片剂参考资料车间生产工艺以及质量要求

1、片剂车间生产工艺以及质量要求片剂生产工艺流程：【主药，辅料】 粉碎过筛混合 加入黏合剂 制软材 干燥加入润滑剂整粒半成品含量测定压片测定片差崩解含量包衣 包装 检验 入库糖衣工序工艺流程：片剂（片芯） 包隔离衣 包粉底衣 糖衣 色糖衣 打光 干燥 糖衣片操作过程以及工艺通则：1 所用原料辅料经检验合格，车间凭合格报告单领取物料，且经两人核对无误，存放应有明显标志。2 原辅料的准备与处理要分别按照工艺要求进行粉碎，过筛，混合。3 配料前应两人核对，称取准确；机械设备完好，符合清洁要求；主药含量在 0.1g以下者，用递增法混合，置搅拌混合机中搅拌均匀。4 制软材，选用适宜黏合剂搅匀，要求握之成团，

2、触之则散。5 制颗粒宜选用规定目数筛网制粒，细粉与颗粒比例适宜。6 干燥采用箱式烘箱，湿粒铺置烘盘中厚度适宜，严格按照工艺要求控制干燥温度，由低温逐步升高至规定温度，并将烘箱内湿气排出， 定时翻盘， 按时检测湿粒水分， 控制颗粒硬度。7 整粒选用适宜筛网， 0.3g 以上片剂细粉量应控制在 20 左右， 0.1 0.3g 片剂细粉量控制在 30左右， 0.1g 以下片剂细粉量控制在40 左右， 用递加稀释法加入润滑剂崩解剂等混匀。8 .半成品含量测定：取样：分多点取样，然后用四分法取样，取样要有代表性。测定含量。9 片重计算，车间工艺员根据半成品含量以及内控指标计算生产片重，经车间技术员复核无

3、误。10 片选用适宜冲头，冲模，试压后检查平均片重。必须符合片重限度，崩解，硬度，合格后正式开车压片，正式生产半小时后取样作含量测定，按照规定时间抽检平均片重。11 . 包衣经过检查合格的片剂（片芯）,严格按照包衣工艺进行包衣，定时检查包衣质量。12 按照具体片剂品种质量检测要求标准进行检测，各项检验应在合格范围内。13 包装选择适宜包材，瓶子洗净烘干，批号清晰，贴签端正，装量准确。14 各工序有详细记录，批号批量操作者签字复核，填写记录复核规定要求。15 各工序应制定相应的收率损耗以及物料平衡。工艺卫生以及安全劳动保养：安全：1 操作人员必须正确使用保养机器设备，及时加注润滑油。2 开机前要

4、先试开机运行，正常后才能开机。3 机器运转时，不得用手或其他工具接触传动部件，防止事故发生。4 机器设备如有异常声音或气味应立即停机检查，排除故障后再开机。5 清场清洗设备时，应该注意保护电机，防止意外事故。工艺卫生：1 进入车间应穿戴工作服，并且定期清洗，保持清洁。2 操作人员应保持个人卫生，不化妆佩戴首饰。3 严格遵守更衣程序和要求。4 车间严禁带入个人生活用品，严禁吸烟。5 生产人员每年进行一次体检。6 发现药物过敏者及时上报，视其情况更换工种。主要设备一览表：包括名称，台数，规格型号，材质，生产厂家，生产能力。片剂质量要求;1 含量准确符合规定。2 片重差异符合规定。3 崩解时限符合规

5、定。4 片剂硬度适宜。5 外观完整光洁美观，色泽均匀。6 不含致病菌，螨，杂菌，霉菌应控制在规定范围内。7 在贮存期内不变质。8 包衣层均匀牢固，层层干燥，与药片不发生不良作用。崩解时限符合规定。贮藏期间应保持片面光亮美观，色泽一致，无裂片，变色，不影响崩解以及药物释放等。半成品检查以及控制：1 制粒工序 水分：用快速水分测定仪测定，依据生产工艺进行控制。 颗粒率： 以 60 目标准筛网取50g 颗粒过筛后称重计算， 通过 60 目筛以上的颗粒所占百分比应符合工艺规定要求。 颗粒松紧度凭经验用二指挤捏颗粒，适宜为度。 主药含量依据工艺要求符合规定。2 压片工序 片重差异检查，每隔 15 分钟抽

6、样一次检查平均片重，控制片重差异在限度以内。 硬度用指压法凭经验测定或用仪器检测。 外观符合要求。成品质量标准以及内控指标;1 主药含量测定2 重量差异限度3 崩解时限检查4 溶出度检查5 卫生学检查6 外观检查 一般压制片片面光洁，边缘整齐，色泽均匀，字迹清晰，包装时产生的缺陷不超过以下各项规定：黑杂点（ 80 100 目）不超过 33；缺角不超过 1 ；不允许有斑点（色片可稍微深点），麻点，粘冲，裂片，松片等。 糖衣片外形圆整，光滑，色泽均匀。片面细腻，黑点不超过2 ，色点不超过1 ，应无小珠点。粉碎与过筛粉碎的目的：1 目的：增加药物表面积，促进药物溶解与吸收，提高药物生物利用度。粒度越

7、小，表面积越大，溶解速度越快。有利于片剂以及散剂，丸剂胶囊剂的制备。便于调剂服用和发挥疗效。有利于新鲜中药材迅速干燥。加速药材中有效成分的浸提。与粉碎后物质颗粒的平均直径成反比，2 粉碎度要求粉碎度是指固体药物粉碎后的细度，颗粒越小，粉碎度越大。用于有效成分浸提的中草药粉末以粗粉为适宜。粉碎的原理：植物药材由多种组织和成分组成，性质复杂，且含有一定量的水分（一般约为9 16 ），具有韧性，难以粉碎。粉碎的方法：干法粉碎 一般化学药品的水分含量通常在 5 以下，万能粉碎机则使物料水分含水量降至10 左右便可进行粉碎。颗粒的物理性质粉粒的理化性质对制剂工艺有效性和稳定性的影响粒子大， 流动性好；

