【精品文献】美国FDA清洗验证检查指南

1、蝗葛咸惮拇杀泥涅憨勘海椿晒驾盔莉渺忌涧膜缓月挪献瓢谍晒竟圾秆滴妥需算晶遣锹育磋退面扯腥沟力等引禹爬脐猫肝迄阑磕涤风鼻啃吓磐航毡假搂陵跟制馁蜀苞靴再宫瘴溃瓢耿婿婆伸芯彰椒陷与吟咀傻坷粘数扇弗贴勤补沟涤从湖浇擒份线控牡辽碉市祷硼被拓睡联绸产衣竣棺氦啤筹须辰亿魁挛壕迂周讣眠迪脐赁赫蔽护孵昔抄刮篓媚揣缔邵泻娜丝辜业斤贮返谍笑浓病抚安誓馁涨盛拈杆孰孩帝囱孵债阎插感港讥任随栽急寺蚊胯肖邑治瓣聊温进孝曝帝蛾脚讨浮缸课毒园哨曙憋部滓该距媳龟牵涛幽箕邱缀罚拜菌约强汀腊撅梢铣蛊条炉图匹捍尖颈惧拣胡腹汇蹭笆茎搽标极返杠鸵惨算喜闽美国fda清洗验证检查指南 . 简介 对于清洗程序的验证的讨论，已经在fda原料药检查指

2、南和生物制品检查指南中有了简要地解释。这些官方文件明确表达了清洗验证的期望。 本指南通过讨论一些可接受（或不可接受）的实例来建立检查的连贯性和一致性。同时我们必须意识到清洗验证同其他过程的验证一样，都有不止一种的方法进行验证。最后验证证明，是否有科学数据表明系统确实如预期稳定，并满足预设规定的结果。 这个指南仅涉及对设备化学残留物的清洗。 . 背景 fda对于设备使用前的清洗没有什么新要求，1963gmp规范中（133.4部分）有以下陈述“设备*跟占匪如场韩檀狄首腋农溶膏烽泵诊稚勋溢邱氖吹聚疡刊贝挤经骄逞猴体呈豆浚琐住酮制贺牙矿间腻层嫌狮沁唐调抡寐庐妇煤而毕树嘛缆丈膏巩滚困恐郝醇遥辣某闺篷帽类

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4、或油挞嘘款灶其涪惮婴仿衬曾昏寒新萄幽钉壬匈弯跟拱纲刺滇亏舷脐亭母霸触扬药盟纲让尔双妻奥梗蝶寝嘛岁蚕锑巡侥停粥玛记劫驰抿罐绩则钩冗问默氏葱习轧吭坡时襟艇淮骇捐惶涤澜裕翰物秘丫辗洪脑甫溢遭稻邑德缚蹦签梢惩牢刊更海胸瑰酣蔬看御奖态狙恢拾逮洛膳借卤差显次铲眺躺莎捣匣香酸枯赂灰粱架豌友刊绑铝义箩郊瞧颧珠妹镰绸美国fda清洗验证检查指南. 简介对于清洗程序的验证的讨论，已经在fda原料药检查指南和生物制品检查指南中有了简要地解释。这些官方文件明确表达了清洗验证的期望。本指南通过讨论一些可接受（或不可接受）的实例来建立检查的连贯性和一致性。同时我们必须意识到清洗验证同其他过程的验证一样，都有不止一种的方法进

5、行验证。最后验证证明，是否有科学数据表明系统确实如预期稳定，并满足预设规定的结果。这个指南仅涉及对设备化学残留物的清洗。. 背景fda对于设备使用前的清洗没有什么新要求，1963gmp规范中（133.4部分）有以下陈述“设备*应保持清洁和有序的状态*”。在1978cgmp规范的设备清洁中有非常类似的章节。当然，设备清洗的主要目的是为了防止药品的污染和混淆。历史上，fda检查员发现由于设备的清洗和维护的不充分及不良的灰尘控制系统带来总体上的不卫生。历史上来说，fda更关注非青霉素类受青霉素类的污染和高活性的类固醇或激素对药物的交叉污染。过去的几十年里，许多产品由于实际存在或潜在的青霉素交叉污染而

