流行病临床试验设计

1、实习讨论实习讨论 临床试验设计与评价临床试验设计与评价 复习相关内容复习相关内容: 临床试验设计的基本原理临床试验设计的基本原理 临床试验设计的三要素临床试验设计的三要素 临床试验设计的三原则临床试验设计的三原则 临床试验设计的评价方法临床试验设计的评价方法 课题名称课题名称: 左旋吡喹酮与吡喹酮一剂疗法左旋吡喹酮与吡喹酮一剂疗法 治疗血吸虫的临床疗效分析治疗血吸虫的临床疗效分析 吡喹酮是目前我国治疗日本血吸虫病的首选药物，具有吡喹酮是目前我国治疗日本血吸虫病的首选药物，具有 疗效高、毒性低、抗虫谱广、安全、可靠等特点。疗效高、毒性低、抗虫谱广、安全、可靠等特点。 常用剂量为常用剂量为60mg

2、/kg，疗程为，疗程为12天，疗效可达天，疗效可达90%。 吡喹酮由左旋及右旋异构体各半混合组成，经动物试验吡喹酮由左旋及右旋异构体各半混合组成，经动物试验 证实证实其有效杀虫成分为左旋体，其有效杀虫成分为左旋体，右旋体杀虫作用甚微。左旋右旋体杀虫作用甚微。左旋 吡喹酮经药理和动物试验证明有效率达吡喹酮经药理和动物试验证明有效率达95%。 为进一步为进一步比较左旋吡喹酮与吡喹酮比较左旋吡喹酮与吡喹酮对人类早期对人类早期慢性慢性日本日本 血吸虫病血吸虫病疗效上的差异疗效上的差异，进而选择更佳药物，以推广应用，进而选择更佳药物，以推广应用， 故设计此方案进行临床疗效考核。故设计此方案进行临床疗效考

3、核。 实习内容一：实习内容一： 根据题意设计研究方案根据题意设计研究方案 实习内容二：实习内容二： 文献评阅文献评阅 研究方案研究方案 试验采用随机分组作试验采用随机分组作随机对照试验随机对照试验研究；研究； 研究对象研究对象 试验在血吸虫病试验在血吸虫病高流行区高流行区进行。进行。 通过人群筛查，以反复粪孵证实，临床检查确定的无并通过人群筛查，以反复粪孵证实，临床检查确定的无并 发症的慢性早期患者。发症的慢性早期患者。 对普查筛选出来的病例，按性别、年龄与感染度等重要对普查筛选出来的病例，按性别、年龄与感染度等重要 影响预后因素进行影响预后因素进行分层随机抽样分层随机抽样，共获得，共获得36

4、7名名患者，详见患者，详见 表表1和表和表2。 按按421的比例分组，共治疗观察了左旋吡喹酮组的比例分组，共治疗观察了左旋吡喹酮组 245例，吡喹酮组例，吡喹酮组122例，安慰剂组例，安慰剂组71例。例。 组别组别例数例数男男女女成年人成年人儿童儿童 左旋吡喹酮左旋吡喹酮 24511213315887 吡喹酮吡喹酮12259638636 安慰剂安慰剂7133385120 合计合计438204234295143 表表1 血吸虫病患者性别、年龄构成情况血吸虫病患者性别、年龄构成情况 性别构成组间比较：性别构成组间比较：X2 ，P = 年龄构成组间比较：年龄构成组间比较：X2 ，P 组别组别例数例数

5、 感染度（毛蚴只数感染度（毛蚴只数/30g粪）粪） 5591014151920 左旋吡喹酮左旋吡喹酮 2456638352086 吡喹酮吡喹酮1223822181628 安慰剂安慰剂71171212723 合计合计438121726543137 表表2 血吸虫病患者感染度构成情况血吸虫病患者感染度构成情况 感染度构成组间比较：感染度构成组间比较：X2 ，P 研究因素（干预措施）研究因素（干预措施） 药物剂量均为药物剂量均为30mg/kg，一剂口服；，一剂口服； 为限制沾染和干扰的发生，获得较好的依从性，为限制沾染和干扰的发生，获得较好的依从性， 对所有随机抽取的研究对象均采用送药上门，一次对所

6、有随机抽取的研究对象均采用送药上门，一次 口服疗法，并看着病人服下。口服疗法，并看着病人服下。 结局效应结局效应 l效应指标效应指标 粪孵虫卵阴转率（三送三检）；粪孵虫卵阴转率（三送三检）； l结果判断结果判断 阳性为无效（三次检验中出现一次或阳性为无效（三次检验中出现一次或 一次以上阳性者为阳性）。阴转者为有效（三次一次以上阳性者为阳性）。阴转者为有效（三次 检验都是阴性则为阴转者）。检验都是阴性则为阴转者）。 l观察方法观察方法 治疗后治疗后3个月及个月及6个月分别检查其粪个月分别检查其粪 孵阴转率，见表孵阴转率，见表3-5。 l 副作用的观察副作用的观察 该药仅有很轻微的头昏、腹痛、该药