8、通常粒子细小， 粒度分布均匀的粒子具有较大的比表面， 片剂可压性好，硬度大， 片重差异小； 反之， 粒子粗大或粒度分布不均， 引发颗粒填充不均匀， 片重差异大，并使冲头压力分布不均匀，片剂硬度差，容易产生裂片。片剂生产中，粒度越大的原粉，制粒所需的黏合剂越少，而粒度越小的原粉，制粒所需的黏合剂相对增多。粉粒的性质：粉粒充填性的表示方法有：粉粒密度和粉粒空隙率等。1 粉粒密度：密度是指单位容积的质量。粒子内部存在的空隙叫粒中空隙；粒子之间的空隙为粒子间空隙。根据空隙可将粉粒的密度分为三种：真密度： 除去粒子间的空隙以及粒子中空隙占有的容积后求得的容积， 并且测其质量而求得的密度为真密度。 为该物

9、质的真实密度。真容积常用氦置换法测定。 在无机化合物中，氧化物的密度最大， 一般药物的密度为 2 3g/ml ， 有机药物的密度一般为 1 2 g/ml 。 将药物用较大的压力压缩成块状， 测其体积求得的密度为高压密度， 其值与真密度相似， 已接近无空隙。一般如无特别指明，是指真密度。若干物料的真密度药 物 真密度 药 物 真密度 药 物 真密度 药 物 真密度氯化铝 4.0 沉降硫 2.0 明 胶 1.27 硼 砂 1.73硼 酸 1.3 滑石粉 2.6-2.8 白陶土 2.2-2.5 溴化钾 3.2氧化汞 11.1 石 蜡 0.9 碳酸镁 3.04 氯化钠 2.16碱式碳酸铋6.86 氯化

10、钾 2.75 硫酸镁 1.63 蔗 糖 1.6碱式硝酸铋4.9 碳酸钾 2.29 氧化镁 3.65 磺胺嘧啶 1.5碳酸钙 2.9 碘化钾 3.13 氯化高汞 5.44 碘化银 5.67氧化钙 3.3 硝酸银 4.35 碘化高汞 6.3 氧化银 5.59 粒密度：除去粒子之间空隙而包括粒子中空隙，测定其容积而求得的密度称为粒密度即粒子本身的密度。粒密度常用汞置换法测定容积，有时也用不溶解该粉末的其他液体置换。粒密度对混合的均匀度有影响。 堆密度：单位容积粉末的质量。堆密度所用的容积包括粒子本身空隙以及粒子间空隙在内的总容积。测定粉粒堆密度时，一般用量筒测定其容积，为了使测得的结果重视性好，一般

11、需将量筒按照一定的方式（例如由一定高度落到木板上若干次）振动后，再测定其容积。堆密度是最重要的， 散剂的分剂量， 胶囊剂的填充以及片剂的压制，等都与堆密度有关。对粉体的流动性和装量差异有影响。一般对于同一种粉体来说，真密度粒密度堆密度。某些物料有重质和轻质之分， 原因在于堆密度不同。 堆密度小容积大 （内含空隙多） 的为轻质；反之则为重质。二者与真密度无关。某些药物的堆密度药 物 堆密度 真密度 药 物 堆密度 真密度重质碱式碳酸镁1.01 6.9苯巴比妥0.34 1.3轻质碱式碳酸镁0.22 6.9磺胺噻唑0.33 1.5重质碳酸镁0.39 3.0滑石粉0.48 2.7轻质碳酸镁0.07 3

12、.0堆密度由氨置换法测定，真密度由液体置换法测定。密度的倒数为比容。 即上述三种密度的比容分别为真比容， 粒比容和松比容。 松比容随着粉体粒径的减少而增大。2 粉粒的流动性表示粉体流动性的方法常用休止角和流速等。 休止角：使粉粒对成尽可能陡的堆（圆锥状），堆的斜边与水平线的夹角即为休止角。测定时可将粉粒置漏斗中，使流下并成堆。形成的高为 h,底部的半径为r,则tan “ = h/ r. 测定方法如下： a 固定漏斗法：将漏斗固定于水平放置的坐标纸上适宜高度，使漏斗下口距离坐标纸的距离为h ， 小心将粉粒倒入漏斗中， 直到漏斗下形成的圆锥体的尖端接触漏斗的出口为止，圆锥的半径可由坐标纸测出。 b

13、 固定圆锥底法：将圆锥底部的直径固定，由适宜大小的圆盘接受由漏斗流下的粉粒。 漏斗中连续注入粉粒， 直到达到最高的圆锥体为止。 上述试验将三个漏斗串连起来， 并注意勿使上一个漏斗出口对准下一个漏斗出口。 漏斗出口呈平面的较斜形的好。一般认为粉粒的休止角小于30 时，流动性好，休止角大于40的流动性差。3 .粉粒的润湿性：。角为接触角，以之衡量润湿性。接触角大则疏水性大。液体再固体表面完全铺展称为完全润湿；液滴呈球状，0= 180。，液体完全不能润湿该固体；90。 00, 该液体可以润湿固体，180。 990。，为不能润湿。硬脂酸 98。，硬脂酸镁121。，碳酸钙58 ，乳糖 30 ，氯化钾 2

14、1 。混合1 混合均匀度的指标：混合均匀度的指标常用混合度来表示，而混合度则是从方差，均方差或混合系数来说明物料混合均匀的程度。 方差或均方差：对间歇操作的混合机，一般采用的方法是从混合物中抽取若干试样进行检测， 分析其中一个组分在各试样中所占的浓度(重量百分率或数量百分率)，由此计算出该组分在这些试样中浓度的方差8 2或均方差8,如下式：82= 1/n 1 x!2ni=1(xi-x )28 =1/n 1 xe ni=1(x i-x 一)21/2 其中 n ：抽样次数xi :某一组分在第n次抽样中的浓度； x二某一组分的平均浓度x = 1/n e ni=1xi.方差8 2或均方差8越小，说明混

