风险评估报告含激素类药品与非激素类药品共线生产过程风险评估报告

1、文件编号：*-*-*-*含激素类药品与非激素类药品共线生产过程风险评估报告*制药有限公司项目小组名单姓名部门职务职责组长 负责组织各部门对该项目进行风险评估，协调、决策所负责风险项目，全面协调和推进风险分析进程，记录分析过程，组织收集数据与信息。组员 参与风险评估过程，负责从多角度分析所有和可预见的以及生产和生产后信息的收集并及时反馈给风险项目小组组长。质量管理部（qc）质量管理部（qa）质量负责人 定期对风险管理的情况进行回顾，及时发现新增风险或未得到控制的风险。目 录1. 概述41.1 基本情况介绍41.2 风险评估目的62. 范围73. 风险评估时间74. 风险评估方法75. 风险评估流

2、程75.1 风险识别75.2风险分析及评价115.2.1严重程度（severity）115.2.2可能性（possibility）115.2.3可检测性（detection）115.2.4 rpn值计算125.2.5 风险水平分级125.3 风险控制126. 风险评估结论157. 审核批准151. 概述1.1 基本情况介绍此次认证的液体制剂生产车间共有三个剂型（液体制剂、酊剂及搽剂），乳膏剂车间认证一个剂型（乳膏剂）。其中没有细胞毒性类、高活性化学药-内酰胺结构类、性激素类、避孕类及特殊性质的药品（如果高致敏性和生物制品）。而我公司生产的乳膏剂复方醋酸地塞米松乳膏、曲米新乳膏、复方醋酸氟轻松酊

3、是属含普通激素素类外用制剂，用量低，风险相对较小。根据国家药品生产质量管理规范（2010版）及可生产品种特性、工艺流程及相应法律制度级别要求，对厂房、生产设施和设备进行了合理设计造型和布局，设计激素类药品与非激素类药品共线生产，依据2010版gmp第四十六条规定，本着对生产安全和有效性进行风险评估，以期对其生产安全风险能正确认识并采取降低安全风险意见的控制措施，配备符合新版gmp要求的软硬件系统，并对生产线的关键环节进行验证与监控，使生产质量及风险降低到可以接受的水平。 设备见下表：乳膏序号设备名称型号规格材质 设备编号生产厂家1真空乳化机tfzpj-200不锈钢018温州天富制药机械有限公司

4、2油相罐不锈钢 温州天富制药机械有限公司3水相罐不锈钢 温州天富制药机械有限公司4软膏灌装机ggf-30不锈钢 015烟台创佳制药机械有限公司液体制剂序号设备名称型号规格材质 设备编号生产厂家1电热搅拌罐tf-1000不锈钢 025温州天富制药机械有限公司2真空液灌箱zj-15不锈钢 023南京常泰制药机械有限公司3 品种特性见下表：乳膏剂生产品种特性：序号药品名称性状活性成份水中溶解度毒性ld50给药途径是否常年生产1复方地塞米松乳膏白色醋酸地塞米松0.75mg/g不溶300mg/kg外用是樟脑10mg/g极微溶1310mg/kg薄荷脑10mg/g极微溶3300mg/kg2曲米新乳膏白色醋酸

5、曲安奈德1mg/g不溶13.1mg/kg外用是硝酸咪康唑10mg/g不溶2800mg/kg硫酸新霉素3000iu/g极易溶150mg/kg3樟脑薄荷脑柳脂乳膏白色樟脑5%极微溶1310mg/kg外用是薄荷脑5%极微溶3300mg/kg水杨酸甲酯5%微溶887mg/kg4硝酸咪康唑乳膏白色硝酸咪康唑2%不溶2800mg/kg外用是5克霉唑乳膏白色克霉唑1%；3%几乎不溶1000-1500mg/kg外用否6醋酸氟轻松乳膏白色醋酸氟轻松不溶84mg/kg外用否液体制剂生产品种特性：序号药品名称性状活性成份水中溶解度毒性ld50给药途径是否常年生产1开塞露无色山梨醇45%易溶15900mg/kg外用是

