肠道菌群与儿童消化系统疾病相关的研究(全文)

1、肠道菌群与儿童消化系统疾病相关的研究（全文）摘要肠道菌群从出生时建立至稳态，是个动态的过程，易受饮食、环境、 生活方式、药物使用等因素的影响。肠道菌群参与机体生理、代谢、 营养、免疫等多种生理功能，与多个系统疾病发生相关，而与消化系 统疾病的关系尤为密切。随着基因检测技术的进展，肠道菌群的研究 成为热点之一，但其病理生理、发病机制、诊断价值及可能的治疗靶 点均有待进一步研究。人类消化道寄居着大量微生物，包括细菌、古细菌、真菌和病毒， 称为肠道菌群。人类消化道中的微生物总量已经超过1 X1014个，微生物基因组数量超过人类基因组数量的100倍。肠道菌群主要由厚壁菌门和拟杆菌门构成，其次是放线菌门

2、和变形菌门，参与机体生理、 代谢、营养、免疫等多种生理功能，影响多个系统疾病的发生与发展， 其中消化系统受肠道微生态影响最大。一些内因和外因如遗传因素、 饮食、应激、药物使用都可能影响肠道菌群的平衡，导致肠道微生态 紊乱，并与胃肠道疾病的发生和发展密切相关。近年来，肠道菌群与 消化系统疾病关系的研究成为热点之一，但其病理生理、发病机制、 肠道菌群的调节作用及治疗靶点等均有待进一步研究。现对肠道菌群 与儿童消化系统疾病相关的研究进行述评。一、加强肠道菌群与消化系统疾病相关研究的重要性新生儿从出生时肠道少菌状态到大量、多种微生物的快速定植是一个复杂的过程，至3岁左右儿童肠道微生态与成人相似并保持动

3、态平衡。肠道微生物群初始定植受诸多因素影响，如分娩方式、喂养方式、 生活环境和抗菌药物的应用等，并与儿童生长发育和健康相关。肠道 菌群具有多种生理功能，包括物质转化、屏障作用、免疫调节、维生 素和代谢合成、解毒和阻止病原菌定植等，对于维持胃肠道生理稳态 和胃肠道功能如免疫、动力和感觉等尤为重要。肠道相关淋巴组织(gut associated lymphoid tissue，GALT )、肠道集合淋巴结、肠系膜淋巴结等免疫相关结构的发育和成熟均需要来自肠道菌群的信 号。肠道微生物群诱导 GALT对其产生耐受的同时，通过梭状芽孢杆 菌和拟杆菌等共生菌诱导产生调节性T细胞(regulatory T

4、cells，Treg )，促进免疫系统对食物抗原产生免疫耐受。肠道菌群产生的活 性物质包括短链脂肪酸(short chain fatty acids ， SCFA)、胆汁酸、细胞因子、5-羟色胺等，其中SCFA是由肠道细菌发酵食物淀粉或复合碳水化合物而产生的代谢产物，包括丁酸、丙酸和乙酸，是结肠上 皮细胞的重要能量来源，对维持结肠上皮细胞形态和肠道正常功能具 有重要作用，也能促进Treg细胞的功能。其次，肠道菌群是脑-肠轴的重要组成部分。脑-肠轴是神经系统与胃肠道功能的双向联结通路， 可调节肠上皮细胞通透性、肠黏膜免疫、肠道动力和敏感性、肠道神 经传递等。另外，肠道菌群也是肠-肝轴的重要环路。

5、肠-肝轴的生理功能依赖于平衡的肠道菌群、完整的肠道屏障和正常的肝脏功能。因此，肠道菌群失衡会引起一系列的健康问题，也有研究认为一些消化道外疾病与肠道菌群紊乱有关，如肥胖、孤独症等。目前有关肠 道菌群的研究日新月异，但涉及儿童消化系统疾病的研究相对尚少， 亟待加强肠道菌群与儿童消化系统疾病相关的研究。二、国内外对肠道菌群与消化系统疾病相关研究的重点1.幽门螺杆菌(Helicobacter pylori ，Hp )感染相关研究：儿童胃微生物以变形杆菌门、厚壁菌门、拟杆菌门和放线菌门为主，研究显示随着年龄 增加，胃黏膜变形杆菌门丰度增加，厚壁菌门和梭杆菌纲减少，菌群 多样性减少。Hp感染影响胃内微生