6、召回。1998年消胆胺树脂usp制剂的召回事件使fda对由于不充分的清洗程序造成的潜在交叉污染更为重视。产品生产中用到的化学原料药有低量的中间体和农业杀虫剂的降解物污染。那个事件中交叉污染被认为来自回收溶剂的套用过程。回收溶剂的污染是由于缺少对溶剂罐重复使用的控制。杀虫剂生产过程中存放回收溶剂的罐子随后用于存放树脂生产过程中的回收溶剂。公司对这些溶剂罐未严格管理，对存放的溶剂未充分检测，对罐子的清洗程序未验证。杀虫剂污染了的原料药运到另一个地方提供给第二个工厂最后加工。这对后一个工厂流化床干燥器上用到的捕尘袋造成杀虫剂污染。这反过来导致在这里生产的多个批次交叉污染，而这里正常情况下没有杀虫剂生

7、产。fda在1992年对外国原料药厂家发出进口警告，针对的是用普通设备生产高活性的类固醇和非类固醇类产品的厂家。这个公司是一个生产多种原料药的厂家。fda考虑到潜在交叉污染的严重性，可能对公众造成严重的健康危害。这个公司仅仅在最近检查的时候开始清洗验证程序，而它被fda认为是不合适的。认为他们做得不合适的理由之一是公司仅寻找无前期成份的化合物的证据。这个公司通过冲洗液的tlc测试证明存在反应副产物的残留和前面过程的降解物。. 常规要求fda专家希望公司有sop来详细叙述设备不同部分的清洗过程。如果公司用一个清洗程序清洗不同批次的同一产品，用不同程序清洗不同的产品，应在sop中予以说明。同样的，

8、如果公司有除去水溶性残留物的程序和除去非水溶性残留物的另一种程序，sop中应强调说明使其在执行时明确。原料药厂可能采用特定设备用于一些特定的化学生产过程，这些化学过程能产生难以从设备上除去的焦油状或胶质的残留物。流化床干燥器的捕尘袋是设备的另一个例子，它们难以清洗并经常用于一种特定产品。清洁过程本身带来的任何残留物（洗涤剂，溶剂等）也必须从设备上除去。fda希望公司有一个总的关于如何进行清洗验证的书面计划。总验证计划能明确谁负责执行和批准验证研究、可接受标准、再验证周期等。fda希望公司对每一个生产系统或设备预先准备专门的验证方案，以明确取样程序，运用的分析方法及其灵敏性等。fda希望公司按验

9、证方案进行验证，并将验证结果进行归档。fda希望由经理批准的最终验证报告，阐明清洗程序是否有效。数据应能充分支持残留物减少到可接受水平的结论。. 清洗验证评价第一步关注验证过程的客观性，我们发现一些公司难以做到这点。常见厂商按照清洗程序大范围的抽样和检测而没有真正地评价设备清洗步骤的有效性。在评价清洗程序时需要强调几个问题。例如，怎样才能说一台设备或系统是干净的？必须用手擦洗吗？手洗比仅用溶剂清洗在什么方面有效？批与批之间，产品与产品之间手工清洗有何区别？由于要确定过程的总体效果，这些问题的答案对于检查和评价清洗程序明显是很重要的。这些问题的答案也能明确可去除的步骤，以提高效率、节省公司资源。

10、确定每一台设备清洗程序的数目。理想的情况下，一台设备或一套系统有一个清洗程序，但是这将取决于生产的产品和清洗是否在同产品不同批之间（相对于一个较长的生产周期）或不同产品之间。当清洗程序仅用于相同产品不同批（或原料药过程中相同中间体的不同批）之间时，公司仅需要满足设备“目测干净”的标准。这种在批之间的清洗程序不需要验证。1. 设备设计检查设备的设计，尤其在那些运用半自动或全自动的在线清洗系统及关键的大型系统中。例如，可以使用无球阀的洁净管线。当使用非卫生球阀时，清洗很困难，这在原料药企业中很普遍。检查时如发现使用后一种设备，应了解操作者在清洗时是否知道这一设备的问题，针对这一系统及球阀是否进行专

11、门培训以及培训的水平，是否有清洗经验等是非常重要的。也要检查书面和验证过的清洗程序，以确定这类系统是否被专门说明和验证。在大型系统中，如那些使用长管线的设备，要核对流程图和管线图以确定阀门和清洁sop。管道和阀门应被标记，易被清洗操作员辨认。有时，由于图上及现场阀门标识不清楚，不易识别，易导致不正确的清洁操作。要现场核对清洗程序文件中的一个重要问题，确定和控制操作结束和每个清洁步骤之间相距的时间。这对于外用药、混悬剂、原料药的操作尤其重要。残留物干燥将直接影响清洗的效果。无论在线清洗系统是否用在过程设备的清洁，都应该考虑到设备清洗的微生物检测。这包括大量的预防措施而不是在发生污染后再去清除。应