6、硫酸镁10%易溶1200mg/kg苯甲酸钠0.1%易溶2过氧化氢溶液无色过氧化氢3%极易溶2000mg/kg外用是3对乙酰氨基酚灌肠液无色对乙酰氨基酚2ml:200mg略溶780mg/kg外用是苯甲醇1.5%溶解1230mg/kg4乳酸依沙吖啶溶液黄色乳酸依沙吖啶0.1%略溶1200mg/kg外用是5复方克霉唑溶液无色克霉唑2%几乎不溶1000-1500mg/kg外用否苯酚1%略溶584mg/kg薄荷脑0.2%极微溶3300mg/kg6哈西奈德溶液无色醋酸哈西奈德0.1%；0.025%不溶肌注84mg/kg外用否7醋酸氟轻松酊棕红色醋酸氟轻松0.04%不溶静注85mg/kg外用是水杨酸5%微溶

7、480-1650mg/kg间苯二酚10%易溶584mg/kg冰片2%几乎不溶2507mg/kg8碘酊棕色碘2%几乎不溶14000mg/kg外用是碘化钾1.5%易溶9水杨酸苯甲酸松油搽剂棕色水杨酸60mg/ml微溶480-1650mg/kg外用是苯甲酸44mg/ml微溶1700mg/kg酸松油300mg/ml几乎不溶3200mg/kg10苯扎溴铵溶液黄色苯扎溴铵5%易溶400mg/kg外用是1.2 风险评估目的按照风险评估流程，对含激素类药品与非激素类药品共线生产过程中的风险因素进行确定，对确定的风险因素进行分级并采取验证或有效的控制和降低手段，使其产生风险的概率降到最低，增加检测手段，增强可检

8、测性，保证产品质量和用药安全。2. 范围液体制剂及乳膏剂风险评估是对含激素类药品与非激素类药品共线生产全过程的所有质量风险影响因素进行确认，对各个风险点进行分析，确定风险界别，制定风险控制措施，对严重的风险点进行验证，最大限度的降低风险的严重性，提高质量风险的可控性。3. 风险评估时间年 月 日至年 月 评估小组成员完成对生产过程当前现状的调查，失效原因的控制措施讨论，完成残留风险评估。4. 风险评估方法进行风险评估所用的方法遵循fmea技术（失败模式效果分析）。5. 风险评估流程5.1 风险识别运用风险管理的工具（鱼骨图）对液体制剂及乳膏剂生产过程的质量风险进行识别，确定风险点的存在。5.1

9、.1液体制剂及乳膏剂的工艺流程图：液体制剂辅料原料纯 化 水称 量称 量溶 解混 合检 验滤 过灌 装封 口检 验包 装成品入库一般生产区30万级洁净区乳膏剂搅 拌加热熔化称 量油 相纯化水溶 解称 重主 料水 相称 量加热溶解搅 拌成品入库外 包 装灌 装 机贮 藏冷却搅拌搅拌、均质乳 化质量检验30万级洁净区一般生产区5.1.2风险点的确认：通过对片剂制剂工艺流程的分析，确定影响产品质量的风险点。165.2风险分析及评价针对风险识别项中已识别出来的潜在失效模式，开始分析这些失效模式一旦发生的后果，其基础建立在严重程度、可能性及可检测性方面。5.2.1严重程度（severity）测定风险的潜

10、在后果，主要针对可能危害产品质量、患者健康及数据完整性的影响。严重程度分为五个等级，如下：严重程度（s）描述定性定量毁灭性5质量事故造成违法或伤害顾客或员工严重4质量缺陷造成严重不良反应至产品召回主要3质量缺陷至顾客不满意导致投诉次要2质量不合格造成返工或再加工可忽略1出现偏差但不影响产品质量5.2.2可能性（possibility）测定风险产生的可能性。根据积累的经验、操作复杂性知识或小组提供的其他目标数据，可获得可能性的数值。建立以下等级：可能性（p）描述定性定量频繁5事件发生的概率几乎为零可能4事件的发生概率非常低，但可以预见偶尔3事件可能发生，控制措施可能被破坏可能性低2事件的发生概率

11、非常低，但可以预见罕见1事件发生的概率几乎为零5.2.3可检测性（detection）在潜在风险造成危害前，检测发现的可能性，定义如下表：可检测性（d）描述定性定量不可能5目前的方法不可以确定的检测出失效模式低4目前的方法几乎不可以检测出失效模式可能性大中等3目前的方法有中等可能性可以检测出失效模式高2目前的方法几乎可以检测出失效模式可能性大肯定1目前的方法几乎可以确定的检测出失效模式5.2.4 rpn值计算rpn=severity(严重程度)possibility（可能性）detection（可检测性）sp= severity(严重程度)possibility（可能性）5.2.5 风险水平分

