糖皮质激素在重症肺炎治疗中的应用进展（完整版）

1、糖皮质激素在重症肺炎治疗中的应用进展（全文）摘要因此，尽管重症肺炎病死率高，其治疗仍是目前的重点问题之一。糖皮质激素通过抑 制炎性介质、细胞因子释放及调节机体免疫等来发挥其抗炎作用。糖皮质 激素用于重症肺炎的辅助治疗已发展多年，但多数情况下，仍是经验性给 药。目前国内外有关糖皮质激素在重症肺炎治疗中的应用尚有争议。 本文对糖皮质激素在重症肺炎中的抗炎机制和治疗应用进展作一综述。肺炎作为呼吸系统最常见的一种感染性疾病，未经合理治疗的肺炎依照其 感染的严重程度，可从自限性疾病发展至重症肺炎，甚至演变成全身性感 染、感染性休克、多器官功能衰竭，严重者死亡率可高达 50%1 相继有各种高效广谱抗菌药物

2、和机械通气等生命支持技术的出现，但重症 肺炎的病死率并未明显下降。因此，重症肺炎的治疗仍是目前全球面临的 重点问题之一。各种炎症介质之间的平衡是肺部感染预后的关键，糖皮质 激素通过抑制炎性介质、细胞因子释放及调节机体免疫等来发挥其抗炎作 用2 。糖皮质激素用于重症肺炎的辅助治疗已发展多年，多数情况下，都 是经验性给药。目前国内外有关糖皮质激素在重症肺炎治疗中的应用尚有 争议。因此，本文就糖皮质激素在重症肺炎中的应用价值、对患者预后的 影响以及糖皮质激素的相关抗炎机制作一综述。1 糖皮质激素的抗炎机制糖皮质激素的抗炎和免疫抑制作用主要有以下 2 种机制： 基因组学机制和 非基因组学机制。前者是指

3、糖皮质激素进入细胞内与其受体相结合后，直 接与 DNA 结合（反式激活 ），从而使转录因子失活 （反式抑制 ）3 。首先，配 体激活的糖皮质激素受体 a 作为同二聚体与靶基因中的糖皮质激素反应原 件结合并诱导 DNA 编码的转录，即为反式激活。其次，串扰机制是一种 基因表达调控机制，其中连接的糖皮质激素受体 s 上调或下调炎症转录因 子蛋白，被称为反式抑制，从而影响相关炎症转录因子的表达 4 。而非基 因组学机制涉及到膜相关的糖皮质激素信号传导受体和第二信使，这种作 用机制不会直接影响基因的表达，也不会被基因转录抑制剂减弱。糖皮质 激素与膜相关受体结合刺激磷脂酰肌醇 -3 激酶和Akt激酶，导

4、致内皮一氧 化氮合酶活化，产生的一氧化氮具有舒张血管和炎症细胞聚集的作用。促 炎症转录因子核因子k B的过度产生和抗炎转录因子糖皮质激素受体抑制 作用减弱，是肺和肺外器官功能障碍的主要机制 5 。2 糖皮质激素在重症肺炎中的作用2.1 细胞因子在重症肺炎中的表达当病原体突破机体防御屏障侵入肺部发生感染时，中性粒细胞自血管溢 出、隔离病原体， 此反应受细胞因子网络的严密调控 6 。免疫应答过程中， 细胞因子在细胞间信号传递中起着重要作用。肺部的炎症反应主要取决于促炎介质和细胞因子反应复合物的表达。肺炎的严重程度与细胞因子的过 度表达密切相关。 一项队列研究发现有 82% 的社区获得性肺炎患者细胞

5、因 子水平升高，而细胞因子浓度在刚发病时最高，最初几天迅速衰减，但在 整个第 1 周仍在升高。 促炎因子 IL-6 和抗炎因子 IL-10 水平在死亡前显著 升高7 。促炎因子与抗炎因子之间的平衡是肺部感染预后的关键，一旦失衡有可能会增加脓毒症、 ARDS 甚至多器官功能障碍的发生率和死亡率 8。Mont 6n等9的研究表明，接受糖皮质激素治疗的患者血清和支气管肺泡灌洗液中肿瘤坏死因子 a (tumor necrosis factor-a,TNF- a)、IL-1 B、IL-6和C反应蛋白(C-reactive protein , CRP)的浓度显著降低。最近有些研究 显示克拉霉素和地塞米松联

