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1、本word文档 可编辑 可修改196.脑小血管病转化医学研究中国专家共识(2018)要点1.1.1双侧颈总动脉结扎模型1.1.1.1制备方法1.1.1.2神经血管病理表现1.1.2双侧颈总动脉狭窄模型优缺点同1.1.1模型。1.1.2.1制备方法1.1.2.2神经血管病理表现1.1.3双侧颈总动脉渐进性狭窄模型1.1.3.1制备方法1.1.3.2神经血管病理表现1.1.4卒中易感型自发性高血压大鼠模型1.1.4.1神经血管病理表现1.1.5高血压恒河猴模型1.1.5.1制备方法1.1.5.2神经血管病理表现1.1.6Notch3转基因小鼠模型1.1.6.1神经血管病理表现1.1.7颅内内皮素-
2、1注射模型1.1.7.1制备方法1.1.7.2神经血管病理表现1.1.8微小栓子血管栓塞模型1.1.8.1制备方法1.1.8.2神经血管病理表现1.2模型选择研究CSVD白质损伤可选用双侧颈总动脉结扎模型、双侧颈总动脉狭窄模型、双侧颈总动脉渐进性狭窄模型、卒中易感型自发性高血压大鼠模型和微小栓子血管栓塞模型,但是由于双侧颈总动脉结扎模型引起海马神经元缺血性损伤,因此更符合临床慢性脑缺血的病理表现。研究血脑屏障损伤可选用双侧颈总动脉狭窄和渐进性狭窄模型、卒中易感型自发性高血压大鼠模型。研究认知损伤可选用双侧颈总动脉狭窄和渐进性狭窄模型、卒中易感型自发性高血压大鼠模型、高血压恒河猴模型、颅内内皮素
3、-1注射模型、微小栓子血管栓塞模型。研究皮层下或白质梗死可选用6个月双侧颈总动脉狭窄模型、双侧颈总动脉渐进性狭窄模型、高血压恒河猴模型、微小栓子血管栓塞模型。研究CADASIL应选用Notch3转基因小鼠模型。双侧颈总动脉狭窄模型制作容易,重复性好,能够模拟CSVD患者的部分病理特征和认知障碍,因此近年得到广泛认可。2CSVD转化研究的分子技术2.1全基因组关联研究全基因组关联研究是指通过对大规模的群体DNA样本进行全基因组高密度遗传标记分型,从而寻找与复杂疾病相关的遗传因素的研究方法。2.1.1研究方法2.2等位基因特异性聚合酶链式反应技术该技术是一种操作简单、成本低廉且结果准确的SNP检测
4、方法。2.2.1研究方法2.3转基因技术转基因技术指将特定DNA片段转入特定的生物中。2.3.1技术方法2.4染色技术通过苏木精伊红染色和尼氏染色可以精确地区分梗死组织和正常组织,对脑片进行成像分析可以计算梗死灶大小。2.5蛋白和基因表达检测应用免疫印迹,蛋白质组学方法检测CSVD患者样本与正常人对照样本间表达量发生改变的蛋白质。2.6质谱技术质谱技术通过测定分子的质量从而进行分子的鉴定。3CSVD临床转化研究的注意事项CSVD是一组多病因的疾病,其临床转化研究涉及病因/危险因素、治疗、预后以及预防多方面,研究目的、研究设计需求具有多样性,但总的原则参考中华医学会神经病学分会脑血管病学组发布的
5、中国急性脑卒中临床研究规范共识2018,特别是急性期的患者。3.1研究对象CSVD的诊断标准应该使用公认的标准(见共识)。CSVD的诊断标准应包括临床表现、影像学检查结果以及必要时的特定病因诊断标准,且需要排除其他疾病,建议依据中国脑小血管病诊治共识进行诊断。纳入标准和排除标准应依据具体的研究目的进行定义,同其他临床研究。严格和宽松的纳入/排除标准将影响选择患者的难度以及研究结果的外在真实性(研究结果在临床实践中推广应用范围)。病例来源:除小动脉闭塞/出血的急性卒中患者,多数CSVD患者因临床症状较轻,常就诊于门诊,因此病例登记/筛查应充分重视门诊患者。3.2干预措施(或暴露因素)/对照设置应
6、包括剂量/强度、开始时间、疗程、应用途径以及标准化培训(非药物干预措施),建议参照中国急性脑卒中临床研究规范共识2018。3.3疗效评价标准疗效评价标准的定义应包括随访时间、结局指标及其评价方式(是否盲法)和统计分析方法。3.4研究设计/方式与其他疾病研究一致,CSVD临床研究应依据研究目的、可行性(资金/人力)选择具体的研究设计和研究方式,前者包括随机对照试验、非随机对照试验、队列研究、病例对照研究,后者包括临床试验、真实世界研究、卒中登记研究等。关于如何选择研究设计和研究方式建议参照中国急性脑卒中临床研究规范共识2018。4CSVD转化研究的影像学技术4.1计算机断层扫描计算机断层扫描(C
7、T)是临床上应用最广泛的影像学检查技术,包括CT平扫及增强扫描、CT血管成像、CT灌注成像。头颅CT平扫对观察脑出血具有非常高的特异度和敏感度,脑出血在头颅CT平扫图像上表现为高密度影,但小的出血通常不易观察,脑微出血更容易被漏诊。4.2MRIMRI是目前检测CSVD最重要的工具。MRI上可观察到的CSVD影像学改变主要有如下几种。4.2.1近期皮质下小梗死4.2.2假定血管源性的腔隙灶4.2.3假定血管源性的白质高信号4.2.4PVS4.2.5脑微出血4.2.6脑萎缩4.2.7脑微小梗死总之,在当前很多疾病的发病机制研究中,临床影像学是非常重要且可靠的研究手段。5CSVD的量表评估CSVD典