15、合越均匀。混合系数：如果以8 02代表混合前两种成分分离状态的方差，以8 82代表完全混合时的方差8 02= x- (1-xo , soo2= x (1 -xo / n式中n：表示试样中固体颗粒总数。则混合系数m t= ( 8 02- 8 t2 ) / ( s 02- 8 8 2淇中：m t ：混合到时间t时的混合系数；6 t2混合到时间 t 时的方差。在评价混合物时，必须选用合适的测定的规模，如，测定片剂颗粒时， 采集若干个与片重相等的试样较为合适， 将许多这样重量的试样进行分析， 便可以预测因不完全混合引起的药片与药片之间的片差。2 混合的一般原则：等量递增原则：对于主要成分较少或各组分比

16、例相差悬殊者更应该按照此原则进行混合， 以利于混合均匀。 方法是先将小量物料分别研细， 加入等容积的其他药物粉末研匀， 如此倍量滴加至全部混合均匀， 色泽一致， 过筛混合， 此法又称逐级稀释法，习称配研法。 当含有不同色泽组分或组分比重相差较大者， 一般将色深者质轻者先加入垫底，逐步加入色浅和质重者混匀，称为套色。3 混合的方法与器械： a 混合方法：搅拌混合，大量生产常采用混合机搅拌混合，经过一定时间的混合， 能够达到均匀的目的。 研磨混合： 将被混合物料的各组分置于乳钵或球磨机中研磨的混合方法。研磨的作用， 将物料分散混合，将物料研细。适用于小量结晶性物料的混合， 但适于具有引湿性以及爆炸

17、性成分的混合。 过筛混合： 将各组分粉末初步混合在一起，移置筛中过筛即得。 中草药粉末，非结晶性药物及其他轻质药物都可以用本法混合。尤其是含植物性以及各组分颜色不同的药料， 采用过筛混合能够达到混合均匀和色泽一致的要求。 过筛混合时由于较细的而较重药粉先通过， 所以过筛后仍然需要搅拌混合， 粉末最好通过两三次筛网。 b 混合机械： 水平圆筒形混合机的最适宜转速可以取临界转速的 70 90 ，最适宜的容量比（粒子容积/混合机容积）约为30 ，容量比低于10 或高于 50 粒子的混合程度均较低。 v 形混合机： 最适宜转速为临界转速的 30 40 ， 最适宜容量比为 30 ，v 形圆筒的直径与长度

18、之比一般为 0.8 0.9 ，两圆筒的交角为 80 或 81。4 影响混合的因素以及注意事项：影响因素：设备转速，填充量，粒径影响，粒径形态，粒子密度，混合比影响（混合比在30 左右可以获得良好的混合状态）。 混合操作的注意事项：混合时间（一般小量混合时，一般不少于5 分钟），混合机械的吸附性，混合粉末的带电性（通常可以加入少量表面活性剂，或者在较高湿度【40%】下混合），低共熔，混合粉末的吸湿 （药物粉末具有水溶性， 在较低的相对温度时一般不吸湿， 但是当提高相对湿度到某一定值时，能够迅速增加吸湿量，此时的相对湿度称为临界相对湿度crh ，水溶性药物均有固定的 crh ，可用其作为物料吸湿性

19、大小的指标， crh 越大，越不容易吸湿。水不溶性药物组成的吸湿量具有加和性， 水溶性物料混合物的临界相对湿度大约等于各药物的临界相对湿度的乘积。） 水溶性药物的临界相对湿度（ 37 ）药物名称 crh 值 药物名称 crh 值果 糖 53.5 蔗 糖 84.5硫代硫酸钠65 葡 萄 糖 82枸 橼 酸 70 半 乳 糖 95.5氯 化 钠 75.1 苯甲酸钠 88捏合1 液体添加于粉体时的混合特性：如果将全部液体一次集中加入，则会在粉末的局部结成大团，对操作极为不利。因此，一般操作开始先加入少量液体， 使一部分粒子结成小糊团然后缓慢加入液体。干燥2 概述：传导干燥： 热能通过与物料接触的壁面

20、以传导的方式传给物料。 如真空干燥器， 加热蒸气在加热管内冷凝，所放出的热量通过管壁传给与其接触的湿物料，使其中的水分气化而干燥。传导干燥的热能利用率较高，但是与壁面接触的物料容易过热而变质。对流干燥：箱式干燥器中的热空气吹过物料层时，热能以对流的方式由热空气传递给物料，水分由物料表面扩散至空气主体之中， 热空气温度下降而其水气增加， 所以热空气既是载热体又是载湿体。辐射干燥： 热能以电磁波形式由辐射器发射， 入射至湿物料表面被其吸收而转变为热能， 将水分加热气化而达到干燥的目的。例如红外线干燥。介电加热干燥：电场频率低于300mhz 的称为高频加热；频率载300mhz 至 300kmhz 的

21、称为微波加热。 微波加热时， 由于水的介电常熟比其所在的固体物料的介电常熟大的多， 所以物料内部的温度比表面的高， 温度梯度与水分扩散浓度梯度方向一致， 干燥速度快， 所得的干燥产品均匀而洁净。3 湿空气和物料中水分的性质： a 湿空气的性质作为干燥介质的空气是由水蒸气和干燥空气组成，载干燥中称为湿空气。湿空气性质的定义湿度（ h ）：指湿空气中与单位质量干空气共存的水蒸气的质量h=0.622 xp+（p p） p:湿空气中水蒸气的分压；p :湿空气的总压。相对湿度（：在一定温度以及总压下，湿空气的水蒸气分压（ p）与同温度下水的饱和蒸气压（ ps ）之比的百分数，常用 rh 表示。干燥原理以

