acs韩雅玲中高危acs患者pci围术期抗血小板治疗策略替罗非班应用进展

1、【 ACS 】韩雅玲：中高危 ACS 患者 PCI 围术期抗血小板治 疗策略替罗非班应用进展GPI 在我国临床应用已有 10 年历史，是导管室必 备的药物之一。正是由于 GPI 广泛的使用性， 26 位中国专 家共同发起了替罗非班治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病专 家共识组。该共识对国内替罗非班在冠心病中的使用情况进 行了详尽阐述，为广大临床医师提供了有益的参考资料。 一、早期 GPI 抗血小板治疗在 PCI 围术期应用的必要性 1. ACS 患者的早期死亡风险高，需加强院内防治 ACS 患 者死亡或再梗高发的危险时期是发病后 24 小时。 Kleiman NS 等 1999 年在 Am Hear

2、t J 杂志发表的研究显示， STEMI 患者在首个 30 天中，26 的死亡或再梗死发生于 24 小时内。 而 NSTEMI 患者在首个 30 天中， 14 的死亡或再梗死发生 于 24 小时内。 Heestermans AA 等 2010 年在 J ThrombHaemost 杂志发表的一项大规模临床研究入选了 5842 例 STEMI 患者，进行了为期 1 年的随访。研究发现 ACS 患者 PCI 后急性支架内血栓多发生于 6 小时内。因此， 在急性期院内的抗栓治疗尤为关键。2. PPCI 时机前移与口服抗血小板药物的局限性 就 STEMI 患者而言，其 最有效的治疗方法就是直接 PCI

3、 。2012 年 ESC 发布的STEMI 指南指出， 对于梗死面积较大、 病变累及重要血管的患者，应将患者的 PPCI 时间由 90 min 提前到 60min 。随着 介入手术实施时机的前移，对患者的抗凝及溶栓治疗策略提 出了更高的要求， 需要尽快实现强效血小板抑制。 然而， 目前临床普遍应用的口服抗血小板药物起效时间及抑制强 度存在一定的局限性。以氯吡格雷为例，患者服用氯吡格雷 600 mg，起效时间为26 h，发挥作用的时间比较缓慢。 Nicoline J Breet 等 2011 年在 Heart 杂志发表了一项前瞻性 研究，随访结果证明，口服双联抗血小板治疗的 PCI 患者当 中，

4、 62.9患者的血小板在早期（ 60 min 之内）未得到充分 抑制，与那些血小板在早期得到很好抑制的患者相比，1 年时缺血事件发生率显著增高 1.5 倍（图 1）。Parodi G 等2011 年在 JAMA 杂志发表的一项前瞻性临床研究入选了 1789 例 ACS 行 PCI 的患者。 旨在通过对患者 3 年的随访观 察其主要终点事件，包括心脏死亡、心肌猝死、紧急血运重 建及卒中的差异性。 结果发现 14行 PCI 的 ACS 患者存在 阿司匹林和或氯吡格雷抵抗现象，血小板活性抑制不充分 可显著增加缺血事件风险（图 2）。由此可见， 早期快速的血 小板抑制，对患者长期的预后产生直接关系。

5、Steinhubl SR 等 2001 年在 Circulation 杂志上发表的 GOLD 研究纳入了 485 例 PCI 患者，旨在分析血小板功能抑制与 MACE 的关 系。研究发现， PCI 术后 10 分钟时，血小板抑制率在 95 以上的患者与之下相比， MACE 发生风险下降 55 （ 14 vs.6% , P = 0.006 ）。术后8小时，血小板抑制率在 70 %以上与 之下相比， MACE 发生风险显著下降 3倍（25 vs. 8, P =0.009 ）。由此可见，患者血小板抑制不充分与 MACE风险 显著相关。该研究中，替罗非班10卩g/kg静推+ 0.15卩g/kg m维持

6、，10 min达97 %血小板抑制。 Marmur JD 等 2008 年在 J INVASIVE CARDIOL 杂志上发表的研究表明， NSTE-ACS患者静推替罗非班 （25卩g/kg后315分钟可 实现血小板抑制率约 94 %，至PCI手术结束时（首推后20 40 分钟），血小板抑制率仍可维持在 92.3%（图 3）。3.替罗非班在双联抗血小板基础上有更多获益ValgimigliM 等 2009 年在 Circulation 杂志发表的 3T/2R 研究，该研究 纳入 263 例氯吡格雷和或阿司匹林“抵抗”的择期 PCI 患者， 使其1 ：1随机接受替罗非班或安慰剂治疗。次要终点提示：

