的密码子之间插入或丢失一个或几个密码子，合成 的肽链增加或减少一个或几个氨基酸，其他氨基酸顺序不变， 称为整码突变

8、整码突变（codon mutation）。 2021-7-15 第一节第一节 基因病概述基因病概述 （三）染色体错误配对不等交换（三）染色体错误配对不等交换 减数分裂期间，同源染色体间的同源部分发生联会和交换，如 果联会时配对不精确，会发生不等交换，造成一部分基因缺 失和部分基因重复。这种突变常用于解释大段核苷酸的丢失 和重复。 2021-7-15 第一节第一节 基因病概述基因病概述 2021-7-15 20世纪初到80年代，由于技术限制，生物大分子缺陷所导致的疾 病的早期研究成果基本上来自于对单基因罕见遗传性疾病的 研究，这些研究为常见病的分子机制的研究打下了坚实的理 论基础，并开发和积累了

9、相应的技术能力。这些疾病中最常 见的包括： 代谢酶类缺陷 血红蛋白病 其他基因缺陷导致的疾病 第二节第二节 单基因病的发病机制单基因病的发病机制 单基因病的特点： 易于通过生化手段分析 常具有组织特异性 易于推断其可能的致病蛋白的特点 遗传单纯性 使得研究在缺少技术储备的条件下可以获 得重要成果。 2021-7-15 第二节第二节 单基因病的发病机制单基因病的发病机制 常见单基因病常见单基因病 疾病名称疾病名称 发病频率发病频率( ) 遗传方式遗传方式 致病基因致病基因 典型症状典型症状 血友病血友病A 0.1 X连锁连锁 凝血因子凝血因子 不规则出血不规则出血 血友病血友病B 0.03 X连

10、锁连锁 凝血因子凝血因子 不规则出血不规则出血 杜氏肌营养不良杜氏肌营养不良 0.3 X连锁连锁 肌营养因子肌营养因子 肌萎缩肌萎缩 贝氏肌营养不良贝氏肌营养不良 0.05 X连锁连锁 肌营养因子肌营养因子 肌萎缩肌萎缩 脆性脆性X综合征综合征 0.5 X连锁连锁 FMR1 智力障碍智力障碍 舞蹈病舞蹈病 0.5 常染色体显性常染色体显性 舞蹈病因子舞蹈病因子 痴呆痴呆 神经纤维神经纤维 0.4 常染色体显性常染色体显性 NF-1,2 癌变癌变 珠蛋白生成障碍性贫血珠蛋白生成障碍性贫血 0.05 常染色体隐性常染色体隐性 珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇 贫血贫血 镰刀细胞贫血镰刀细胞贫血 0.1 常

11、染色体隐性常染色体隐性 珠蛋白基因珠蛋白基因 贫血贫血, 局部缺血局部缺血 苯丙酮酸尿苯丙酮酸尿 0.1 常染色体隐性常染色体隐性 苯丙氨酸羟基化酶苯丙氨酸羟基化酶 无苯丙酮酸代谢能力无苯丙酮酸代谢能力 囊性纤维化囊性纤维化 0.4 常染色体隐性常染色体隐性 CFTR 进行性肺损伤及其他进行性肺损伤及其他 一、代谢酶类缺陷 （一）苯丙酮尿症（一）苯丙酮尿症 1934年发现，患儿智力低下，尿中含有大量苯丙酮酸，认 为可能与苯丙氨酸代谢酶类缺陷有关。 1953年，证明是由于苯丙氨酸羟化酶缺陷苯丙氨酸羟化酶缺陷引起。 苯丙氨酸羟化酶基因被克隆，发现酶缺陷的主要原因是基 因的错义突变、缺失、剪接突变。

12、 治疗：早期可通过控制苯丙氨酸的摄入量来缓解。 2021-7-15 第二节第二节 单基因病的发病机制单基因病的发病机制 苯丙氨酸代谢图解苯丙氨酸代谢图解 Xq p G6PD位于Xq28，基因占有18.5kb的区域，编码的成熟 mRNA 长度 2269 bp，翻译出的肽链约59KD。 一、代谢酶类缺陷 （二）葡萄糖（二）葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（磷酸脱氢酶（G6PD）缺陷）缺陷 第二节第二节 单基因病的发病机制单基因病的发病机制 一、代谢酶类缺陷 （二）葡萄糖（二）葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（磷酸脱氢酶（G6PD）缺陷）缺陷 G6PD缺陷有400余种变异，其中56种的确切位点已知，大 多数涉及氨基酸替

