生物药剂学PPT精选课件

1、1 绪论学习目标学习目标 知识目标知识目标l 熟悉生物药剂学的概念、生物膜的结构、药物通过 生物膜的转运机理 l 了解药物的胃肠道吸收及其影响因素l 了解药物的分布、代谢和排泄2生生 物物 药药 剂剂 学学1.1 概述概述 1.2 药物的胃肠道吸收及其影响因素药物的胃肠道吸收及其影响因素1.3 药物的分布、代谢和排泄药物的分布、代谢和排泄1.4 药物代药物代谢动力学谢动力学3.第一节第一节 概述概述4.一、生物药剂学中的几个基本概念一、生物药剂学中的几个基本概念1、生物药剂学生物药剂学（biopharmaceutics）：是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素

2、、用药对象的生物因素与药效之间的关系，为评价药剂质量、剂型、处方设计和生产工艺以及临床合理用药提供科学依据，保证用药有效性与安全性2、药物体内过程药物体内过程：指包括吸收、分布、代谢和排泄这一系列从给药到消除的复杂过程3、吸收吸收（absorption）：指药物从给药部位进入体循环的过程4、分布分布（distribution）：指药物进入血液后，由循环系统运送至体内各脏器组织中的体内过程之一5、代谢代谢（metabolism）：是指药物在体内吸收、分布的同时所伴随着的化学结构上的转化6、排泄排泄（discharge ）：指体内原型药物或其代谢物被排出体外的过程 5生物膜结构示意图生物膜结构示意

3、图二、生物膜的结构二、生物膜的结构细胞膜的细胞膜的组成：组成：类脂质、蛋白质、脂蛋白、聚多糖类脂质、蛋白质、脂蛋白、聚多糖6三、药物通过生物膜的转运机理三、药物通过生物膜的转运机理 转运机制：转运机制：1、被动转运（passive diffusion）2、主动转运（active transport）3、促进扩散（facilitated diffusion）4、胞饮作用（cytosis）7 被动扩散（被动扩散（passive diffusion） 被动转运被动转运/单纯扩散单纯扩散 高浓度高浓度 生物膜生物膜 低浓度低浓度 Fick方程方程: dc/dt =- DAR/h (CgCb) dc/d

4、t为扩散速度，为扩散速度，D为药物通过膜的扩散系数，为药物通过膜的扩散系数，R为油为油水分配系数，水分配系数，A为膜的扩散面积，为膜的扩散面积，h为膜的厚度，为膜的厚度，Cg为胃为胃肠液中的药物浓度，肠液中的药物浓度，Cb为吸收部位血液中的药物浓度为吸收部位血液中的药物浓度 dc/dt =-K(CgCb) dc/dt=-KCg 8被动扩散的特点：被动扩散的特点：被动扩散途径：被动扩散途径：n类脂途径类脂途径 n微孔途径微孔途径 9 适用于大部分药物适用于大部分药物 脂溶性高，易通过；脂溶性小（离子型），脂溶性高，易通过；脂溶性小（离子型），不易通过不易通过 小分子、膜孔转运的药物易吸收小分子、

5、膜孔转运的药物易吸收10 主动扩散（主动扩散（active transport） 载体媒介转运载体媒介转运 低浓度低浓度 生物膜生物膜 高高浓度浓度 （载体、酶系统）（载体、酶系统） 人体重要的物质转运方式人体重要的物质转运方式 （K、Na、葡萄糖、氨基酸、葡萄糖、氨基酸） 结构类似的药物结构类似的药物 11 dc/dt=Vmax/Km+C C为吸收部位药物浓度，为吸收部位药物浓度，Vmax、Km为常数为常数主动转动的特点：主动转动的特点： 需载体，需能量；有饱和性，有竞争性抑制现象需载体，需能量；有饱和性，有竞争性抑制现象 逆浓度梯度转运逆浓度梯度转运12 促进扩散（促进扩散（facilta

6、ted diffusion）高浓度高浓度 生物膜生物膜 低低浓度浓度 （载体）（载体） 膜转运速度膜转运速度 单纯扩散单纯扩散氨基酸、单糖和某些高极性的药物氨基酸、单糖和某些高极性的药物 胞饮作用（胞饮作用（Pinocytosis） 蛋白质、脂肪颗粒等高分子物质蛋白质、脂肪颗粒等高分子物质13第二节第二节 药物的胃肠道吸收及其影响因素药物的胃肠道吸收及其影响因素14一、药物在胃肠道的吸收一、药物在胃肠道的吸收 胃胃 胃液：胃液：2L/天，胃蛋白酶、盐酸天，胃蛋白酶、盐酸 pH 低（低（ 1） 面积小面积小 药物崩解、分散、溶解、少量吸收药物崩解、分散、溶解、少量吸收 小肠小肠 面积非常大：面积