12、级rpn值sp值风险水平级别采取措施描述1rpn81sp4低风险此风险水平为可接受，目前的控制措施能有效纠正和预防，无需采取额外的控制措施。9rpn365sp15中等风险此风险水平要求采取控制措施，并将此作为重点监控对象。37rpn12516sp25高风险此风险水平为不可接受风险，则必须在规定时间内，采取适当的纠正和预防措施降低风险，并只有在风险降低后，才能开始或继续工作。通过rpn值计算，rpn值在1125之间，根据公司抗风险能力及公司实际情况，将风险水平等级分为低风险、中等风险、高风险。具体如下：5.3 风险控制风险评估编号#步骤/操作单元可能的不良事件s严重程度原因/程序失败p可能性现行

13、的控制措施n可检测性起始建议采取的措施采取措施后的等级风险是否接受rpns严重程度p可能性n可检测性最终rpn是/否1人流未经批准的人员进入车间未进行正确更衣3进入控制设计不当 不符合 sop 缺乏培训2人工控制记录设计上只有经过更衣室 才能进入车间sop 到位培训到位212中检查车间的进入控制及人流检查车间的进入控制及人流sop（卫生及更衣）以及培训情况3126低是2物流非预期物料进 入车间物料未经清洁进入车间物料进入车间的程序不当5进入控制设计不当 不符合 sop 缺乏培训4物料进入控制sop 到位220检查物料进入车间的控制检查 sop（卫生及更衣）以 及培训到位5115低是3设备清洁清

14、洁方法未包括清洁所有药液接触的部位不当的清洁规程未遵循清洁顺序3清洁规 程的设 计不 当员工使用方法的不当3清洁工艺完成后进行目检批准清洁方法周期性清洁监测、记录327中制定清洁规程，规定清洁步骤和时间确认清洁方法经过批准并且培训到位确认清洁方法能够清洁整个内表面验证清洁方法3126低是4称量投料原料称量、投料操作不规范或未遵 循顺序3粉尘、颗粒污染环境2排风系统操作不当未按sop操作212中验证 hvac（iq、oq）确认维护到位3126低是5药料配制不当的操作参数（时间、搅拌速度、温度、ph 值等）3参数不当 控制系统不当 2控制系统 在批记录中记录步骤及 关键参数212中确认维护到位31

15、26低是6药料过滤过滤器 过滤器完整性不当3过滤器 不到位 或位 置不正确过滤器 阻塞2确认设备附近是否安装过滤器过滤步骤前进行过滤器完整性测试记录并审核批记录中的工艺参数212中确认过滤器使用规程到位 过滤器完整性测试3126低是7存放时间缺乏所建立的保 留条件（时间等）3保 留时间 长于 所规定的时间保留条件错误2根据规程记录关键时间控制并记录保留参数212中建立并验证最长保留时间3126低是8灌封装量不足或装量过多3参数不当 在线控制不当2工艺中控制并调整灌装量212中控制系统控制定量及灌装操作验证生产工艺3126低是9包装产品混批使用 3未按标准规程要求操作2按现有的文件执行212中严

16、格按sop操作在线监控3126低是 共线生产的品种，均是含普通激素类和普通非激素类品种，彼此之间不存在相互反应和配伍禁忌。其中没有细胞毒性类、高活性化学药-内酰胺结构类、性激素类、避孕类及特殊性质的药品（如果高致敏性和生物制品）。而我公司生产的乳膏剂复方醋酸地塞米松乳膏、曲米新乳膏、复方醋酸氟轻松酊是属含普通激素素类外用制剂，用量低，风险相对较小。操作人员具备相应的经验和技能，经培训上岗。经上述风险要素在采取相应的预防措施下，采取专用设备及阶段式生产方式，含激素类药品与非激素类药品共线生产安全的风险降低到可接受水平。6. 风险评估结论质量风险管理评审小组经过对液体制剂及乳膏剂生产过程的风险管理进行评估、控制，并进行了认真总结：6.1