22、及影响干燥速率的因素1 干燥原理：物料的干燥过程是属于传热和传质相结合的过程。2 影响干燥的因素：物料性质，颗粒状物料比粉末状的物料干燥迅速；固体内水分扩散速率与物料厚度成反比； 干燥介质温度， 湿度和流速， 静态干燥法温度宜由低到高缓缓升温，而流化干燥则需要较高温度方可达到干燥目的。 干燥速度以及干燥方法； 压力： 真空干燥能够减低干燥温度，加快蒸发速度，使产品疏松易碎，干燥效率高。常用的干燥方法与器械1 接触干燥：适用于化学性质稳定的药物浓缩和稠性液体的干燥。2 气流干燥：箱式干燥器，干燥盘内物料层的厚度一般为 10 100mm ，风速一般在1 10m/s ，适用于干燥颗粒状，片状和膏状物

23、料；带式干燥器；喷雾干燥器，将被干燥的液体物料（含水量可达70 80 以上），经过喷雾成小雾滴，使总面积增至极大（当雾滴直径为 10um 左右时，每升液体所成的雾滴其总面积可达600m2 ），当与干燥介质热空气相遇时进行热交换， 使其在数秒内完成水分的蒸发，物料干燥成为粉状或颗粒状。减压干燥，温度低，干燥速度快，被干燥后物料呈疏松海绵状，易于粉碎；冷冻干燥，使干燥液体冷冻成固体， 在低温减压条件下利用水的升华性能， 使冰直接升华变成气而除去， 达到干燥的目的，冷冻干燥需要高度真空以及低温， 适用于受热容易分解破坏的药物， 一些蛋白质类药品与生物制品，如酶，激素，天花粉蛋白，血浆，抗生素，疫苗以

24、及一些需呈固体而临用前溶解的注射剂多用此法。远红外线干燥；微波干燥，目前常用的微波加热频率为 915mhz 与 2450 mhz 。片剂常用的辅料辅料的作用：1 填充剂：增加片剂的重量和体积。片剂最小的冲模直径一般不少于6 mm ，片重一般都大于100 mg,而剂量小于100 mg的药物片剂必须加入填充剂方能压片成型，若原料中含有较多的挥发油或其他液体， 则需要加入适当的辅料吸附后再压片。 其大致可分为水溶性填充剂，如乳糖，蔗糖，甘露醇，山梨醇等；水不溶性填充剂，如淀粉，微晶纤维素，硫 酸钙，磷酸氢钙等；直接压片用填充剂，如改良淀粉；常用作油类吸收剂，硫酸钙，磷 酸氢钙，氧化镁，氢氧化铝等；

25、2 湿润剂或黏合剂：3 .崩解剂：加入方法内加法：崩解剂在制粒时加入，与黏合剂共存与颗粒中，有利于药物的溶出； 外加法： 崩解剂加到经过整粒后的干颗粒中， 崩解存在于颗粒之外与各种颗粒之间，药物的溶出稍差；内外加法：将崩解剂分为两份，内加 50 75%,其余外加。崩解速度，外加法内外加法内加法，药物溶出度，内外加法内加法外加法。表面活性剂作为辅助崩解剂的方法也有3种： 溶于黏合剂内 与崩解剂混合加入干颗粒中制成醇溶液喷于颗粒中，第3种方式加入的崩解时间最短。崩解剂的种类：淀粉及其衍生物： 纤维素衍生物 表面活性剂：吐温 80,月桂醇硫酸钠等 泡腾混合物，枸橼酸，酒石酸混合物，加碳酸氢钠或碳酸钠

26、等。4 润滑剂：硬脂酸镁，硬脂酸，如微粉硅胶，玉米淀粉是良好的助流剂；当冲面的光洁度不够，颗粒太湿， 颗粒中含有较多的油类时，常发生粘冲现象， 解决办法除了改进设备和工艺外，还可选择适宜的抗粘着剂，如滑石粉就是最常用的优良的抗粘着剂。常用的几种水溶性润滑剂品 名 常用量 品 名 常用量硼 酸 1 油酸钠 5苯甲酸钠醋酸钠1 5 苯 甲 酸 钠 5氯 化 钠 5 硫酸月桂酯钠 1 5聚乙二醇 4000 、 6000 1 5 硫酸月桂酯镁 1 2常用的几种水不溶性润滑剂名 常用量 品 名 常用量 硬脂酸盐（钙镁钠锌） 0.25 2 滑 石 粉 1 5硬 脂 酸 0.25 2 石 蜡 1 5片剂的常

27、用辅料1 淀粉类：a 淀粉：最常用的辅料，主要使用玉米淀粉，白色细微粉末，不溶于水和乙醇，与大多数药物不起作用， 能够吸水而不潮解， 但是遇水膨胀， 遇酸碱在潮湿状态以及加热情况下逐渐被水解而失去其膨胀作用， 水解产物有还原糖， 用氢氧还原法测定主药含量时可能影响测定，在水中加热至68 72 则糊化成胶体溶液。用作填充稀释剂用量一般在干颗粒重20 以上，用量较多则制成的颗粒干燥困难，片剂硬度差，且有膨胀作用；常与适量糖粉，糊精混合作填充剂，增加片剂硬度；某些酸性较强的药物，不适合用淀粉作填充剂，因为湿颗粒在干燥过程中， 能够使部分淀粉水解， 影响片剂质量。 用作崩解剂： 淀粉由支链淀粉 （胶淀

28、粉，74% ）和直链淀粉（糖淀粉，26 ）组成，支链淀粉遇水能够吸水膨胀使片剂崩解，一般用量为干颗粒重的 5 20，若淀粉加于颗粒外作崩解剂，则在使用前于100 105 先行干燥， 使其水分控制在 8 10 之间， 本品用作崩解剂比较适合用于不溶性或微溶性药物的片剂，对易溶性药物的崩解作用较差， 应增加淀粉的用量。 淀粉浆用作黏合剂： 浓度一般控制在 5 15 ，个别需要用 20 左右的淀粉浆，常用浓度10淀粉浆，适用于大多数片剂处方。煮浆法，淀粉 1 份，加水 9 份，加热共煮，不断搅拌至成糊状，加热时不宜直火加热，在夹层锅中或者用蒸气通过管道通入浆液中加热，以免糊化，而使压片时形成色点。用