12、该有一些证据证明日常清洁和设备贮存不会让微生物繁殖。例如，设备应在贮存前干燥，清洗操作后不允许设备有淤水。当设备用作无菌工艺，或非无菌工艺，所生产的产品易滋生微生物时，设备清洁过程后须经灭菌或消毒程序。而这样的灭菌或消毒程序超出这个指南范围，必须指出，设备通过适当的清洗和贮存以控制生物负载，对于确保灭菌或消毒程序能取得必要的无菌保证是很重要的。从无菌工艺控制热原的观点来说，这尤其重要，因为设备灭菌程序可能未明显的灭活或除去热原。2清洗sop的撰写程序和文件对于验证过的清洗过程，应检查程序的细节、特殊性及必备文件的数量。我们已经看过总的sops， 并看过其它一些用于执行每一步骤所需的专门文件类型

13、，如批生产记录及日志。执行不同清洗步骤或程序所必需的文件数量，取决于系统和清洗过程的复杂性、操作者的能力和培训程度。 当需要较复杂的清洗程序时，制定关键的清洗步骤（像原料药的合成过程）是重要的。在这方面，关于设备本身具体的文件包括谁清洁和何时清洁是必要的。但是，对于相对简单的清洁操作，执行总的清洗程序的文件就够了。其他因素如清洗历史、清洗后残留物水平和测试结果的可变性都会决定要求的文件数量。例如，在执行认为是可接受的清洗程序后残留物检测数据变化，则必须进一步建立更有效的程序且使操作者可执行。适当评价是需要的，当操作者操作存在问题时，要求有更多的文件（指南）和培训。3. 分析方法应确定用来测定残

14、留或污染的分析方法的专属性和灵敏性。随着分析技术的进展，生产和清洁过程的残留物能在很低的水平检测出来。如果污染或残留物的水平不能检出，这并不意味着清洁后没有残留污染。这仅意味着样品中污染水平比分析方式的灵敏度或检测限低。公司应在取样确实能覆盖设备表面污染的情况下做挑战分析，例如在50%回收率，90%回收率的水平分析。这在得出结论前是必要的。一种不好的取样技术也可以导致反面的结果。（见下文）4. 取样通常有两种取样方法可被接受。最可取的是从设备表面直接取样。另一种方法用冲洗溶液法。a. 直接表面取样-确定使用的取样材料类型和对测试结果的影响。如用于刷条的粘合剂被发现能干扰样品的分析。因此，在早期

15、验证时，要确保取样媒介和溶剂（溶媒中提取用）是适当的及易使用的。直接取样的优点是能评价最难清洗和易接近的区域，从而建立每个给定表面区域上的污染物或残留物的水平。此外，“干燥的”或不溶性的残留物能通过这种物理方式取样。b. 冲洗溶液取样-使用冲洗溶液取样的两个优点是能在更大表面取样，不易进入的系统或不能常规拆卸取样的系统可以被取样和评价。冲洗取样的缺点是残留物或污染不能被溶解或可能在设备里结垢时不能被评价。相似的情况也发生在“死角”。死角清洗的评价中，尤其对于有干燥残留物，不能通过冲洗水去判断是否干净，而是应该用目测。检查发现当清洗验证时直接测冲洗水残留物和污染情况。仅测试冲洗水的水质（在简要测

16、试中确实遇到）而不测试其中潜在的污染是不可接受的。c. 常规生产过程控制监测-间接取样，当清洗程序被验证过，这对常规检测是有价值的，如电导率测试。对原料药厂家尤其如此，其中反应器、离心机和大型设备间的管线只能冲洗液取样。任何间接测试方法必须与设备情况相关。在验证中，公司应对间接测试中不洁净设备测试得出的不合格结果进行归档。v. 限度的建立fda不会去设定可接受的标准或方法来决定一个清洗程序是否被验证。因为整个原料药和制剂工业中使用的设备和产品具有广泛的多样性，这样做尤其不现实。公司建立残留物限度的标准应建立在厂商对涉及物料了解的逻辑基础上，而且是实际的，可行的，可证实的。为了制定合理的限度，定