7、仅有很轻微的头昏、腹痛、 恶心、腹胀等副作用。恶心、腹胀等副作用。 l 失访情况失访情况 失访率均未超出失访率均未超出10%。 组别组别 治疗后粪便检查结果治疗后粪便检查结果 治疗治疗3个月后个月后治疗治疗6个月后个月后 例数例数转阴数（转阴数（%）例数例数转阴数（转阴数（%） 左旋吡喹酮左旋吡喹酮 230 196（85.2）228200（87.7） 吡喹酮吡喹酮115 83（72.1）11081（73.6） 安慰剂安慰剂65 25（38.4）6319（30.1） 合计合计410 304（74.1）401300（74.8） 表表3 治疗治疗3个月与个月与6个月后粪孵复查结果个月后粪孵复查结果

8、治疗治疗3 3个月后组间阴转率比较：个月后组间阴转率比较：X2 ，P 治疗治疗6 6个月后组间阴转率比较：个月后组间阴转率比较：X2 ，P 组别组别 治疗治疗3个月后个月后 轻度感染轻度感染重度感染重度感染 例数例数转阴数（转阴数（%）例数例数转阴数（转阴数（%） 左旋吡喹酮左旋吡喹酮 93 80（86.0）137116（84.7） 吡喹酮吡喹酮54 39（72.2）6144（72.1） 合计合计147 119（81.0）198160（80.8） 表表4 不同感染度患者治疗不同感染度患者治疗3个月后粪孵复查结果个月后粪孵复查结果 组别组别 治疗治疗6个月后个月后 轻度感染轻度感染重度感染重度感

9、染 例数例数 转阴数（转阴数（%）例数例数转阴数（转阴数（%） 左旋吡喹酮左旋吡喹酮 92 82（89.1）136118（86.7） 吡喹酮吡喹酮51 38（74.5）5944（72.9） 合计合计143 120（83.9）195161（82.1） 表表5 不同感染度患者治疗不同感染度患者治疗6个月后粪孵复查结果个月后粪孵复查结果 研究结论：研究结论： 左旋吡喹酮疗效明显优于吡喹左旋吡喹酮疗效明显优于吡喹 酮，且副作用轻微，适合大规模普酮，且副作用轻微，适合大规模普 治应用。治应用。 附：附： 防治性研究评价防治性研究评价 的参考标准的参考标准 一、是否真正随机分配一、是否真正随机分配 这是决

10、定防治研究的结果是否真实的最关键问题；这是决定防治研究的结果是否真实的最关键问题； 强调随机对照试验结果的真实性和可靠性，并不排斥强调随机对照试验结果的真实性和可靠性，并不排斥 其他非随机试验的结果，但在判定和解释结果时，其治疗其他非随机试验的结果，但在判定和解释结果时，其治疗 效果的真实性有所差别。效果的真实性有所差别。（随机、对照）（随机、对照） 二、是否观察和报告了全部临床有关的结果二、是否观察和报告了全部临床有关的结果 为更好地评价和应用防治性研究结果，应报告防治措为更好地评价和应用防治性研究结果，应报告防治措 措施产生的正、反两方面的作用，即产生的效益和危害。措施产生的正、反两方面的

11、作用，即产生的效益和危害。 另外，测量结果时是否采用盲法亦具有重要的价值。另外，测量结果时是否采用盲法亦具有重要的价值。 （盲法观察、结局效应）（盲法观察、结局效应） 三、是否对被研究对象有明确的限定三、是否对被研究对象有明确的限定 这是防治性研究能否正确被应用的重要环节。这是防治性研究能否正确被应用的重要环节。 根据研究对象选择的纳入和排出标准，可知道研究对根据研究对象选择的纳入和排出标准，可知道研究对 象的临床特点或类型，如应用此结果于相似的患者，应获象的临床特点或类型，如应用此结果于相似的患者，应获 得相同的结果。得相同的结果。 但要注意的是对研究对象愈加限定，就越会影响用于但要注意的是

12、对研究对象愈加限定，就越会影响用于 一般患者的外推。一般患者的外推。 （研究对象）（研究对象） 四、是否注意了统计学的和临床的重要意义四、是否注意了统计学的和临床的重要意义 统计学意义主要是评价实验组与对照组间出现的差异，统计学意义主要是评价实验组与对照组间出现的差异， 是否来自防治措施本身的作用，其来自单纯机遇影响的可是否来自防治措施本身的作用，其来自单纯机遇影响的可 能性有多大。统计学差异的显著性并不表明临床疗效差异能性有多大。统计学差异的显著性并不表明临床疗效差异 大小，它只评价这种差异的真实程度。大小，它只评价这种差异的真实程度。 临床意义除考虑防治措施产生的效果大小外，亦从药临床意义