29、淀粉浆制得的颗粒，干燥后不影响其色泽， 片剂崩解迅速； 同时，淀粉浆是一种良好的色泽载体， 将色素溶于水制成淀粉浆糊用于制粒， 可以得到色泽均匀的颗粒， 在干燥过程中没有游离到表面的倾向。b 甲基淀粉钠：淀粉乙醇酸钠，简称cms na ，用作优良崩解剂。作为淀粉衍生物，基本骨架是由葡萄糖聚合而成， 羧甲基的引入使淀粉具有较好的引湿性和吸水膨胀性。 在常温下溶于水，形成透明的粘稠状液体，吸水性强，不溶于甲醇，乙醇和其他有机溶剂， 1 水溶液 ph 值为 6.7 7.0 。水溶液呈酸性时，稳定性差，碱性时较稳定。一般用量为 0.5 8，用量过多会延长崩解时间；用于疏水性药物在制粒时只需加入 0.5

30、 2.0%, 就能显示出良好的崩解性能。c 淀粉：用于片剂的黏合剂。其生产方法是将药用淀粉加水混匀，控制加工温度在 35 以下，破坏淀粉粒，部分脱水制得，使含水量降至10 14；另外一种制备方法是，将淀粉的水混悬液（ 42 ），加热（ 62 72）破坏淀粉粒，其间或加入少量凝胶化助剂以及表面活性剂， 使干燥时减少粘结， 混悬液经过鼓风干燥机干燥粉碎即得。 国产预胶化淀粉，松密度 0.5 0.6g/ml ，粒度 120 目左右，目前主要用作片剂的黏合剂（湿法制粒应用浓度510 ，直接压片 5 20），崩解剂（ 5 10），片剂和胶囊剂的稀释剂（ 5 75），或色素的延展剂。预胶化淀粉代替淀粉制备

31、淀粉浆，溶于温水即可，不需煮沸；预胶化淀粉可与其他干燥粉末混匀后，直接用水湿润制粒。2 糖类a 乳糖 白色无臭结晶性粉末，略带甜味，能溶于水，难溶于醇，不溶于醚或氯仿；在空气中稳定，不易吸收水分，片重差异小，较少出现粘冲脱片现象；不易吸潮，不影响片剂崩解时限；b 蔗糖粉 用糖粉作稀释剂时，可以减少片剂的麻点，松散等现象，增加片剂硬度，片面光洁美观； 常用于中草药或其他疏松或纤维性药物作稀释剂或黏合剂； 由于糖粉有吸湿性， 所以处方中用量少；糖粉同乳糖一样，遇碱性物质变为棕色。c 葡萄糖由淀粉经过酸法或酶法水解制得。本品常用于注射用片。d 甘露糖易溶于水，乙醇，不溶于乙醚，氯仿，微溶于醋酸，甲醇

32、，其10 水溶液 ph 值约 6.7 ；在相对湿度较高的环境下（ 65 以上，即失去流动性，并有结块粘冲现象，常与甘露醇配合使用；可与等量磷酸氢钙配合作为直接压片的填充剂。e 糖浆 由蔗糖溶于水制成60 70% 的粘稠溶液； 糖浆的粘稠力较淀粉浆强， 且能渗入粉末组织内部， 特别适用于纤维性药物， 疏松性药物粉末的粘合； 一般与淀粉浆混合使用（如混合浆中含糖和淀粉各10 ）；糖浆类粘合剂不适用于以硫酸钙作填充剂的处方；缺点：颗粒干燥缓慢，干燥颗粒容易吸潮。3 纤维素类： a. 微晶纤维素 是部分水解而制成的聚合度较小的结晶性纤维素，为片剂良好的填充剂和干燥粘合剂， 具有良好的流动性和崩解作用；

33、 微晶纤维素为高度多孔性颗粒或粉末， 极易变形， 可被压成坚硬片剂； 微晶纤维素多种规格的区别在于粒度大小和含水量高低；不溶于稀酸，有机溶媒和油类等，在稀碱中少部分溶解，大部分膨化；片剂一般采用ph 101 和 ph102 两种规格，尤其适合直接压片工艺；微晶纤维素摩擦系数小，压片时一般不需加入润滑剂，但是当药物或其他辅料含量超过20 时，就必须加入润滑剂；用作黏合剂或稀释剂时，常用浓度为 5 20；用作崩解剂或助流剂时，浓度为 515；用作胶囊剂填充剂时，用量约 10 30 。 b 甲基纤维素（ mc ）以碱纤维素为原料，与氯甲烷进行醚化而得，反应物经过分离，洗涤，烘干，得到粉状成品，是纤维

34、素的甲基醚，含甲氧基4 7.5 31.5% ，取代度 1.5 2.2 ；为白色或微黄色无定形粉末或颗粒，有良好的亲水性，在冷水中膨胀生成澄明以及乳白色的粘稠胶体溶液， 不溶于热水，饱和盐溶液，醚和氯仿，溶于等量混合的醇和氯仿中；在水中溶解度与取代度有关，取代度为 2 时最容易溶于水；微有吸湿性，在25 以及相对湿度为 80 时的平衡吸湿量为 23 。作为片剂的黏合剂，可以改进崩解或溶出速率，一般浓度为 1 2；本品5 溶液的粘合力相当于10 淀粉浆，制得的颗粒硬度基本相同。 c 羧甲基纤维素钠（ cmc-na ）用作黏合剂；为白色纤维状或颗粒状粉末， 有吸湿性， 易分散于水中成为胶体溶液， 不

35、溶于乙醇， 乙醚， 丙酮等有机溶剂，水溶液对热不稳定，粘度随着温度升高而降低；其1 2水溶液常在片剂中作湿法制粒的黏合剂。 d 乙基纤维素 取代度 2.25 2.60. 不溶于水，能够溶于乙醇，苯，丙酮，四氯化碳等有机溶剂； 粘性强， 用作黏合剂时将其细粉掺入物料中， 然后用乙醇制粒， 亦可制成 5 乙醇溶液喷于搅拌的物料中，常用浓度为 2 10；适用于对水敏感药物。 e 羟丙基纤维素（ hpmc ）一般不溶于 85以上热水，不溶于乙醇，乙醚以及氯仿，但是溶于10 80 乙醇溶液或甲醇与二氯甲烷的混合液中。用作片剂黏合剂时，用量2 5 ；高粘度规格产品可用于阻滞水溶性药物的释放；制备hpmc