6、态的组成，如胃黏膜的细菌多样 性降低，变形菌门、螺旋菌、梭杆菌增加。胃黏膜菌群失调与胃炎、 胃黏膜萎缩和肠化或不典型增生相关，如梭杆菌、奈瑟菌、普雷沃菌 属、韦荣球菌属和罗斯菌属增加，乳酸杆菌和链球菌相对丰度增加。 Hp根除治疗后胃微生态是否能恢复到未感染时的状态，文献报道结 果并不一致。因此，Hp感染对胃微生态的影响以及胃微生态与疾病进程和预后的关系尚需更多的循证依据。2. 肠易激综合征(irritable bowel syndrome ，IBS)相关研究：IBS是一种功能性胃肠病，与脑-肠互动异常有关，主要涉及肠动力功能障碍、肠道通透性增加和内脏高敏感性等。肠道菌群通过改变紧密 连接蛋白的

7、表达或增加紧密连接信号相关基因的表达调节肠道通透性。IBS患者双歧杆菌、梭状芽孢杆菌、瘤胃球菌等产生SCFA的细菌减少，厚壁菌与拟杆菌比例下降。与健康对照组相比，IBS患者粪和肠黏膜菌群a多样性降低，粪乳酸菌和双歧杆菌降低， 而大肠埃希菌和肠杆菌增加。门水平上IBS患者厚壁菌门增加、拟杆菌门减少；属水平上主要为梭状芽孢杆菌和梭菌目增加，类杆菌和拟杆菌减少，粪微生物群与黏膜微生物群的结果并不一致。与对照组相比，IBS合并焦虑或抑郁患者的肠道变形杆菌、普雷沃菌属(科)、拟杆菌丰度增 加，而毛螺旋菌则降低。尽管有较多的相关文献报道，但IBS肠道菌群的变化及其致病机制尚需进一步研究。3. 炎症性肠病(

8、inflammatory bowel disease， IBD )相关研究：IBD是一组病因不明的肠道慢性炎症性疾病，其发病机制可能与免疫、遗传等因素有关。门水平上IBD患者厚壁菌门、拟杆菌门减少，而变形杆菌门和放线菌门增加。变形杆菌尤其是肠杆菌可增强炎症反应。IBD患者胆汁酸代谢受损，可能与肠道菌群相关。发生IBD时SCFA水平明显下降，主要是由于产丁酸细菌减少。SCFA减少影响Treg细胞分化和上皮细胞的增殖，降低了对促炎细胞因子表达的抑制作用，减少了黏液和抗菌肽分泌，影响紧密连接蛋白表达。虽然IBD患者存在肠道菌群失调，但尚未证实IBD的发病与某种特定菌群变化有关。4. 食物过敏相关研究

9、：流行病学研究表明，肠道菌群失调先于食物过敏的发生。与食物过敏相关的肠道菌群主要有梭状芽孢杆菌、乳杆菌、类杆菌和肠杆菌。研究表明肠道菌群在igE介导的食物过敏中发挥重要作用。与对照组相比， 过敏患者肠道菌群的组成无论是a多样性 还是B多样性都是不同的。对照组粪普雷沃菌含量较高，SCFA水平也显著高于食物过敏人群，而粪普雷沃菌与3种SCFA水平密切相关。肠道菌群通过酵解高纤维食物产生的SCFA主要作用于肠上皮细胞G蛋白偶联受体，或通过细胞膜被动扩散抑制上皮细胞和肠免疫细胞上 组蛋白脱乙酰酶，防止食物过敏的发生。目前的证据表明肠道菌群的 平衡对于食物过敏发生起到保护作用，主要通过诱导Treg细胞的