8、型的认知功能损害表现为反应迟钝、执行功能受损,包括高级认知功能如计划、组织和行为监控方面,记忆障碍、行为紊乱以及精神症状,如焦虑、抑郁等也很常见。5.1脑小血管病的初步筛查5.1.1AD8痴呆筛查量表和简易智力状态评估量表5.1.2患者健康问卷-9项目5.1.3广泛性焦虑自评量表5.2CSVD的整体认知功能筛查目前临床上无专门针对CSVD的认知障碍整体评估量表,最为常用的仍为简易精神状态量表(MMSE)和蒙特利尔认知量表(MoCA)。5.3CSVD的认知功能亚项评估可根据具体的认知功能评定需要选择不同的神经心理学量表来测评单项认知功能。5.4量表评估的注意事项首先,评估人员需要接受该量表专业培
9、训。其次,认知评估需考虑脑血管病本身所导致的感觉运动、视听和语言等功能障碍以及谵妄、淡漠等神经精神症状对认知和日常生活能力的影响,要鉴别出认知成分对功能障碍的贡献。再次,可以进行阶段性的认知评定,定期如每3个月进行认知功能的评估随访。5.5CSVD量表评估的专家推荐意见CSVD认知障碍的突出特征为执行功能障碍,信息处理速度下降,注意功能障碍和(或)视空间障碍(专家共识)。CSVD的整体认知筛查可以采用MMSE、MoCA量表,特征性认知损害可采用斯特普色词测验、连线测验、数字符号测验或数字广度测验来评估,同时需考虑患者的年龄、教育和语言障碍、情绪等相关因素(专家共识)。6CSVD的运动症状及评估
10、近年来,对于CSVD及其相关运动功能障碍的研究,在方法上有了较大变化,一方面是产生了一系列基于影像学的大样本量人群研究,另一方面是应用了多种半定量或者定量的运动功能评估方法。6.1半定量运动功能量表半定量运动功能量表以任务为基础,评价疾病状态严重程度(帕金森病症状)或者运动障碍的某些维度(步态、平衡、共济运动等)。6.1.1帕金森病统一评分量表的运动部分6.1.2共济失调等级量表被设计用于评价共济6.1.3简易运动能力量表用于评价下肢功能6.1.4Tinetti量表6.1.5坐位起身行走计时6.2定量化运动参数定量化运动参数采集利用了超声波动作捕捉系统、基于摄像机的光电运动分析系统、穿戴式及非
11、穿戴式的传感器等等。7遗传性CSVD的转化医学研究方法CSVD包含多种不同的单基因遗传性疾病,包括CADASIL/CARASIL、与COL4A1和COL4A2突变有关的小血管病变、常染色体显性遗传的伴有脑白质病变和TREX1突变的视网膜血管病变和Fabry病等。CADASIL是最常见的单基因遗传性CSVD,以有或无先兆的偏头痛、卒中和短暂性脑缺血发作、步态、情感和认知障碍为临床特征,是由位于19号染色体上Notch3基因突变所致,目前已经报道了超过150种突变基因型。7.1病理改变肉眼检查可见脑白质内弥漫性髓鞘脱失与U型纤维的萎缩,显微镜检查显示累及小穿支动脉和软脑膜动脉的动脉病变。7.2影像
12、学表现脑部的MRI病变约在患者20岁左右时就能被测得。7.3诊断和治疗基于分子遗传检测作为诊断金标准,皮肤活检可以帮助发现假阴性的患者,然而,二代测序的发展提高了基因测试的成本效益和可用性,减少了对皮肤活检的需求。CADASI的治疗方案有限,包括对症和二级预防治疗,然而,与抗凝血剂和抗血栓治疗相关的罕见脑出血病例报道提示应该谨慎使用这些治疗。8CSVD治疗的药物研究CSVD治疗的临床目标包括减少首次或复发性卒中,预防认知功能减退和功能残疾,如平衡或步态受损或神经心理异常。影像目标包括预防新的腔隙性梗死、微出血和脑萎缩的发生,并延缓脑白质高信号的恶化。目前只有控制危险因素(高血压、糖尿病等)、对
13、症治疗、康复等,由于其发病机制不清楚,尚无特异性的靶向治疗药物。先将专家讨论意见总结如下。8.1溶栓治疗重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)是治疗急性缺血性卒中公认的溶栓药物,rt-PA对于不同病因的卒中治疗的有效性和安全性存在差异,对比957例不同病因卒中患者(脑梗死41%,大动脉粥样硬化23%,CSVD11%),3个月mRS评分评估预后,发现溶栓对于CSVD所致卒中的疗效最显著。8.2抗血小板治疗目前尚缺乏CSVD抗血小板药物治疗的证据,目前国际有一项正在进行的临床研究,观察小剂量阿司匹林对脑微出血及其认知功能的影响。8.3危险因素的治疗高血压是CSVD的重要危险因素,尤其与脑白质高信号进展相关,抗高血压治疗能降低脑白质高信号进展的风险。8.4针对血管病理的靶向治疗CSVD的发病机制尚不清楚,但其白质损伤以及微出血、腔隙性梗死等均与血管内皮以及血管平滑肌功能损伤有关。8.4.1血脑屏障8.4.2内皮素8.4.3免疫
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