36、水溶液时，最好先将hpmc 加入总体积1/5至 1/3 的热水（ 80 90 ）中，充分分散和水合，然后在冷却条件下，不断搅拌，加冷水至全量。4 无机物类 a 硫酸钙 片剂辅料一般采用二水物，此时湿颗粒的干燥温度控制在 70 80 为宜；用作酸性，中性和碱性药物的填充剂，对油类有较强的吸收能力。 b 磷酸氢钙为中草药浸出物含油浸膏类以及油类药物的良好吸收剂， 通常使用无水磷酸氢钙， 以免结晶水量发生变化； 钙盐对四环素的吸收有影响， 不能用于四环素片。 c 碳酸钙 几乎不溶于水，溶于酸中；常用作填充剂，不适用于酸性物质；常用于油类吸收剂，忌用于酸性药物。 d轻质氧化镁 比表面积大，对油吸收性强

37、，不宜久贮，否则容易结快。呈碱性，露置空气中吸收水分以及二氧化碳。 e 滑石粉 用作润滑剂，不溶于水，冷酸和碱液；附着力差，比重大，在压片过程中因机械振动而与颗粒分离，常与硬脂酸镁合用，兼具助溶抗粘作用。 f微粉硅胶 助流剂；不溶于酸而溶于热碱溶液，比表面积大，流动性好，吸附力大，亲水性强，用量在1 以上时可以加速片剂崩解。本品作助流剂用量一般仅为 0.15 3；特别适用于油类， 浸膏等药物的吸收。 制成的颗粒， 具有良好流动性和可压性，很少出现流动不畅和粘冲等现象。5 水，醇以及胶浆类a 蒸馏水 用水作润湿剂，应注意徐徐加入，边加边搅拌，否则容易出现混合不匀等现象。 b 乙醇 黏性愈强的物料

38、，醇的浓度愈高；醇的浓度越高，则湿润后产生的黏性越小，制得的颗粒松散，压成的片剂崩解快，一般乙醇浓度为 30 70 。c 明胶浆 用作黏合剂；配制明胶溶液时，应先浸于冷水中数小时或放置过夜，然后加热至沸即得，但是冷后凝固成胶状， 使用时加温融化； 明胶能够在热水，醋酸或甘油与水的混合热溶液中溶解，明胶浆一般浓度为 1020 ，用60 70乙醇配制成5 10明胶溶液，对于疏水性药物的片剂有较好的粘合效果。宜用于口含片。6 其他辅料： a 糊精 多用作填充剂，常与淀粉，糖粉混合使用。用作填充剂时，用量超过 50 ，则不宜用淀粉浆作黏合剂，可用 40 50 的稀醇作润湿剂。糊精作黏合剂时，一般用其干

39、燥粉末，将其混合于处方中，加水或稀醇或淀粉浆混合后，即产生粘合作用； 压片过程中，易松片或裂片品种，加入适量糊精于干颗粒中可以克服。 b 硬脂酸镁 不溶于水，能被稀酸分解，一般用量为 0.25 1 ；使用时，应充分混合均匀，与颗粒混合后，不易分离，故压片时不易产生粘冲现象；疏水性物质，用量过大，影响崩解。 c 聚乙二醇 (peg)4000 或 6000 用作水溶性润滑剂，熔点分别为 53 56以及 60 63；能溶于水，形成澄明溶液；适用于完全溶解的片剂。片剂的生产1 片剂生产工序及其区域划分a 中间站：由库房来的各种原辅料为防止差错应设置中间站，负责原辅料的领用，保管与发放。b 原辅料预处理

40、：原辅料在使用前需要经过筛或粉碎以达到规定的细度。c 配料：按照处方计算，称量以及投料，配好的物料保存在容器内，然后交回中间站。d 制粒：将混合均匀后的物料逐渐加入黏合剂或润湿剂制备软材，然后通过颗粒机制成颗粒。e 干燥：将湿颗粒置于干燥箱或通过沸腾干燥床干燥器进行干燥。f 整粒：将干燥好的颗粒经过整粒机整粒，整粒时开启吸尘装置，整粒后通过v 型混合机进行总混。g 压片：将颗粒通过压片机压片。h 包衣：将素片在包衣机中用纯水溶解煮沸过滤的糖浆进行包衣。i分装：将片剂通过包装机进行瓶式或板式分装或包装。2 .区域的划分：一般生产区：指没有洁净度要求的生产车间，辅助车间等。 控制区：对洁净度或菌落

41、数有一定要求的生产车间以及辅助车间。 洁净区：有较高洁净度或者菌落数要求的生产车间。整粒，压片，包衣等岗位与外室应保持相对负压， 并应局部排除粉尘装置。片剂的生产工艺1.湿法制粒：操作规程的拟定：主药规格以及用量，辅料以及用量，制备颗粒的详细方法和机械，干燥温度，压片冲头规格，成品重量，色泽，外观，硬度，崩解时限，溶出度等。 原料准备与处理：原辅料在使用前必须经过鉴定，含量测定，干燥，粉碎，过筛等处理方可投料生产；原辅料粉末细度一般在80- 100目左右或更细。称量与混合：根据处方量分别称取原辅料，由于粉末色泽粗细比重不同，先用较粗号的筛过筛1 2 次，初步混合，再用较细的筛过筛使之充分混合；

42、剧毒药或微量元素应取120 150 目的细粉，先与部分辅料混合或溶于适宜溶媒中用少量辅料吸收后，以等量递加法进行混合，然后用 100目筛过筛一次，再通过 80 100目筛过筛1 3次充分混匀。 制颗粒：片重以及片径与筛目的关系片重（mg）筛目数 冲径（mm） 片重（mg） 筛目数 冲径（mm）湿粒 干粒 湿粒 干粒50 16 20 5 6.5 200 12 16 8.5100 16 20 7 300 10 12 10.5150 12 16 8 500 10 12 12干颗粒的质量要求： 主药含量 含水量 通常含水量为 1 3 ； 快速水分测定仪的使用：先将 5 10g ，颗粒样品放在试料盘内加