7、 对氯吡格雷和阿司匹林抵抗的 ACS 患者，加用替罗非班可 显著降低围手术期的 MACE 风险，患者的 MACE 风险从安 慰剂组的 10.7%降低至替罗非班组的 3.8 %。美国著名的心 脏中心Mayo （梅奥）在2008年发表的单中心研究发现使用 GPI 的患者比未使用 GPI 的患者， 其 5 年生存率存在显著性 差异。研究结果显示，双联抗血小板治疗联合GPU b/ Ma受体拮抗剂能进一步显著降低行 PCI 术患者 30 天死亡风险 44%。总结以上临床研究，GPI在PCI围手术期中发挥 良好抗血栓作用的原因与其机制密切相关，它的作用机制主要有以下几个方面：1.分解血栓：GPn b/ M

8、a受体拮抗剂可 以分解现存的富含血小板血栓，并且抑制血小板进一步聚集； 2.抑制血小板聚集：GPn b/川受体拮抗剂可以通过阻断纤维蛋白原与血小板的桥联路径抑制血小板聚集； 3. 防止微循 环栓塞的发生：GPn b/ Ma受体拮抗剂可以阻断血小板聚集性的微循环栓塞，抑制凝血酶的生成。二、替罗非班在 NSTE-ACS 患者 PCI 围手术期的应用 1. 不同危险因素 人群应用替罗非班的获益导致 NSTE-ACS 患者临床风险增高的主要危险因素包括：肌钙蛋白升高、血栓形成史、 GRACE风险评分140、肾功能损害、糖尿病、静息状态 下出现缺血症状、多支病变或左主干狭窄、伴有心动过速、 低血压或心衰

9、发作、2处ECG导联的ST段明显压低及高 龄（ 75岁）。研究发现，随着肌钙蛋白水平的增高，患者 急性期死亡风险将增高 17倍；合并糖尿病患者的死亡风 险是非糖尿病患者的 2 倍；随着 TIMI 评分的分值增加，患 者急性期死亡风险将增高 18 倍。因此，肌钙蛋白阳性、 合并糖尿病、TIMI评分2分的高危NSTE-ACS患者临床 风险更高， 需要强化抗血小板治疗。替罗非班快速强效，能够实现肌钙蛋白阳性 UA/NSTEMI 患者急性期的显著获益。 2000 年 JACC 杂志发表的一项荟萃分析证明：替罗非班能 够显著降低肌钙蛋白阳性的 UA/NSTEMI 患者急性期（ 3 0 天死亡或再梗） 的

10、风险。此外， TACTIC STIMI18 研究显示， 替罗非班实现肌钙蛋白阳性 UA/NSTEMI 患者长期显著获益。 糖尿病人群中，替罗非班能够实现合并糖尿病高危患者急性 期显著获益。 PRISM-PLUS 研究是一项随机、 双盲研究， 纳 入 19,115 例 UA/NSTEMI 患者，分别给予替罗非班、替罗 非班肝素的治疗。 其中对 362 例合并糖尿病高风险患者进 行亚组分析，发现替罗非班可明显降低合并糖尿病的高危 ACS 患者长期死亡风险 42。 PRISM-PLUS 研究用 TIMI 评分对受试患者进行危险评估，发现替罗非班可显著降低 TIMI评分高危4分患者急性期缺血风险 34

11、 %。替罗非班实 现 TIMI 评分高风险患者长期显著获益， TIMI 评分越高， UA/NSTEMI 患者因替罗非班治疗所得长期获益越显著。2.替罗非班获得权威指南I类推荐 2012 ACCF/AHAUA/ NST EMI 指南更新推荐（图 4）：中高危 UA/NSTEMI 选择初始介入治疗者，PCI术前静注GPn b/受体拮抗剂 （IA）,其中优选替罗非班（IB）; PCI术中静注 GPn b/ ma 受体拮抗剂（IA）;保守治疗的UA/NS T EMI患者如缺血反 复发作， 继发心衰或严重心律失常等， 行诊断性冠脉造影前， 在ASA和抗凝治疗的基础上加用 GPn b/皿受体拮抗剂（IA）