6、合应用可显著抑制 IL-6、 IL-17 、 IL-23、 TNF- a、巨噬细胞炎性蛋白-1a、单核细胞趋化蛋白-1、角质形成细胞源性趋化 因子和干扰素-丫的产生10 02.2 重症肺炎与危重病相关皮质类固醇功能不全 (critical illness related corticosteroid insufficiency ， CIRCI)尽管糖皮质激素有很好的抗炎作用， 由于其有以下 2 个缺点而在治疗时常 受到限制0首先，长期应用糖皮质激素通常伴有严重的不良反应，如糖尿 病、感染、骨质疏松、高血压等 11 0糖皮质激素抵抗的发生也限制了许-垂体-肾多基于糖皮质激素的治疗。其次，在正常情

7、况下机体通过下丘脑 上腺轴 （HPA 轴 ）调节糖皮质激素的分泌， HPA 轴的抑制和肾上腺功能衰竭 可能会导致重症患者糖皮质激素活性不足，从而下调炎症反应。当细胞因 子等炎性介质作用于 HPA 轴时，引起 HPA 轴功能紊乱，血清皮质醇水平 升高，降低组织对皮质醇的敏感性，从而引发 CIRCI 。很少有研究探讨肾 上腺功能和肺炎严重程度间的关系。据报道，血清皮质醇浓度升高与社区 获得性肺炎的严重程度和死亡率有关 12 。正如 Annane 等 13 所述，若 患者血清皮质醇基线水平冬100 g/L或促肾上腺皮质激素刺激后血清皮 质醇水平升高冬90 g/L，则患者被归类为 CIRCI。Sall

8、uh等14的meta 分析结果显示48%的患者存在CIRCI，在重症肺炎急性期应用糖皮质激素 可控制炎症的进展，降低治疗的失败率，改善患者预后。ARDS 患者预后不良常与激活的糖皮质激素受体单体不能抑制炎性细胞因子的转录有关，同时，外周血产生的 TNF- a、L-1 B及IL-6可以单独或协 同地刺激 HPA 轴水平， 从而间接抑制免疫应答反应 15 。糖皮质激素相关 受体亲和力的改变在重度脓毒症和休克中也得到了证实 16 。2.3 糖皮质激素在重症肺炎中的应用进展在过去的 50 年里，有关糖皮质激素的应用一直是争论的焦点。自 1956 年 Wagner 等17 首次报道糖皮质激素用于肺炎链球

9、菌肺炎的辅助治疗， 获得一定效果后，许多学者相继探讨了糖皮质激素在肺炎中的应用价值。 在 20 年前，高剂量应用糖皮质激素被普遍接受。 1995 年，一项荟萃分析 18 发现高剂量糖皮质激素对脓毒症和脓毒症休克并没有益处。 如前所述， 20 世纪 90 年代初期发表的研究对于使用大剂量的糖皮质激素印象深刻， 甲强龙(30 mg/kg)或地塞米松(36 mg/kg)分为2 d或单次给药。此后， 现有的研究表明长期大量应用不仅增加了消化道出血、血糖升高、二重感 染、骨质疏松等不良反应的发生率， 还显著增加了脓毒症患者的死亡率 1 。 随后几年，另一项荟萃分析 19 发现小剂量长疗程应用糖皮质激素是

10、有益 的。如今，推荐糖皮质激素在感染性休克中的应用剂量为氢化可的松 200 300 mg/d20 。随着低剂量的糖皮质激素在脓毒症和脓毒症休克患者中 的应用得到肯定，随后一批学者也展开了关于低剂量的糖皮质激素在重症 肺炎中的相关研究和探索， 其中被证实 1 的潜在益处包括改善生存率， 减 少器官衰竭数量、 ICU 的停留时间以及机械通气的使用。然而，有关糖皮 质激素在重症社区获得性肺炎中的最佳治疗剂量和维持时间尚不明确，这 也正是一些学者对于治疗剂量和持续时间进行亚组分析的原因。在 Jiang 等21的荟萃分析中，他们将05 d、69 d、冬86 mg/d 的强的松和86 mg/d 的强的松分