10、活化，其中梭状芽孢杆菌起重要作用。因此，SCFA对于维持肠道免疫稳态是非常重要的，但肠道菌群在食物过敏的预防和治疗上的作用尚 需进一步深入研究。5. 肝、胆、胰疾病相关研究：肠道通透性增加、细菌移位、内毒素血症及炎症均对 非酒精性脂肪性肝病(non alcoholicfatty liverdisease，NAFLD )、胆汁淤积性肝病、肝硬化等肝脏疾病发生发展 产生影响。胆汁酸可通过激活肠道上皮细胞的核胆汁酸受体对肠道屏 障的完整性发挥作用。NAFLD患者的肠道变形杆菌、肠杆菌和大肠杆 菌等杆菌类丰度增加，而非酒精性脂肪性肝炎患者拟杆菌则明显增加。NAFLD患儿丫变形杆菌和普雷沃菌丰度高于未诊

11、断NAFLD的肥胖患儿。而在 NAFLD进展期变形杆菌增加，厚壁菌门减少。肠道菌群紊 乱可破坏肠道屏障，肠源性代谢产物移位至肝脏，引起肝脏炎症反应。急性胰腺炎患者的肠道微生物群以物种丰富度降低为特征，轻度、中 重度和重症急性胰腺炎最具代表性的肠道菌群分别为链球菌、大肠杆 菌和肠球菌。三、当前存在的问题和瓶颈肠道菌群的建立和达成动态平衡，是维持机体正常生理功能的重要条件。肠道菌群失衡与消化系统疾病关系密切。幵展肠道菌群变化与 肠道免疫功能及相关代谢等的研究，将有助于揭示儿童消化系统疾病 的发病机制，明确诊断标志物，发现特定的功能菌群及治疗靶点，并 为药物研发奠定基础，但研究中还存在一些问题和困惑

12、：（1）儿童消化系统疾病种类很多，较为深入的对肠道菌群的研究非常有限。（2）肠道菌群与消化系统疾病关系的研究大多关注菌群变化，对于具体致 病机制的研究较少。（3 ）婴幼儿时期肠道菌群是由未成熟到逐渐成熟的过程，健康儿童的肠道菌群数据库比较缺乏。（4）临床上常用粪菌代表肠道菌群，但胃液、肠液及胃肠道黏膜的菌群与粪菌并不完全相 同。（5）受疾病的不同状态、 病程、程度及药物的使用情况等的影响， 肠道菌群是在动态变化的，某一时点的肠道菌群难以反映与该疾病的 总体相关性。（6 ）消化系统疾病与肠道菌群之间的因果关系尚面临争 论。（7 ）肠道菌群的变化牵涉到多个门、属和种，具体与疾病相关联 的主要菌群还

13、难以确定。（8）由于检测技术和费用的限制，大多研究未能在细菌种的层面进行分析，对于临床的指导和药物的研发尚存在 一定的差距。四、加强和解决的措施为了提高肠道菌群与消化系统疾病相关研究的水平，应着重从以下几方面入手：（1 ）建立婴幼儿肠道菌群出生队列，创建健康儿童肠道困群数据库；（2 ）幵展肠道细菌微生物标志物用于相关消化系统疾病诊断的研究，包括活性物质如SCFA ; （ 3）加强疾病过程中肠道菌群的动态变化研究，建立肠道菌群变化模型用于预测相关消化系统疾病的发生、程度及预后；（4）加强相关消化系统疾病发病机制的研究，特别是肠道菌群对免疫功能的调节；（5）寻找并验证与消化系统疾病相关的特定功能性肠道细菌的研究，包括胃肠道黏膜菌群；（6）尽可能从种的层面幵展消化系统疾病相关肠道菌群以及与肠道代谢内分泌相关的研究；（7 ）加强以肠道菌群为靶点的相关消化系统疾病治疗策略和治疗药物