2020年HER2阳性晚期乳腺癌PHOEBE研究全面解读与展望(完整版)

1、2020年HER2阳性晚期乳腺癌PHOEBE研究全面解读与展望（完整版）第十六届全国乳腺癌会议暨第十五届上海国际乳腺癌论坛于10月23日至25日在线上顺利召开。本届会议是一场形式多 样、内容丰富、涉及广泛的乳腺肿瘤学术盛宴。会议主题为疫”起进入精准医学时代。会议期间，中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授全面解读了 III期PHOEBE研究的研究背景和主要结果。HER2阳性乳腺癌晩期二线治疗现状HER2 +乳腺癌侵袭性强、进展快，预后较差。在出现HER2靶向治疗 之前，其5年生存率很差。近年来，得益于抗HER2靶向治疗，HER2 + 乳腺癌患者的生存率得到了显著改善。近年来抗HER2靶向治疗新药不断

2、涌现。自1998年曲妥珠单抗上市 之后，抗HER2靶向治疗药物包括大分子单抗、小分子酪氨酸激酶抑 制剂（TKI）和ADC类药物，为乳腺癌患者带来了更多治疗选择。其 中，毗咯替尼占据了一席之地。01中国自主原研抗HER2靶向药物一一毗咯替尼毗咯替尼是一种可靶向HER1/HER2/HER4的不可逆TKI。毗咯替尼 与HER1/HER2/HER4胞内酪氨酸激酶区ATP结合位点共价结合， 阻止HER家族同/异源二聚体形成,抑制自身磷酸化,从而阻断下游 信号通路的激活，抑制肿瘤细胞生长。02毗咯替尼lb期临床研究在既往开展的一项单臂、开放标签、单中心lb期剂量爬坡临床研究中, 毗咯替尼从每日80mg剂量

3、爬坡至480mg ,硏究者最终确认了毗咯替尼单药治疗晚期乳腺癌的最大耐受剂量（MTD ）为400mg qde 有效性：毗咯替尼单药治疗HER2 +晚期乳腺癌客观缓解率（ORR） 达到50% , 400mg剂量组的ORR达87.5% ,疾病控制率（DCR ） 为80.6% r中位无迸展生存期（PFS ）达35.43周（近9个月）。同时，研究还证实,ctDNA预测抗HER2疗效优于组织检测，ctDNA 伴随诊断可显著提高治疗的有效性和准确性。该硏究结果于2017年发表在JCO杂志上，这是国内第一篇发表 在JCO杂志上的I期临床研究，SABCS将此硏究评为2017年乳 腺癌重要进展之一。毗咯替尼开创

4、了中国自主研发抗肿瘤药物仅凭借 I期研究就登上全球顶级期刊的先河。毗咯替尼I期研究即受到了广泛 关注。毗咯替尼联合治疗I期临床研究03紧随其后，徐兵河教授团队又开展了一项I期单中心临床硏究，旨在探索毗咯替尼+卡培他滨在HER2+转移性乳腺癌患者中的有效性和 安全性，研究结果于2019年发表于Clinical Cancer Research)杂 志。结果显示，毗咯替尼+卡培他滨的中位PFS达22.1个月，ORR 达70.6%。研究同时发现，多重遗传改变与PFS较差显著相关。04毗咯替尼联合治疗II期临床研究基于毗咯替尼联合治疗I期硏究的较好结果，徐兵河教授团队开展了 毗咯替尼+卡培他滨联合治疗的

5、II期研究，该硏究是一项全国多中心 随机对照临床研究，研究纳入HER2 +晚期乳腺癌患者，既往接受或未 接受过曲妥珠单抗均可入组，患者既往接受过2线化疗。入组患者按 1:1比例随机分配接受毗咯替尼+卡培他滨或拉帕替尼+卡培他滨。主 要终点为ORR。结果显示，毗咯替尼+卡培他滨对比拉帕替尼+卡培他滨可使患者 ORR明显提高,两组ORR分别为78.5%和57.1% ( P=0.01 )。两 组的中位PFS分别为18.1个月和7.0个月(HR二0.36 , P 0.001 ), 毗咯替尼对比拉帕替尼可降低疾病进展/死亡风险达64%。中位肿瘤进展时间(TTP )分别为19.5个月和7.0个月z中位缓解

6、持续时间(DOR )分别为1 6.7个月和8.4个月。此外，独立评审委员会(IRC) 评估的中位PFS分别为12.6个月和5.6个月(HR二0.37 fP 0.001 )。亚组分析显示无论既往是否接受过抗HER2治疗，患者均能从毗咯替尼方案中获益。在既往未接受过HER2治疗亚组患者中，毗咯替尼 组和拉帕替尼组的中位PFS分别为18.1个月和5.6个月(HR二0.366 ,P二0.0013)。既往接受过抗HER2治疗亚组患者中，两组的中位PFS 分别为未达到和7.1个月(HR二0.374 , P二0.0031 )。该硏究结果于2019年再次发表于JCO杂志。基于该II期研究结果，CDE通过优先审