11、别定义为短时间、 长时间、 小剂量和大剂量； 根据固定 - 效应模型计算显示，小剂量给药比大剂量给药更能有效地降低重症社区获 得性肺炎患者的死亡率。Confalonieri 等22 的一项随机、双盲、对照试验结果显示，糖皮质激素 组以 200 mg 的氢化可的松为首次剂量，再以 10 mg/h 持续输注 7 d，与对照组相比，糖皮质激素组的住院时间、机械通气时间以及病死率明显 降低。Mikami等23的研究发现低剂量的氢化泼尼松 (40 mg/d , 3 d)在治疗中重度社区获得性肺炎中可以有效地缓解临床症状，提早使患者生命 体征趋于平稳,缩短抗生素的治疗时间0 Torres 等24的研究结果

12、显示, 在患有重症社区获得性肺炎且初始炎症反应较高的患者中,与对照组相 比,试验组以 1.5 mg/kg 每 12 小时静脉注射甲强龙可以降低治疗的失败 率0而 Snijders 等11 的研究显示,在联合应用抗生素的前提下, 40 mg 泼尼松龙持续应用7 d与对照组相比，临床结果并没有明显差异，CRP水平没有下降,或者发热快速减弱,甚至导致晚期衰竭0同时患者反复出现 高血糖(2.3%比 0.9%) ，及反复感染 (2.1%比 1.9%)0与其他研究相比，这 些不良反应的发生率升高的原因可能与抗生素和糖皮质激素的耐药性有 关0最近， Jiang 等21 对 2018 年1 月之前的 10 项

13、随机对照试验进行荟 萃分析发现，糖皮质激素辅助治疗重症社区获得性肺炎效果良好，与对照 组相比，降低了全因死亡率、给药后第 8 天 CRP 水平、感染性休克的发 生率以及机械通气的概率，且并没有增加相关不良事件的风险；同时建议 将低剂量(85 mg/d) 、长疗程 (5 d) 糖皮质激素治疗作为预防重症社区获 得性肺炎的首选方案；至于糖皮质激素的应用疗程， Horita 等25的研究 结果显示，长疗程与短疗程之间没有明显差异；而这篇荟萃分析结果显示 接受激素长疗程 (5 d) 治疗的患者在死亡率方面明显低于短疗程 (5 d) 治 疗的患者，但与此同时也要关注激素带来的相关并发症0有关糖皮质激素在

14、细菌性肺炎中应用的研究表明，糖皮质激素可以迅速改 善患者的临床症状； 但在死亡率方面并没有显著影响 2 0一项荟萃分析结 果表明，与对照组相比，糖皮质激素在感染肺孢子菌肺炎的艾滋病患者中 的应用可以显著降低患者的病死率 26 。与其他几项研究结论不同， 最近， Sun 等27 对中国 13 项随机对照试验，包括 1 049 例重症支原体肺炎的 患儿进行了荟萃分析，发现与小剂量甲强龙组相比，大剂量甲强龙组在治 疗重症支原体肺炎中是有效的，且不增加不良反应的发生率。一项回顾性 研究 28 结果显示，低剂量的糖皮质激素可以降低重症肺炎合并休克患者 的病死率，对于重症肺炎无休克患者的病死率并无明显影响

15、。然而，在王 芳和高占成 29 的综述中提到， 激素在 H1N1 、SARS、H5N1 等感染的病 毒性肺炎辅助治疗中，效果并不确定，不仅没能使得患者受益，反而增加 了患者交叉感染和真菌感染的风险，并不能改善患者的病死率。一项对严重急性呼吸综合征(severe acute respiratory syndrome， SARS)患者进行的队列研究显示，使用大剂量的甲强龙冲击治疗可以改善 SARS 患者的 临床症状；在另外一项研究中发现，20例SARS患者经糖皮质激素治疗5 8 d 后，某些细胞因子水平开始逐渐减少。然而，一项回顾性研究表明， 甲强龙的冲击剂量疗法是 30 d 死亡率增加的相关危险

