临床指南解析复律与消融患者的抗凝处理

1、临床指南解析复律与消融患者的抗凝处理心房颤动(Atrial fibrillation , AF )是最常见的持续性心律失常之一, 与其相关的住院事件占所有心律失常性疾病导致的住院事件的三分之一 1o中国目前预计至少有800万的房颤患者,且房颤发病率呈增长趋势, 危害严重2。房颤持续48h即可形成左心房附壁血栓,而左心耳是最常见 的血栓附着部位。附壁血栓脱落可导致动脉栓塞，其中90%是缺血性脑卒 中,10%是外周动脉栓塞或者肠系膜动脉栓塞等。持续性房颤患者恢复窦性 心律后，左心房机械功能的恢复至少需4周，因此在房颤复律后早期仍有形 成左心房附壁血栓和引起栓塞的风险。Framingham研究数据显

2、示，非心 脏瓣膜病房颤引起脑栓塞发生率是对照组的5.6倍，而心脏瓣膜病合并房颤 引起脑栓塞则是对照组的17.6倍;非心脏瓣膜病房颤患者每年栓塞事件发 生率在5%左右，为非房颤患者的2-7倍,占所有脑栓塞事件的15% -20%脑卒中的独立危险因素包括:风湿性二尖瓣狭窄、既往血栓栓塞病史(脑 卒中、短暂性脑缺血发作(TIA )或非中枢性血栓栓塞)、年龄 65岁、 高血压、心衰、左心室收缩功能受损(LVEF75 岁（age,1 分）、糖尿病（diabetes分） 及血栓栓塞病史（stroke, 2分）来判定房颤患者的危险分层,CHADS2评分的患者，考虑血栓栓塞危险因素高，应接受抗凝治疗6。CHAD

3、S2评分 相对简单，优点在于便于应用，但不足是对脑卒中低危患者的评估不够细 致。CHA2DS2-VASC评分则是在CHADS2评分基础上将年龄75岁由1 分改为了 2分，同时增加了血管疾病、年龄65- 74岁和性别（女性）3个危 险因素，最高评分为9分。CHA2DS2-VASC评分者需服抗凝药物。 与CHADS2评分比较,CHA2DS2-VASC评分对脑卒中低危患者具有较好 的血栓栓塞预测价值7-9。国人的数据也显示,CHA2DS2-VASC评分相 较CHADS2评分能更准确地预测栓塞事件;且房颤患者的生存曲线也与 CHA2DS2-VASC评分相关。因而2014 AHA/ACC/HRS房颤指南

4、推荐 采用CHA2DS2-VASC评分取代沿用的CHADS2评分对非瓣膜性房颤患 者栓塞风险进行评估。扌旨南全面推荐了 3种新型口服抗凝药，弱化了抗血 小板治疗，提升了抗凝治疗地位。指南推荐有卒中、TIA病史或 CHA2DS2-VASc2的房颤患者应口服抗凝药：华法林或达比加群、禾U伐 沙班、阿哌沙班（I类）；如果患者口服华法林无法维持INR目标值时， 推荐直接凝血酶抑制剂或Xa因子抑制剂。新指南和2012年ESC指南最 明显的区别在于CHA2DS2-VASC =1分的患者。本版指南提出，可不抗 凝,也可使用抗凝药,也可使用阿司匹林（nb类建议）。目的是根据患 者的情况有足够的空间进行选择，而

5、2012年ESC指南只是建议应用抗凝 药物。2014AHA/ACC/HRS房颤指南旨在制订满足大多数情况下大多数患 者需要的治疗方案，该指南指出最终的抗栓治疗方案应基于医患共同决 策,同时必须充分考虑到患者的临床情况，通过全面衡量患者卒中和出血 风险以及患者的偏好来选择抗栓治疗方案。将共享决策作为类建议是该 指南的一个巨大的进步。心房收缩及房室收缩同步性的丧先以及快速不规则的心室率是房颤患者产生症状的两个主要原因。室率控制和节律控制是改善房颤患者症状 的两项主要治疗措施。节律控制是指尝试恢复并且维持窦律,即在适当抗凝 和室率控制的基础上进行包括心脏复律和射频消融等治疗。房颤为进展性 疾病，可由