13、代并引起酶活的部分丧失部分丧失。 氨基端突变症状较轻，羧基端突变酶活丧失较多。 如果这个重要的代谢酶活性完全丧失，个体将不可能正常 发育到出生。 2021-7-15 第二节第二节 单基因病的发病机制单基因病的发病机制 二、血红蛋白病 是一类典型的单基因突变作为病因最好的例证。作为病例其 有利之处在于：基因及其基因位点明确。 血红蛋白血红蛋白 (hemoglobin, Hb) 其分子所涉及到的两个主要基因座位上，至少已证明有超过其分子所涉及到的两个主要基因座位上，至少已证明有超过 500种不同类型的基因突变，其中种不同类型的基因突变，其中90%以上属于单核苷酸以上属于单核苷酸 突变。这些突变引起

14、了许多完全不同的表型：突变。这些突变引起了许多完全不同的表型： 镰状细胞贫血、高铁血红蛋白血症镰状细胞贫血、高铁血红蛋白血症 珠蛋白生成障碍性贫血珠蛋白生成障碍性贫血 2021-7-15 第二节第二节 单基因病的发病机制单基因病的发病机制 二、血红蛋白病 （一）血红蛋白分子及其基因（一）血红蛋白分子及其基因 2021-7-15 第二节第二节 单基因病的发病机制单基因病的发病机制 血红蛋白 珠蛋白 血红素 2链 2链 有功能的血红蛋白分子：将氧气从肺泡带到各种组织。有功能的血红蛋白分子：将氧气从肺泡带到各种组织。 二、血红蛋白病 （一）血红蛋白分子及其基因（一）血红蛋白分子及其基因 2021-7

15、-15 第二节第二节 单基因病的发病机制单基因病的发病机制 基因簇，16pterp13.2 -LCR（ 位点控制区） 12 2 12 1 基因簇，11pterp15.4 -LCR（ 位点控制区） G A 人人-珠蛋白基因簇及珠蛋白基因簇及珠蛋白基因结构珠蛋白基因结构 人人-珠蛋白基因簇及珠蛋白基因簇及珠蛋白基因结构珠蛋白基因结构 基因结构： 1 31 32 99 100 141 基因结构 1 30 31 104 105 146 从胚胎到成人珠蛋白表达变化 6 12 18 24 36 出生 6 12 18 24 30 (Wk) 50 40 30 20 10 % 人类的血红蛋白在个体发育的不同时期

16、具有多种组成形式。 二、血红蛋白病 （二）血红蛋白变异性疾病（二）血红蛋白变异性疾病 1.不稳定血红蛋白引起的贫血不稳定血红蛋白引起的贫血 2.过快氧化造成的高铁血红蛋白血症（过快氧化造成的高铁血红蛋白血症（HbM） 3.伴有红细胞增多的异常血红蛋白病伴有红细胞增多的异常血红蛋白病 4.镰状细胞病镰状细胞病 2021-7-15 第二节第二节 单基因病的发病机制单基因病的发病机制 在血红素结合区域或构象维持的关键氨基酸残基， 以及亚 单位结合位点发生氨基酸替代的基因突变，导致Hb对氧的亲和 力改变。 珠蛋白的血红素口袋 血红素 红细胞过早的被 网状内皮系统清 除 贫血 Anemia 1. 不稳定

17、Hb引起的贫血（Anemia induced by instability of Hb） 无血红素的珠蛋白在红细胞内沉积 轻者 重者 直接引起溶血 任何基因突变，如果造成血红素口袋周围的氨基酸替代 或缺失，影响血红素和珠蛋白的结合能力，都可能造成 该变化。 已有100多种不稳定Hb被鉴定，其中3/4发生在珠蛋白基 因。 2. 高铁血红蛋白血症高铁血红蛋白血症（Methemoglobinemia, HbM） 【Clinic disease】 先天性家族性紫绀先天性家族性紫绀 【Mechanism】 由于血红素口袋周围的氨基酸残基被替代，产生多出一个配位键， 使血红素中Fe2+过快变成过快变成Fe

18、3+，处于脱氧状态而不能结合氧不能结合氧。 Sickle cell anemia） 二、血红蛋白病 （三）（三） 减少或缺失减少或缺失 2021-7-15 第二节第二节 单基因病的发病机制单基因病的发病机制 基因突变类型基因突变类型 异常异常Hb 氨基酸变化氨基酸变化 临床特征临床特征 错义突变错义突变 Hb Shuangfeng 27GluLys(GAGAAG) 不稳定Hb病 Hb S 6GluVal(GAGGUG) 镰刀型细胞贫血 Hb Bibba 136LeuPro(CUGCCA 不稳定Hb病 无义突变无义突变 Hb Mckees Rocks 145Tyr终止(UAUUAA) 不稳定Hb