16、因素。目前，有关 糖皮质激素在新型冠状病毒肺炎治疗中的效果尚不明确，仍有待于后续进 一步研究证实 30 。受不同种群、肺炎的类型以及严重程度、年龄、研究 的样本量等多因素的影响，糖皮质激素对重症肺炎的治疗效果也不尽相 同。目前，临床上尚无糖皮质激素在重症肺炎治疗方面的相关指南。长期应用糖皮质激素可下调机体的糖皮质激素受体水平，其应用疗程及减停方案也一直备受关注。糖皮质激素治疗的持续时间可在314 d ，然后 逐渐减量。Meijvis等31的研究中，糖皮质激素持续输注3 d，每天1次;Yildiz等32的研究糖皮质激素的疗程为7 d ;在Confalonieri等22的研究中，糖皮质激素的治疗时

17、间近 11.4 d 。然而， Salluh 等33 的研究结 果表明，连续 7 d 应用激素并未见明显临床效果， 且有炎症反弹迹象。 Fern cndez-Serrano 等34的研究中应用低中剂量的糖皮质激素，持续治疗9d 并逐渐减停方案获得良好的临床效果。也有一些研究 35 中突然停用短 效的糖皮质激素，并未采取逐渐减停的方案，患者期间也并未出现严重不 良反应。徐永红等 36 在研究糖皮质激素在重症肺炎中的炎症调节作用中 发现，对比糖皮质激素组与对照组在治疗后第 8 天与第 6 天机体的 CRP、 补体 C3 及内源性皮质醇水平并无明显差异，说明糖皮质激素连用 5 d 可 能比连用 7 d

18、 更合理，而且，短疗程应用可以减少相关不良反应。但由于 该研究样本量小，激素的最佳使用疗程尚有待进一步研究。有关糖皮质激素在重症肺炎中的最佳应用时机，国内外相关指南均无明确 报道。在肺炎早期感染尚未得到有效控制时，应用糖皮质激素有可能对机 体造成免疫抑制，阻碍病原体的清除，加重机体感染，增加病死率。Han等37 的研究发现，在 pH1N1 感染早期使用糖皮质激素增加了患危重病 和死亡的风险。国内有学者对浙江省内 45 家医院 ICU 医师关于糖皮质激 素在重症社区获得性肺炎中的使用情况进行调查发现，多数医师选择在疾 病开始 24 h 内应用糖皮质激素 38 。3 糖皮质激素对重症肺炎患者预后的

19、影响 重症肺炎的病死率极高，糖皮质激素作为重症肺炎的辅助治疗用药一直备受关注，有关其对患者预后的影响也一直存在争议0在疗效方面，脓毒症 性休克风险的降低，伴随着第 8 天 CRP 水平的急剧下降以及机械通气的 需求，这似乎可以为降低死亡风险提供一定的解释；重症社区获得性肺炎 患者的炎性反应是一种平衡炎性介质的过程，一旦这种平衡被破坏，各种 炎症细胞过度释放炎性介质刺激单核细胞释放和炎性递质形成炎性瀑布，进而产生局部和全身性的炎症反应；因此，像CRP、降钙素原、IL-6/8/10、各种细胞因子、 TNF 等这些炎性标志物的测量可以用于预测疾病的炎症程 度及预后 21 0 2015 年发表在 JA

20、MA 上的一篇随机对照研究结果显示， 与安慰剂组相比，甲强龙组治疗重症社区获得性肺炎的失败率更低，但2组住院期间的死亡率并无明显差异 24 0而 Meijvis 等31的研究结果发 现，与安慰剂组相比， 地塞米松可以减少社区获得性肺炎患者的住院时间0 Jiang 等21 的荟萃分析显示，糖皮质激素在辅助治疗重症肺炎中可以降 低全因死亡率、感染性休克的发生率以及 CRP水平，通过减少肺损伤以及 改善氧合降低机械通气的发生率0 Huang 等39 以及 Bi 等402 项荟萃分 析结果也显示糖皮质激素可以降低重症肺炎患者死亡率， 缩短 ICU 的住院 时间，减少了患者机械通气的需求量；其中， Huang 等39 还发现，在亚 组分析中，药物类型改变了类固醇激素对死亡率的影响，氢化泼尼松和甲 强龙可降低总死亡率，而氢化可的松却不能降低总死亡率0也有研究表明 38 ，同其他类型的糖皮质激素相比， 甲泼尼龙在肺泡上皮有较高的浓度， 其在体内的分布容积更广，停留时间更长；除此之外，甲泼尼龙停