12、 三、替罗非班在 STEMI 患者 PCI 围手术期的应用 1. On-Time 2 研究证实替罗非班在 STEMI 人群中获益 Jurri?n M. ten Berg 等 2010 年在 JACC 杂志上发表了 On-Time 2 研究汇总分析。 On-Time 2 汇总分析由两阶段组成：第一阶段为随机、非盲试验，于2004年6月2006年6 月期间进行；第二阶段为随机、双盲、安慰剂对照试验， 在 2006 年 6 月 2007 年 11 月期间进行。 On-Time 2 研究 设计纳入在救护车或转诊中心确诊为 STEMI 的患者，在使 用阿司匹林、肝素和高剂量氯吡格雷三联抗的基础上，在救

13、护车或转诊中心随机给予患者高剂量替罗非班和安慰剂（术 中必要时给予替罗非班）治疗。研究目的是探讨早期接受GPn b/ Ma受体拮抗剂治疗，是否可以进一步提高PCI临床获益。主要终点是 MACE ，定义为随访 30 天死亡、再发心 梗或紧急血运重建；次要终点是 1 年随访总死亡率。研究证 明，替罗非班显著减少 30天MACE事件发生率（OR = 0.65, 95 % CI 0.43 0.99; P = 0.043 ）（图 5 ）。在直接行 PCI 亚组 患者群体中，替罗非班组与对照组的 1 年生存率有显著的统 计学差异（p = 0.007 ）。2008年发表在Lance t杂志的On-Time

14、2 研究已证实对于 STEMI 患者，在使用阿司匹林、 肝素、和高剂量氯吡格雷的前提下上游给予高剂量替罗非班， 能显著减少其术前和术后的 ST 段移位，提高 30 天生存率且 不增加出血风险。 2010 年发表在 JACC 杂志的 On-Time 2 汇总研究在 2008 年研究的基础上得到更多和可靠的替罗非 班获益循证依据。综合上述两项研究，在可能进行直接PCI 的 STEMI 患者当中，在用氯吡格雷 （ 600 mg 负荷剂量）、 阿司匹林和普通肝素治疗的基础上，在救护车或转运中心加用高剂量替罗非班能够使患者有以下几个方面获益： 1. ST 段移位； 2. 显著减少 PCI 术后 30 天

15、死亡再发心梗紧急 血运重建补救性使用替罗非班事件； 3. 两组 30 天大出血、 轻度出血及血小板减少症均无显著性差异； 4. 替罗非班显著 降低 30 天 MACE 事件； 5. 替罗非班显著降低行直接 PCI 术患者 1 年死亡率； 6. 首次证实行 PCI 的 STEMI 患者在 DAPT 基础上联合运用替罗非班可带来更多临床获益。 2. 权威指南对于 STEMI 的 GPI 推荐 2013 ACCF/AHA STEMI 指南指出，使用普通肝素的直接 PCI 开始时可以考 虑使用静注GPI，例如高起始剂量替罗非班 （Ha类推荐，证 据水平B），直接PCI术前（如救护车、急诊室）可考虑使

16、用静注GPI （Hb类推荐，证据水平 B） ; 2012 ESC发布的 STEMI 指南指出， 患者的血管造影显示存在大量血栓、 慢血 流或无复流或血栓并发症时， 应考虑使用 GPI 作为急救药物 （Ha类推荐，证据水平 C）。四、小 结 GPI在我国临床 应用已有 10 年历史，是导管室必备的药物之一。正是由于 GPI 广泛的使用性， 26 位中国专家共同发起了替罗非班治疗 冠状动脉粥样硬化性心脏病专家共识组。该共识对国内替罗 非班在冠心病中的使用情况进行了详尽阐述，为广大临床医 师提供了有益的参考资料。关于 GPI 出血的预防和处理建议：1.评估出血风险：CRUSADE评分40分，患者的 出血风险可达 11； 2. 严密监测： 给药前、负荷剂量后 6 h常规检测血常规， 包括血小板计数、 血红蛋白和红细胞压积，并要求在患者用药期间每天复查； 3.轻微出血（ BARC 2 型 以下）：暂不停药，严密监测，对处理，如消化道出血 给予 PPI ；4.