7、非常大：200平方米平方米 皱壁皱壁 + 绒毛绒毛 + 微细绒毛微细绒毛 pH：57 药物吸收的药物吸收的主要部位主要部位 大肠大肠 面积小，吸收差，面积小，吸收差， pH = 8.38.4 直肠给药、结肠定位给药直肠给药、结肠定位给药15二、影响药物胃肠道吸收的生理因素二、影响药物胃肠道吸收的生理因素 pH值 胃：胃： pH = 1.0 有利于弱酸性药物有利于弱酸性药物 小肠：小肠：pH = 57 有利于弱碱性药物有利于弱碱性药物 大肠：大肠：pH = 78 pH影响药物稳定性（兰索拉唑，红霉素、）影响药物稳定性（兰索拉唑，红霉素、）16 胃排空胃排空胃排空：胃内容物从幽门部排至小肠上部胃排

8、空：胃内容物从幽门部排至小肠上部 胃排空速率快胃排空速率快药物进入小肠快药物进入小肠快药物吸收快药物吸收快（被动扩散药物）（被动扩散药物）疗效快（止痛药）疗效快（止痛药） 胃排空速率慢胃排空速率慢弱酸性药物吸收弱酸性药物吸收 主动转运药主动转运药 物吸收物吸收 酸性不稳定药物降解酸性不稳定药物降解 影响胃排空的因素：食物的组成和性质影响胃排空的因素：食物的组成和性质 药物因素药物因素 身体所处的姿势身体所处的姿势 17 食物的影响食物的影响 药物的崩解、溶出、吸收药物的崩解、溶出、吸收 胃排空时间胃排空时间 药物降解药物降解 ，吸收速度，吸收速度 ， 吸收量吸收量 ，主动转运的药物吸收，主动转

9、运的药物吸收 脂肪促进胆汁分泌，一些难溶性药物的溶解脂肪促进胆汁分泌，一些难溶性药物的溶解 、 吸收吸收 18 血液循环的影响血液循环的影响 循环途径、血流量循环途径、血流量 -药物的吸收、分布、代谢药物的吸收、分布、代谢 血流血流 ，吸收，吸收 首过效应首过效应（首过代谢，（首过代谢，first pass effect） 胃肠道胃肠道 肝门静脉肝门静脉 体循环体循环（酶酶,细菌细菌） （肝代谢肝代谢）首过效应首过效应 药物代谢药物代谢 血药浓度血药浓度 药物疗效药物疗效 药物在吸收过程和吸收后，进入肝转药物在吸收过程和吸收后，进入肝转运至体循环过程中，药物被降解或失运至体循环过程中，药物被降

10、解或失活的现象。活的现象。19 胃肠分泌物的影响胃肠分泌物的影响 胃肠道为类脂膜：胃肠道为类脂膜： 脂溶性高、分子型的药物易吸收脂溶性高、分子型的药物易吸收 胃肠道的胃肠道的pH 受食物、疾病、药物影响受食物、疾病、药物影响 胃肠道中的胆碱、酶、粘蛋白胃肠道中的胆碱、酶、粘蛋白 影响吸收，增加、降低、破坏药物影响吸收，增加、降低、破坏药物20三、影响药物胃肠道吸收的剂型因素三、影响药物胃肠道吸收的剂型因素 药物解离度、脂溶性药物解离度、脂溶性 药物的解离常数pka与pH酸性或碱性药物的脂溶性大小取决于药物的pka及药物所处的胃肠道介质的pH 弱酸性药物：当pHpka时，分子型比离子型多，易于吸

11、收 中性药物和极弱的碱性药物的吸收受pH影响较少 油/水分配系数（Ko/w)Ko/w增大，药物脂溶性增大，水溶性减少Ko/w减少，药物脂溶性减少，水溶性增大21脂溶性脂溶性油油/水分配系数水分配系数 适当适当脂溶性大、未解离的分子脂溶性大、未解离的分子型药物易被吸收型药物易被吸收改变药物结构改变药物结构可增大药物的脂溶性、可增大药物的脂溶性、 水溶性水溶性药物Ko/w 吸收率% 巴比妥 0.276.2苯巴比妥 4.4412.6戊巴比妥 24.117.6异戊巴比妥 33.817.7环己巴比妥 12924.1硫喷妥 32137.822 药物溶出速率（药物溶出速率（dC/dt） 指药物从固体或半固体