7、评通道，有条件批准毗咯替尼上市，用于HER2 阳性的晚期乳腺癌治疗，这是中国首个基于II期临床研究结果快速审 批上市的实体瘤靶向药物。PHOEBE研究解读根据国家药监部门要求，进一步开展了 III期研究PHOEBE硏究。 今年ASCO大会上，徐兵河教授团队公布了 III期PHOEBE研究结果。 实验设计与II期研究一致，但样本量扩大了一倍。入组患者随机分配， 在21天周期的第1至14天连续接受毗咯替尼(400mg ,每日一次) 或拉帕替尼(1250mg ,每日一次)+卡培他滨(1000mg/m2 ,每日 两次)。主要研究终点为盲态独立中心(BICR )评估的PFS。中期分 析显著性阈值，需P0

8、.0066才能证明毗咯替尼优于拉帕替尼。预设中期分析显示，两组患者基线特征均衡可比。毗咯替尼组(n = 134)和拉帕替尼组(n=132)由BICR评估中位PFS分别为12.5个月和6.8个月(HR=0.39 r P0.0001 ) r符合显著性差异标 准(P0.0066 )。由研究者评估的中位PFS分别为11.0个月和5.6 个月（hr二0.42 z P 0.0001 ）。各亚组分析结果显示，各亚组患者 接受毗咯替尼均有获益。MWI4?|MIU*U011-一 “0JH02T80 如 皿“皿何“He紜4810B3a0Jl05lfgIIMUn/M “ . “ 10942IU61145X P “

9、00粗”旳OHMM! MlB/iM 1VSIWM sL.4ieoAstdiofrKOGF5IW屮】-Q旳 J) I0OA2BttattSM1F tMiMrW ucram!XluniOJ4I0J4IGO4J)X% MS gT0狗A JU a M AU X 2 IQ U IOOtsoF；玄晌无论在曲妥珠单抗耐药患者（12.5个月vs. 6.9个月）（HR=0.60） 还是非曲妥珠单抗耐药患者（125个月vs. 5.6个月）（HR=0.33 ） 中，均观察到毗咯替尼可使患者PFS获益。曲妥珠单抗耐药定义为：辅助治疗阶段曲妥珠单抗治疗完成后6个月 内出现疾病复发，和/或转移性乳腺癌接受曲妥珠单抗治疗后

10、3个月内 疾病进展。毗咯替尼组的ORR高于拉帕替尼组，两组ORR分别为67.2%和51.5%，临床获益率（CBR ）也高于拉帕替尼组，分别为73.1 %和59.1%。毗咯替尼组的中位DOR也更长，分别为11.1个月和7.0个 月,数据截止时,两组分别有70%和48.5%的患者仍在持续缓解。中位OS均未达到，毗咯替尼组获益趋势更明显（HR = 0.46 ），毗咯 替尼组和拉帕替尼组的12个月OS率分别为91.3%和77.4%。3级或以上最常见的不良事件为腹泻(两组分别为30.6%和8.3% ) 和手足综合征(16.4% vs 15.2% )。此外，毗咯替尼在II期研究、III期PHENIX研究、

11、PHOEBE硏究中的PFS获益稳定，基本在近1年左右。毗咯替尼更长、稳健的中位PFS为HER2阳性晚期乳腺癌的治疗带来 了更强的信心。小结：在中国HERR2阳性晚期乳腺癌中毗咯替尼+卡培他滨对比 拉帕替尼+卡培他滨显示了更优的疗效和生存获益，毗咯替尼+卡培他 滨目前已成为中国HER2阳性晚期乳腺癌的二线标准治疗方案。毗咯替尼应用前景展望目前，硏究者正在继续探索毗咯替尼更多适应证，包括在新辅助治疗、 晚期一线治疗和高危患者的辅助治疗的作用，期待研究结果的尽快公布,希望能为广大医生和患者提供更多新的治疗选择。 asn*K*W尼 asaoiA -itMMJCim-iAnontpCR .t-dmi总结 如何延长HER2 +晚期乳腺癌患者的生存期仍存在挑战,在既往的临床试验中，毗咯替尼用于HER2 +晚期乳腺癌患者二线治疗的疗效可观。PHOEBE研究证实：在既往接受过曲妥珠单抗治疗的HER2+晚期乳 腺癌患者中，再接受毗咯替尼治疗的PFS较拉帕替尼显著延长5.7个 月冲位PFS , 12.5个月vs 6.8个月）。毗咯替尼治疗的ORR较拉帕替尼増加1 5.6% ,达67.2