13、除考虑防治措施产生的效果大小外，亦从药 物价格的高低、副作用出现的频率及严重性等进行评价。物价格的高低、副作用出现的频率及严重性等进行评价。 防治性研究的结果必须具有明确的临床意义，才能具有实防治性研究的结果必须具有明确的临床意义，才能具有实 际的应用价值。际的应用价值。 （结果分析、实用性）（结果分析、实用性） 五、防治性措施的具体内容是否明确可行五、防治性措施的具体内容是否明确可行 防治性结果能否正确应用，要求对措施的内容和方法防治性结果能否正确应用，要求对措施的内容和方法 作尽可能详细的描述，如有关药物治疗的剂型、剂量、给作尽可能详细的描述，如有关药物治疗的剂型、剂量、给 药途径、疗程，

14、以及相关的配套治疗。药途径、疗程，以及相关的配套治疗。 （研究因素（研究因素-干预措施）干预措施） 六、报道的结果是否包括了全部纳入的病例六、报道的结果是否包括了全部纳入的病例 要求失访的比例不能超过要求失访的比例不能超过10%，如超过，如超过20%，则最终，则最终 结果可能完全失去真实性。结果可能完全失去真实性。 （结局效应）（结局效应） 以上六条标准，其重要性顺序递减。以上六条标准，其重要性顺序递减。 评价结果的评价结果的真实性真实性：第：第1 1、4 4、6 6条；条； 评价结果的评价结果的重复性重复性：第：第2 2、3 3、4 4、5 5条。条。 1、患者接受不同防治措施是否真正随机？

15、、患者接受不同防治措施是否真正随机？ 是。且组间可比性较高。是。且组间可比性较高。 2、是否报道了全部临床结果、是否报道了全部临床结果 本文主要观察结果是粪孵阴转率，作者报道了治后本文主要观察结果是粪孵阴转率，作者报道了治后3个个 月、月、6月的阴转率。对寄生虫病治疗考核的远期效果，一般月的阴转率。对寄生虫病治疗考核的远期效果，一般 以以6个月为主，时间太长，有重复感染可能。个月为主，时间太长，有重复感染可能。 作者还报道了不同感染度患者的治疗效果；作者还报道了不同感染度患者的治疗效果； 另外，也报道了药物的主要副作用和对血象、肝肾功能另外，也报道了药物的主要副作用和对血象、肝肾功能 的影响。

16、的影响。 不足不足 但原文中，作者未对全部病例的副作用进行说明，且但原文中，作者未对全部病例的副作用进行说明，且 对指标实验室检查的可靠性未作说明。对指标实验室检查的可靠性未作说明。 但措施施加和效应观察是否执行了盲法，未作说明。但措施施加和效应观察是否执行了盲法，未作说明。 3、是否对被研究对象有明确的限定？、是否对被研究对象有明确的限定？ 作者对研究对象的选择有明确的纳入标准，即在高流作者对研究对象的选择有明确的纳入标准，即在高流 行区，通过人群筛查，以反复粪孵证实，临床检查确定的行区，通过人群筛查，以反复粪孵证实，临床检查确定的 无并发症的慢性早期患者。无并发症的慢性早期患者。 试验对象

17、来自普通人群，包含不同类型，其研究结果试验对象来自普通人群，包含不同类型，其研究结果 能适用于实际人群情况。能适用于实际人群情况。 不足不足 但本实验研究对象的数量未达到要求（单组但本实验研究对象的数量未达到要求（单组328人），人）， 且各组人数不相等。且各组人数不相等。 4、有关统计学上及临床上的重要意义是否考虑？、有关统计学上及临床上的重要意义是否考虑？ 研究结果均进行了统计学处理，效果差异有统计学意研究结果均进行了统计学处理，效果差异有统计学意 义。义。 此药物使用剂量小，方法简便，仅需此药物使用剂量小，方法简便，仅需1次口服，仅有轻次口服，仅有轻 微的副作用，具有重要的临床价值。微的副作用，具有重要的临床价值。 不足不足 但未说明左旋吡喹酮的生产成本；但未说明左旋吡喹酮的生产成本； 另外应再用吡喹酮另外应再用吡喹酮60mg组进行对比，将能看出其疗效组进行对比，将能看出其疗效 差异是单纯剂量关系或剂型改变所致。差异是单纯剂量关系或剂型改变所致。 5、防治性措施的方法能否用于实践？、防治性措施的方法能否用于实践？ 该措施为口服制剂，剂量小，一次