43、入砝码称定重量，然后接通电源，于红外线（ 250w）下10cm处干燥15 30分钟，待水分蒸发至一定程度指针不再移动时，即可直接读取指示出的含水量。干燥程度的经验检查：用手掌握干粒，在手放松后颗粒不应粘结成团，手掌也不应有细粉黏附；或者用食指与拇指取干粒捻搓时应粉碎，无潮湿感觉即可；松紧度： 颗粒的松紧度与片重差异和片剂物理外观均有关系， 由于黏合剂和润湿剂的浓度与用量不同，制成颗粒的松紧度也不同； 硬颗粒压片时易发生斑点，松颗粒容易成细粉，发生顶裂现象；松紧度以手用力一捻能粉碎成细粉者为宜； 粗细度：一般干粒中以含有20-30 目者占 20 40 为宜，若粗粉过多，片剂重量差异大，片剂厚薄不

44、均，表面粗糙，色泽不匀，硬度较差；细粉过多，容易产生裂片，松片，边角毛缺以及粘冲等情况。干颗粒在压片前的处理： 整粒 一般选用 12 目 20 目整粒 加入挥发油以及挥发性药物： 最好加在润滑剂与颗粒混匀后筛出的部分细粉中， 混匀后再与全部干粒混匀， 避免润滑剂混合不匀和产生花斑；也可用 80 目筛从颗粒中筛出适量细粉，吸收挥发油再加于干粒中混匀， 若加入的挥发性物质为固体时先用乙醇溶解， 或者与其他成分混合研磨共熔后喷射在颗粒上混匀， 置桶内密闭贮放数小时， 使其在颗粒中渗透均匀， 否则由于挥发油吸附于颗粒表面在压片时产生裂片。加入润滑剂与崩解剂：一般将润滑剂用细筛过筛，常在过筛整粒时加入；

45、 崩解剂先干燥过筛， 然后徐徐加入干粒中充分混匀，移置容器内密闭， 抽样检验合格后压片。2干法压片：药物粉末与适宜辅料混匀后，不经过制粒而直接压片的方法。当药物剂量较小时， 与大量的流动性和可压性好的辅料混合后， 即可直接压片。 粉末直接压片常用的辅料有： 干燥黏合剂，微晶纤维素，糖粉，竣甲基纤维素，磷酸氢钙二水物，喷雾干燥乳糖等；微晶纤维素既可以良好的可压性又有迅速崩解作用； 助流剂，微粉硅胶（白碳黑）：比表面积大，有良好流动性，对药物有较大的附着性，用量为 0.15 3；氢氧化铝凝胶，球状雾聚合体，表面积大，并有良好可压性，可附性好； 崩解剂，干燥淀粉，微晶纤维素，竣甲基纤维素钠等； 润滑

46、剂，1 %硬脂酸镁或3 5%滑石粉等；粉末直接压片时，需要在加料斗上安装电磁振荡器， 使药粉能定量的填入模孔， 另外， 要求刮粉器与模台紧密结合，增加预压过程，减慢车速，延长受压时间等措施来克服粉末压片的不足。3空白颗粒法：若片剂中含有对湿热不稳定而剂量又较小的药物时，可将辅料及其他对湿热稳定的药物先用湿法制粒，干燥并整粒后，再将不耐湿热的药物与颗粒混合均匀后压片。醋酸氢化可的松片， 先将方中乳糖48g ， 淀粉 110 g 用 7 淀粉浆制成空白颗粒。 将醋酸氢化可的松 20 g 与硬脂酸镁 1.6 g 混匀， 将其混合物与138.4 g 空白颗粒混合均匀后压片即得。每片含主药20 mgo中

47、草药片剂的工艺特点1 .中草药片剂的分类：全粉末片半浸膏片：大部分药材提取浓缩成为稠膏，小部分药材粉碎成细粉， 由于浸膏中含有糖类， 吸湿性较强， 一般需要包薄膜衣层解决防潮问题，同时在贮藏过程会使片剂变硬， 崩解延长等； 浸膏片 药材提取浓缩成为稠膏， 干燥制成干浸膏，加入适量赋型剂混合制粒压片， 一般吸湿性强， 需要包薄膜衣层或糖衣层防潮，浸膏片硬度大崩解差，在制备浸膏时宜用乙醇沉淀去杂，再经过减压干燥处理。有效成分片 适宜方法取得有效成分的混合物或单体，经过含量检测再加入赋型剂混合制粒压片即得。2 中草药片剂的制备： a 辅料的选择 润湿剂与黏合剂 蒸馏水以雾状喷入；高浓度乙醇；淀粉浆，

48、常用浓度为 8 15 ，如用淀粉浆黏性不足可与适量糖浆合用；糖浆，常用浓度10 70% （g/g）;炼蜜，饴糖浓度20 50 %作为黏合剂； 崩解剂 常用崩解剂淀粉（先用 100 干燥 2 小时），用量为5 15，其余情况一般不需再加崩解剂。 b 制备过程： 原料处理的一般原则 先行净选炮制然后作如下处理， 含淀粉较多， 用量极少的贵重药材或矿物药材可磨成细粉，作为辅料加入浸膏，如葛根，半夏，麝香，石膏，牛黄等；含有挥发性成分的中草药， 用水蒸气蒸馏法提取挥发性成分， 残渣必要时加水煎煮取其滤液浓缩制取浸膏并与挥发性成分混合备用， 如薄荷， 陈皮等； 如含有挥发性成分较少者可以直接粉碎成细粉，