12、制剂中 溶解，扩散到周围的溶出介质 的速度过程 溶出速度Noyes-Whitney方程式)(CCSVXDdtdCSD：扩散系数：扩散系数 ；X：扩散层厚度；：扩散层厚度；V：溶出介质体积；溶出介质体积；S：接触面积；：接触面积；CS：药物溶解度药物溶解度 粒径：粒径粒径：粒径越小越小，表面积表面积越大越大，溶出，溶出愈快愈快 溶解度：溶解度：Cs增加则增加则溶出溶出增加增加 降低降低介质的粘度或介质的粘度或升高升高温度，有利于温度，有利于药物的溶出药物的溶出 23当溶出为限速时：当溶出为限速时：CSC0 难溶性药物或溶出速率很慢的药物与制剂往往成为吸难溶性药物或溶出速率很慢的药物与制剂往往成为

13、吸收过程的限速阶段收过程的限速阶段 溶出度：指按照药典规定的方法在一定时间内药物从溶出度：指按照药典规定的方法在一定时间内药物从固体制剂溶入介质的累积百分率固体制剂溶入介质的累积百分率 做溶出度实验，不做崩解实验做溶出度实验，不做崩解实验sdCDS CdtVX241）难溶或难吸收的药物；）难溶或难吸收的药物；2）治疗量与中毒量接近的药物；）治疗量与中毒量接近的药物；3）要求速效或长效的制剂；）要求速效或长效的制剂；4）用于治疗严重疾病或急救用的药物等必须进行溶出度）用于治疗严重疾病或急救用的药物等必须进行溶出度 试验试验凡属于下列情况：凡属于下列情况： 25 粒子的大小粒子的大小 粒子粒子表面

14、积表面积溶出速度溶出速度吸收吸收 难溶药难溶药 微粉化微粉化 疗效疗效 剂量剂量 多晶型（多晶型（1/3化合物）化合物） 稳定型稳定型 亚稳定型亚稳定型 不稳定型不稳定型 X X 溶解度溶解度 溶出速度溶出速度 疗效疗效 26 非晶型（无定型）非晶型（无定型） 无晶格能，较结晶型：无晶格能，较结晶型： 溶解度溶解度 ， 溶出速度溶出速度 ， 疗效疗效 27 药物稳定性的影响药物稳定性的影响 胃肠道中的酶、胃肠道中的酶、pH使药物降解使药物降解 不能口服不能口服 注射、其它给药方式注射、其它给药方式 包衣、衍生物、前体药物包衣、衍生物、前体药物28 吸收速度：静脉注射吸收速度：静脉注射肌肉及皮下

15、注射肌肉及皮下注射口服口服 通常口服剂型中，吸收速度的次序：通常口服剂型中，吸收速度的次序： 水溶液剂水溶液剂乳剂混悬剂乳剂混悬剂散剂散剂胶囊胶囊片剂片剂包衣片包衣片肠溶片肠溶片 剂型和给药途径剂型和给药途径29第三节第三节 药物的分布、代谢与排泄药物的分布、代谢与排泄30分布：药物从给药部位吸收进入血液后，由循环系分布：药物从给药部位吸收进入血液后，由循环系 统运送至体内各脏器组织的过程。统运送至体内各脏器组织的过程。 药物药物吸收吸收 血液血液脏器、组织脏器、组织 疗效疗效 药物药物 吸收吸收 血液血液 部分部分分布分布 靶靶器官、组器官、组织织 受体特殊结合受体特殊结合 疗效疗效一、药物

16、的分布一、药物的分布31 表观分布容积表观分布容积 （Vd）定义：是体内药物分布平衡后，体内药量与血药浓定义：是体内药物分布平衡后，体内药量与血药浓 度之间相互关系的一个比例常数（度之间相互关系的一个比例常数（V=X/c ） 非真实的分布容积，非真实的分布容积， 没有生理学意义，没有生理学意义， 为药动学参数为药动学参数 （1）药物）药物不不与血浆蛋白、组织结合；与血浆蛋白、组织结合；V = 真实的分布容积真实的分布容积（2）药物）药物 + 血浆蛋白结合；血浆蛋白结合； V 真实的分布容积真实的分布容积（3）药物）药物 + 组织结合；组织结合；V 真实的分布容积真实的分布容积32 组织分布组织

