《GLP-1受体激动剂临床应用专家指导意见》（2018）要点汇总

1、本word文档 可编辑 可修改171.GLP-1受体激动剂临床应用专家指导意见（2018）要点胰升血糖素样肽（GLP-1）受体激动剂属于肠促胰素类药物，近年来在T2DM治疗领域得到了越来越广泛的应用。2005年，国际上第一个GLP-1受体激动剂成功上市，其后10余年来，随着研发的不断深入和循证医学证据的逐渐积累，该类药物在T2DM治疗中的地位不断得到提升。中国型糖尿病防治指南（2017年版）也将其列入二联降糖治疗选择之一。目前，我国已上市的GLP-1受体激动剂包括艾塞那肽、利拉鲁肽、贝那鲁肽、利司那肽和艾塞那肽周制剂。一、GLP-1受体激动剂发展史及分类肠促胰素是从肠道分泌的可刺激胰岛素分泌的

2、物质的统称。现已发现的人体内肠促胰素主要有葡萄糖依赖性胰岛素释放肽（GIP）和GLP-1。GIP在T2DM患者中水平正常或升高，对胰岛细胞的促胰岛素分泌作用弱，其临床应用价值有限。目前，临床上肠促胰素类药物均基于GLP-1。根据分子结构特点，GLP-1受体激动剂可分为两大类：第一类是基于exendin-4结构，由人工合成的艾塞那肽和利司那肽，其氨基酸序列与人GLP-1同源性较低；第二类基于天然人GLP-1结构，通过对人GLP-1分子结构局部修饰加工而成，与人GLP-1氨基酸序列同源性较高，如利拉鲁肽。目前，国内上市的贝那鲁肽为重组人GLP-1分子，与人GLP-1氨基酸序列完全相同。不同GLP-

3、1受体激动剂的药代动力学和分子结构特点存在差异（附录）。根据作用时间长短，GLP-1受体激动剂分为短效和长效制剂两大类，短效制剂包括艾塞那肽、利司那肽、贝那鲁肽，长效制剂包括利拉鲁肽和艾塞那肽周制剂。二、GLP-1受体激动剂的临床应用方法GLP-1受体激动剂临床应用主要推荐意见总结见表。1.适应证与使用时机：GLP-1受体激动剂适用于成人T2DM患者，该类药物在我国得到药监部门批准的适应证如下。（1）艾塞那肽：适用于服用二甲双胍、磺脲类、TZDs、二甲双胍和磺脲类联用、二甲双胍和TZDs联用不能有效控制血糖的T2DM患者的辅助治疗以改善血糖控制。（2）利拉鲁肽：适用于成人T2DM患者控制血糖，

4、适用于单用二甲双胍或磺脲类药物最大可耐受剂量治疗后血糖仍控制不佳的T2DM患者，与二甲双胍或磺脲类药物联合应用。（3）贝那鲁肽：用于成人T2DM患者控制血糖，适用于单用二甲双胍血糖控制不佳的患者。（4）利司那肽：适用于饮食控制和运动基础上接受二甲双胍单药或联合磺脲类药物治疗血糖控制不佳的成年T2DM患者。（5）艾塞那肽周制剂：用于改善T2DM患者的血糖控制，适用于单用二甲双胍、磺脲类及二甲双胍合用磺脲类血糖仍控制不佳的患者。中国型糖尿病防治指南（2017年版）将GLP-1受体激动剂列为可用于二线治疗的药物。综上所述，本专家指导意见建议，GLP-1受体激动剂可作为单药或多种口服降糖药物及基础胰岛

5、素治疗控制血糖效果不佳时的联合治疗药物。2.禁忌证：GLP-1受体激动剂禁用于（1）对该类产品活性成分或任何其他辅料过敏者；（2）有甲状腺髓样癌（MTC）病史或家族史患者；（3）型多发性内分泌肿瘤综合征（MEN）患者。3.用法用量：GLP-1受体激动剂皮下注射部位可选择大腿、腹部或上臂。艾塞那肽起始剂量为5g每日次，根据患者临床反应，在治疗个月后剂量可增至10每日2次；注射时间在早餐和晚餐前60min内（或每天的2顿主餐前；给药间隔大约6h或更长）。利拉鲁肽起始剂量为0.6mg每日次；至少1周后，剂量应增至1.2mg；根据临床应答情况，为进一步改善降糖效果，可在至少周后将剂量增至1.8mg。利

6、拉鲁肽每日注射次，可在任意时间注射，无需根据进餐时间给药，推荐于每天同一时间注射，建议选择每天最为方便的时间。在改变注射部位和时间时无需进行剂量调整。贝那鲁肽起始剂量为每次0.1mg，每日3次，餐前5min皮下注射。治疗周后，剂量应增加至0.2mg，每日3次。利司那肽起始剂量为10g每日次，治疗第15天剂量增至20g每日1次；注射时间在每日任何一餐前60min内。艾塞那肽周制剂剂量为2mg每7（每周）1次；可在一天中任意时间注射，无需根据进餐时间给药。4.常见不良反应及处理原则（1）胃肠道反应：GLP-1受体激动剂最常见的不良反应为胃肠道不适，包括恶心、呕吐、腹泻、腹痛、消化不良、食欲下降等。