19、病 终止密码突变终止密码突变 Hb Constant Spring 142UAACAA- - -地贫 (延长：142Gln- -173UAA) 密码子缺失密码子缺失 Hb Gun Hill 9195缺失 不稳定Hb病 密码子插入密码子插入 Hb Grady 118与119间插入3个氨基酸 无明显症状 移码突变移码突变 Hb Tak 147UAAACU AA- 不稳定Hb病 -158UAA(Thr) 融合突变融合突变 Hb Lepore-Boston 87(Gln)-116(His) -地贫 Hb Kenya 81(Leu)-86(Ala) -地贫 三、其他基因缺陷导致的疾病 （一）（一） 肌营

20、养不良症肌营养不良症 2021-7-15 第二节第二节 单基因病的发病机制单基因病的发病机制 杜兴氏症；杜兴氏症； DMD我国发生率1/3500，致病基因DMD已定位于Xp21.2- 21.3，包含100个外显子个外显子，覆盖2300kb，编码3685aa 肌营养素肌营养素：dystrophin，在横纹肌、平滑肌、心肌细胞中表 达，是细胞膜内侧膜蛋白。具有4个结构域； 65%患者由于DMD基因缺失引起，提示大型基因大型基因容易受到 染色体重排的影响而失活； 程度较轻的贝克氏肌营养不良（贝克氏肌营养不良（BMD），），也由于DMD基因 片段缺失引起，但由于缺失未能造成下游基因读码框的改变 ，保留

21、了下游蛋白质的部分功能。发病率可能近1/30000。 DMD于学龄前发病（多56岁），患儿由于 肌肉萎缩、无力而导致行走困难，走路呈鸭 行步态，腰椎前凸，从卧位站立过程中出现 高尔斯氏征。多数伴肌肉假性肥大（并非肌 肉发达, 而是有脂肪组织浸润），尤以腓肠 肌突出，亦可见翼状肩胛。 患儿一般12岁前下肢瘫痪，心肌受损，20岁 左右因心肌功能和呼吸能力丧失而死亡。 BMD发病较晚，在约20岁发病，临床表现 与DMD相似，但病程缓慢，心肌很少受损 ，一般可以生育并活到高龄。 三、其他基因缺陷导致的疾病 （二）（二） 囊性纤维化囊性纤维化 第二节第二节 单基因病的发病机制单基因病的发病机制 囊性纤维

22、化跨膜传导调节蛋白囊性纤维化跨膜传导调节蛋白(CFTCR)的基因的基因 突变所致，产生突变所致，产生缺陷型蛋白缺陷型蛋白，致使，致使氯离子氯离子的转运障碍，的转运障碍，黏黏 液液在呼吸道黏膜内淤滞，在呼吸道黏膜内淤滞，黏膜黏膜形成形成囊性增生囊性增生，造成呼吸道，造成呼吸道 堵塞堵塞；因反复感染，导致患者；因反复感染，导致患者呼吸衰竭呼吸衰竭而死亡。而死亡。 将重组将重组CFTCR基因基因cDNA-病毒载体病毒载体，用涂，用涂 布鼻腔、或喷雾吸入气管及肺部等方法，布鼻腔、或喷雾吸入气管及肺部等方法， 转入患者转入患者呼吸道上皮细胞呼吸道上皮细胞中，中，获得正常获得正常 CFTCR基因的表达基因

23、的表达，纠正，纠正Cl 转运缺陷， 转运缺陷， 减少黏液分泌。减少黏液分泌。 Gene therapy of CF 三、其他基因缺陷导致的疾病 （三）（三） 亨廷顿病亨廷顿病 第二节第二节 单基因病的发病机制单基因病的发病机制 舞蹈病，以缓慢起病、进展的舞蹈病、痴呆为特征。 患病率约为5/10万。 影响纹状体和大脑皮质； 常染色体显性遗传病； 典型在3050岁才出现症状；本病目前尚无法治愈，通常在 起病后1020年死亡。 4号染色体短臂4p16.3的Huntingtin基因基因突变所致，基因产物 为CAG三核苷酸重复扩增三核苷酸重复扩增产生Huntingtin蛋白； 正常人为1134个CAG重复序列，HD为40个以上。 2021-7-15 一、基因多态性和疾病易感 典型的常见病如：冠心病、糖尿病、老年痴呆等 这种易感性极少是由单基因缺陷引起，更普遍的情况是 多基因间的相互作用多基因间的相互作用，并且需要各种环境因素各种环境因素的影响。 因此，这些常被称为多基因病多基因