49、 如砂仁， 广木香， 连翘等； 含醇溶性成分， 生物碱甙类等， 可用不同浓度乙醇，用渗漉或浸渍法等提取， 再回收乙醇浓缩成稠膏。 含纤维较多或黏性较大药材， 水提浓缩成稠膏备用，如茅根，大腹皮，丝瓜藤，丝瓜络，大枣，熟地，桂圆等；中草药浸膏片，半浸膏片的浸膏一般可以浓缩到比重1.2 1.3 ， 如果全浸膏片必须将浓缩液喷雾干燥， 或真空干燥或常压干燥， 常压干燥的浸膏较硬， 若直接粉碎成颗粒压片， 则片剂容易产生麻点以及崩解困难等；半浸膏片的浓缩液应该考虑细粉的多少。 c 制颗粒 若制成的颗粒在试压出现花斑， 麻点时， 必须将稠膏与细粉混匀烘干再粉碎成细粉， 然后加润湿剂制成软材， 过筛制粒。

50、中草药片剂一般含有大量浸膏，黏性较强，制湿粒时一般选用 10 20 目筛。湿粒干燥温度一般为 6080， 干粒含水量通常在 35之间，芳香性挥发性以及含甙类成分的中草药应该控制温度在60以下；整粒目数一般选用 1422 目筛或更细筛网。压片时压力宜大些；中草药片剂崩解或溶解时间稍长，但是不得超过1 小时，在空气中放置1 小时不应有引湿或疏散现象。压片过程中可能发生的问题及其克服办法：i松片原因是纤维多，质地疏松， 流动性差， 常使颗粒填入模孔不足而产生松片； 可以加入适量润滑剂或重新制粒克服。ii硬度大减少浸膏量或增加细粉和崩解剂解决。 iii花斑颗粒过粗或润滑剂混合不均造成。iv引湿或受潮原

51、因含有糖，粘液质，树胶，蛋白质，糅酸以及无机盐等引起；在干浸膏中加入辅料，如氢氧化铝凝胶粉，淀粉，糊精等；提取采用醇沉，除去部分水溶性杂质；采用玉米皖醇溶液处理，将5-15%玉米皖醇溶液喷雾或混匀于浸膏颗粒中，待干燥后压片；v含有挥发物质较多的片剂 通常采用白陶土和碳酸钙， 活性炭 （预先干燥） 氢氧化铝凝胶粉，加入浸膏量5 的活性炭和3 5 氢氧化铝凝胶粉；采用聚乙烯薄膜或玻璃瓶包装。特殊片剂1 .泡腾片 通常直径在16 mm以上，含有30%以下的有效成分。a 泡腾赋型剂：酸源柠檬酸（枸橼酸），酒石酸，富马酸（延胡索酸），已二酸，苹果酸，水溶性氨基酸，稀矿酸 （如盐酸）， 酸式盐类 （枸橼酸

52、二氢钾，酒石酸氢钾， 富马酸钠等） 。二氧化碳源碳酸钠，碳酸氢钾，碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸钙等。其中最常用。碳酸钠：碳酸氢钠=1: 9为推荐二氧化碳源；酸与产气物的化学数量比，枸檬酸：碳酸氢钠=0.76 : 1 ;黏合剂：水，无水乙醇，聚乙烯吡咯烷酸的用量往往超过理论用量，利于稳定以及适口。酮（ pvp ） 的水溶液或不同浓度的乙醇溶液， 糖与多元醇的糖浆， 聚乙烯吡咯烷酮与聚醋酸乙烯酯的共聚物， peg （ 12000 20000 ）的异丙醇或乙醇液， peg （4000 6000 ）；甜味剂：糖，糖精钠，甜蜜素，蛋白糖，环乙烷氨基璜酸（钠），天冬酰胺，甘草甜素，醇糖以及甜冬甜精；通常天然甜味

53、剂的用量不超过5 ，人造甜味剂的用量不超过1 ，一般甜精类和环乙烷氨基璜酸特别适用于泡腾片。润滑剂：硬脂酸镁，十二烷基硫酸镁， 微粉化的聚乙二醇 4000 6000 ，氰化植物油，硬脂酸钠，油酸钠，苯甲酸钠等。 矫味剂：薄荷油，香精，肉桂以及各种果味料，一般用量为 0.5 3，尤以喷雾干燥的矫味剂效果最理想。b 制备方法：湿法制粒将酸和碱分别制粒，在压片前混合。 非水制粒 将处方中组分用非水液体（如乙醇，异丙醇等）制粒。 直接压片 干法制粒压片 用枸橼酸水合物代替无水物压片：通常用适宜的枸橼酸-水合物代替无水物，当混合物加热时，即释放出结晶水，湿润颗粒立即压片，然后将片剂干燥。c 操作时防止吸

54、入水分 相对湿度为 2025，温度 18 21 ，为使操作人员适宜环境，温度控制在15 25 ，避免聚乙二醇软化。d 包装 泡腾片通常贮存于普通容器，内衬双层聚乙烯，另放小袋硅胶。改良办法采用厚金属箔衬以聚乙烯； 泡腾片的大容器需要特殊减震器， 搬运时小心防止片剂破裂。 金属箔条包装对所用的泡腾片以及干熔法制品最为适用，可以采用铝衬以聚乙烯与纸，可用0.25 mm厚金属箔以及0.025 mm聚乙烯或丙烯酸聚合物热封层，片剂最终水分量一般不超过10.5%。2 舌下片和口含片一般油水分配系数大于30 者，适于制成舍下片。硝酸甘油的油水分配系数高达 1820 ， 故特别适于制成舍下片使用。 ph 值与口腔粘膜吸收也有关系， 当 ph 小于5时吸收较好；剂量较大的药物不适于制成舌下片，一般剂量在10 mg以下才可考虑制成舍下片。舌下片的辅料与工艺常用的稀释剂有淀粉，蔗糖，微晶纤维素，甘露醇，葡萄糖，乳糖 peg 等，润湿剂常用不同浓度的乙醇或其他溶剂，可用缓冲剂调节ph 值，常加入亚硫酸钠等抗氧剂。口含片通常有三种制备方法：将有效成分加入浓糖浆剂中，混匀，以适宜的温度蒸发水分， 使成塑性软材， 拉成棒状，