7、胃肠道反应呈剂量依赖性，为减少胃肠道反应，可从小剂量起始，逐渐加量。在患者可耐受的情况下，尽量避免停药。（2）低血糖：GLP-1受体激动剂单独使用不会导致低血糖，但与其他可导致低血糖的药物联合应用时，发生低血糖的风险增高。（3）免疫原性：予艾塞那肽注射液治疗后患者可能会产生抗艾塞那肽抗体，少部分患者由于产生抗艾塞那肽抗体效价高可能会导致不能改善血糖控制。5.特殊人群（1）合并心血管疾病患者：糖尿病患者是心血管疾病的高危人群。我国近期发表的反映我国糖尿病及心血管专家治疗观点的2型糖尿病合并动脉粥样硬化性心血管疾病患者降糖药物应用专家共识也建议对于血糖控制不佳的合并ASCVD的T2DM患者，在二甲

8、双胍等标准治疗的基础上可考虑优先选择具有明确心血管获益证据的降糖药物治疗。（2）心力衰竭高危患者：在心血管高危的T2DM患者中，利拉鲁肽、利司那肽和艾塞那肽周制剂治疗不增加因心力衰竭住院风险。（3）合并超重/肥胖患者：GLP-1受体激动剂可减轻体重和改善中心性肥胖。（4）肾功能受损患者：艾塞那肽主要经肾小球滤过清除，在轻、中度肾功能损伤（肌酐清除率3080ml/min）患者中清除率轻微下降，不需调整剂量；不推荐用于终末期肾病或严重肾功能不全（肌酐清除率30ml/min）的患者。利拉鲁肽不经肾脏代谢，轻、中、重度肾功能受损患者使用均无需调整剂量，但不推荐用于终末期肾病患者。利司那肽在轻度或中度肾

9、功能损害患者中无需调整剂量，不推荐用于重度肾功能损害（肌酐清除率30ml/min）或终末期肾病患者。（5）肝功能受损患者：艾塞那肽尚未在急性或慢性肝功能不全患者中进行药代动力学研究；根据利拉鲁肽2018年中国说明书，轻、中度肝功能受损的患者使用利拉鲁肽无需调整剂量，不推荐用于重度肝功能受损患者。有临床研究显示利拉鲁肽可降低非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者肝脏脂肪含量，延缓甚至逆转NAFLD进展。利司那肽在肝功能损伤患者中无需调整剂量。艾塞那肽周制剂尚未在急性或慢性肝功能不全患者中进行药代动力学研究。（6）有胰腺炎病史的患者：该类药物临床使用的患者中曾观察到急性胰腺炎的发生，故出于安全性考虑

10、，如果怀疑发生了胰腺炎，应立即停用该类药物；对确诊但未确定由其他原因引起的胰腺炎，不推荐恢复使用该类药物。（7）有严重胃肠道疾病患者：在此类患者中应慎用。（8）T1DM或DKA患者：GLP-1受体激动剂不可替代胰岛素，不适用于T1DM或DKA的治疗。（9）妊娠期、哺乳期妇女及儿童患者：目前不推荐该类药物用于妊娠期和哺乳期妇女、以及18岁以下人群。（10）有MTC病史或家族史患者：出于安全考虑，有MTC病史或家族史以及MEN2患者禁用GLP-1受体激动剂。三、GLP-1受体激动剂的临床证据四、GLP-1受体激动剂的作用机制GLP-1受体激动剂通过与GLP-1受体结合来发挥作用，目前已知GLP-1

11、受体广泛分布于全身多个器官或组织，除胰腺外还包括中枢神经系统、胃肠道、心血管系统、肝脏、脂肪组织、肌肉等，因此GLP-1受体激动剂具有多效性作用。1.降糖作用机制：GLP-1受体激动剂可纠正T2DM的多重病理生理机制，从而发挥降糖作用，主要机制包括（1）促进胰岛素生物合成和分泌，GLP-1以葡萄糖浓度依赖性方式促进胰岛素释放，还可增加胰岛素合成；（2）抑制胰升血糖素分泌，GLP-1可直接作用于胰岛细胞或间接通过刺激分泌的胰岛素和生长抑素的旁路效应，以葡萄糖浓度依赖性方式抑制胰升血糖素释放；（3）保护细胞，增加细胞数量，GLP-1可通过抑制细胞凋亡、促进其增生、再生，从而维持细胞稳态并促进其功能恢复；（4）减少肝糖输出，抑制肝脏葡萄糖生成。（5）抑制食欲，增加饱腹感，从而减少热量摄入；（6）延缓胃排空和胃肠蠕动。2.减重作用机制：3.心血管保护机制：五、总结和展望GLP-1受体激动剂是T2DM治疗领域的一类重要新型降糖药，在临床上应用越来越广泛，目前我国已上市艾塞那肽、利拉鲁肽、贝那鲁肽、利司那肽和艾塞那