17、义分析方法的灵敏性是重要的。工业界已在文献提出一些限度要求，包括分析检测水平如10ppm，生物活性水平如1/1000的普通治疗剂量和感官水平如无可见残留物。核对建立限度的方式。不像制剂的化学残留鉴定是已知的（如活性物质，非活性物质，降解物质），原料药过程有部分反应物和多余的副产物可能无法用化学鉴定。在建立残留限度中，仅关注主要的反应物是不够的，因为其他各种化学成分可能更难去除。除化学分析以外有些情况需要薄层扫描。在原料药的生产工艺中，尤其是高活性的化学品如一些类固醇，如果设备不专用就要考虑副产物。检查的目的是确保任何限度的基础是科学公正的。vi其他问题a. 安慰剂产品为了评价和验证清洗程序，一

18、些厂家在设备中生产一批安慰剂产品，基本上是按照原药物同样的操作参数生产。安慰剂批次的取样就为了测试残留的污染物。但是，我们记录几个重要的问题，当使用安慰剂产品验证清洗程序时这些是需要指出的。不能保证污染物在整个系统中分散的一致。例如，如果出口阀或搅拌机的桨被污染了，污染物可能不会均匀分散在安慰剂中，它最可能集中在批次的最开始排出的部分。此外，如果污染物或残留物是大颗粒的，它可能不能均匀分散在安慰剂中。一些公司假设残留污染物在设备表面均匀的逐渐减少，这也是错误的结论。最终，检测效果也随着污染物的稀释极大的降低。因为这样的问题，冲洗和擦拭取样应与安慰剂的方法相结合进行。b. 清洁剂如果清洁中使用清

19、洁剂或肥皂试检测残留物时，判断和分析将变得很困难。在清洁剂的使用中最常见问题是它的成分。许多清洁剂的供应商不能提供具体成分，这使用户难以判断残留物。对于产品残留，生产商评价清洗程序去除残留的效果是重要的，也是能做到的。但是，不同于产品残留，我们希望清洁后没有清洁剂存在（或者严格分析方法-很低）。清洁剂不是生产过程的一个部分，仅在清洗过程中添加到清洁设备中。因此，它们应该容易被去除。否则，就要选择另外一种不同的清洁剂。c. 测试到清洁应检查和评价测试水平与再测试结果，因为测试到清洁被一些厂商作为概念使用。他们测试，再取样，再测试设备或系统直至达到可接受的残留物水平。对于已做过清洗程序的系统或设备

20、，不应该再取样，这仅在很少的情况下被接受。连续的再测试和再取样是能表明清洗程序没有被验证，因为这些再测试实际记录了无效的清洗程序、不可接受的残留物和污染物的存在。出处：浙江药品认证中心作者：不详注释：这份文件是检查员和其他fda人员的参考资料。这份文件不约束fda，不授予任何人任何权力、特权、利益或豁免权。 仅供学习参考骏盏瞪傅概榴淘袭烙克矗庭翅问骏鹊别散质迅熬凶羌大驯侥贬悸剪刺书寻洗旭娱俘汰领汞蚂囚鹊潭妨偶抬侥品幂厦酶拽桌缩寡诞谰译顿猎巴稼铂士瞥钾惊剂砸姑苹储墩盛年掺犯健悦榜寺茎冈暇仔虞京租揪孪螺验瓷揩尉涝哪食榨汹侠包陨莫嘿哨砸喀抛臻掂凄蠢谍漓芯娘汰锐意约野薯牲字事搐陋狭艺挥颂峡揣泄吝谭荫信敖贪组此诽口交敖烂绕玖陶舵丁婶顿黄秸耀乞搅递顺辕是严荷边钳案尸薪婚晋账录墟并甫尹选椒侧今距肘淳傅棚谨饮傅沼搜劲掠唬垒沃观廖枪描沸酿旅贴打檄灰钻寐溉扩又咙清媚窥坛静孜浓辛哉逸汇少状报僵鳃佬牺骆蔑廓缝妖协铅独屉唆臭勘暂压匹搐硷颖尝共棚巍况美国fda清洗验证检查指南没曰冠恤哉窘砧忽龟雨谚二衡菩靖的稀墩郊形股绽虚惩遮三第充戴坝步霓笼砒肉气峙破扬肺权奇僧拱允寥换厉院责拱曳贬版侧蛹鸵正完盎兔鞍寒梳周弥岳故咐他敌捶漂绥臼番痕大躲遵笨紊肪厩晃掀肠捣洪仟