17、分布 血液系统转运血液系统转运 影响分布的因素：影响分布的因素： 组织血流量组织血流量 细胞膜的通透性与药物的油细胞膜的通透性与药物的油/水分配系数水分配系数 药物药物血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率 药物与红细胞结合药物与红细胞结合 药物与组织成分结合药物与组织成分结合 33 组织分布组织分布 淋巴系统转运淋巴系统转运 淋巴循环慢，药物转运少淋巴循环慢，药物转运少 通透性高，大分子依赖淋巴系统转运通透性高，大分子依赖淋巴系统转运 病灶在淋巴系统病灶在淋巴系统 避免首过效应转运的方式避免首过效应转运的方式 34 血脑屏障血脑屏障 脑组织对外来物质有选择地摄取的能力。脑组织对外来物质有选择地摄取的能

18、力。 保护中枢神经系统的化学环境稳定。保护中枢神经系统的化学环境稳定。 胎盘屏障胎盘屏障 组织分布组织分布35二、药物的代谢二、药物的代谢药物药物 代谢代谢 化学结构改变化学结构改变脂溶性脂溶性 ，水溶性水溶性 ，排泄，排泄 药物的生物转化（药物的生物转化（biotransformation）1、药物代谢与药效、药物代谢与药效 作用消失、减弱作用消失、减弱 作用增强作用增强 ，毒副作用，毒副作用 362、肝脏的首过作用、肝脏的首过作用 药物在吸收过程和吸收后进入肝转运至体循环药物在吸收过程和吸收后进入肝转运至体循环过程中，药物被降解或失活的现象过程中，药物被降解或失活的现象3、代谢过程、代谢过

19、程 第一阶段反应第一阶段反应 ：引入官能团的反应：引入官能团的反应 脂溶性药物脂溶性药物 氧化、还原、水解氧化、还原、水解 引入极性引入极性 基团基团水溶性水溶性增加增加 第二阶段反应第二阶段反应 ：结合反应：结合反应 体内物质体内物质 + 极性基团极性基团 结合物结合物 （药物代谢产物）（药物代谢产物）37代代 谢谢I相相II相相药物药物结合结合药物药物无活性无活性 活性活性 或或 结合结合结合结合药物药物亲脂亲脂 亲水亲水 排泄384、药物的诱导与抑制、药物的诱导与抑制 酶诱导作用：酶诱导作用： 酶诱导作用酶诱导作用 促进代谢促进代谢 药理作用药理作用 （降低）（降低） 产生产生耐药性耐药

20、性（自身促进代谢）（自身促进代谢） 酶抑制作用：酶抑制作用： 药物代谢下降药物代谢下降血药浓度上升血药浓度上升药理作用、毒药理作用、毒副作用副作用加强加强3940415、影响药物代谢的因素、影响药物代谢的因素 性别差异：性别差异： 年龄差异：年龄差异： 老人，新生儿（葡萄糖醛酸结合反应、羟基化老人，新生儿（葡萄糖醛酸结合反应、羟基化反应、反应、N-脱甲基反应、脱甲基反应、O-脱烷基反应脱烷基反应的反应酶的反应酶不充分。）不充分。） 种族和个体：种族和个体： 饮食：无脂肪食物饮食：无脂肪食物-药物代谢降低药物代谢降低 疾病疾病:42三、药物的排泄三、药物的排泄 排泄：体内药物以原形或代谢物的形式

21、通过排泄排泄：体内药物以原形或代谢物的形式通过排泄 器官排出体外的过程器官排出体外的过程 肾排泄肾排泄 胆汁排泄胆汁排泄 以及唾液、乳汁以及唾液、乳汁 呼吸道排泄呼吸道排泄 43 肾排泄肾排泄 肾小球滤过肾小球滤过 肾小管的分泌肾小管的分泌 肾小管的重吸收肾小管的重吸收 肾小球的滤过作用肾小球的滤过作用 特点：通透性高（特点：通透性高（610nm小孔），小孔）， 滤过面积大（滤过面积大（1.6m2），）， 加压过滤（入球口径大），加压过滤（入球口径大）， 速度快，量多（速度快，量多（180L / 天）。天）。 血浆蛋白结合的药物不被滤过血浆蛋白结合的药物不被滤过44 肾小管的分泌肾小管的分泌 药物药物 主动转运主动转运 分泌排泄分泌排泄 尿尿 肾小管的重吸收肾小管的重吸收 药物的脂溶性药物的脂溶性 脂溶性脂溶性 重吸收重吸收 非解离非解离 45