6、阵发性房颤向持续性房颤进展，继发的电重构和心肌重构可能随 着时间延长变为不可逆，故节律控制对预防房颤进展可能更有益10-11, 特别是对年轻的房颤患者12-13。系列硏究14-17显示，对部分房颤患者采用节律控制方案可显著 改善其症状和生活质量，逆转心房和心室的电重构，降低全因死亡率、复合 终点（死亡、缺血性E卒中、心肌梗死和因心衰住院）和心血管事件的发生。 房颤有相关症状是施行节律控制的最强适应证18。其他可考虑节律控制 的情况包括心室率控制后症状仍不缓解或心室率不易控制、年轻患者、心 动过速相关性心肌病、初发房颤、急性疾病或一过性诱因导致的房颤。房颤复律患者的抗凝策略复律是心房颤动管理的有

7、效手段,包括药物复律及电复律。对于血流 动力学稳定的患者，药物复律优先于电复律。药物复律指使用抗心律失常药 物恢复窦性心律。抗心律失常药物主要通过改变心脏的电学特性，抑制异 常心脏节律，恢复心脏的正常节律。药物复律方法简单患者易于接受，但 成功率低于电复律，对发作持续时间7d内的房颤效果较好，而对持续时间 超过7d的持续性房颤疗效相对较差。且抗心律失常药物有一定的不良反 应，偶可致严重室性心律失常，甚至发生致命的并发症,特别是在合并心脏明 显增大、心衰及电解质紊乱的患者。电复律也称作直流电复律或DC电复律，通过在患者胸部和背部皮肤 使用特殊电极板，使同步电流从胸壁传送到心脏的一种复律方法。目的

8、是 中断心脏的异常电学特性，恢复心脏的正常心跳。相较药物复律而言，电 复律成功率高，但操作稍复杂，且需镇静或麻醉。电复律可能的并发症主要 包括皮肤灼伤、短暂心律失常、麻醉所致低血压和呼吸抑制、肺水肿、心 肌损伤等。不管是药物复律还是电复律均存在发生血栓栓塞的风险，因此，不管采 用何种复律方式,复律前都应依据房颤持续时间而采用恰当的抗凝方案。 自1963年起，大量硏究已经证实未抗凝或者抗凝不足的房颤患者经复律 后卒中风险很高，发生栓塞的危险性为5%,且这个数据很可能是低估的。 而如果在复律前进行优化的抗凝治疗，则发生栓塞的危险性0.5% 19-24。两项观察性硏究25-26结果显示，房颤复律后最

9、初72h内发生血栓栓 塞的风险最高，且大多数栓塞事件发生在10d之内。复律后血栓栓塞可能 是由于复律时血栓脱落或复律后心房功能仍处于抑制状态而形成血栓并 脱落所致。因此，复律前后适当的抗凝治疗，对减少血栓栓塞至关重要。对 持续时间明确 48h的房颤患者，通常不需要行经食管超声心动图检查，预 先抗凝即可复律27;如果合并脑卒中高风险，例如二尖瓣狭窄或既往有血 栓栓塞病史，建议复律前或复律后立即静脉应用肝素或低分子肝素或使用 因子Xa或直接凝血酶抑制剂，而后进行长期抗凝治疗。如果血栓栓塞风险 低，复律前可抗凝或不抗凝，且复律后无需长期抗凝。房颤复律后是否需长 期抗凝应基于CHA2DS2-VASC评

10、分。当房颤持续时间不明或M8 h,临床 有两种抗凝方案28。一种方案是使用抗凝药预防栓塞事件的发生。已有 证据表明在实施复律前 3周及复律后周华法林抗凝可减少栓塞事件发 生29-30。RE-LY研究中的达比加群酯、ROCKET-AF研究中的利伐沙班 和ARISTOTLE中的阿哌沙班亚组分析结果31-33也支持在房颤患者围 复律期应用NOAC进行抗凝治疗。另一种方案为经食管超声心动图指导 复律，可作为替代复律前3周抗凝的一种方法34,35。如果抗凝达标且随 后的经食管超声检查未发现血栓（包括左心耳），则可复律，并于复律后继续 抗凝治疗二4周。即使经食管超声心动图未发现左心房血栓也应在复律时 和复

11、律后进行抗凝治疗。为达到快速抗凝的效果，可应用晋通肝素、低分 子量肝素或NOAC36。如果经食管超声心动图检查证实有血栓，应再进行 3周抗凝之后，经食管超声心动图复查,确保血栓消失29。若仍存在血栓, 应考虑其他措施（例如控制心室率的同时进行适当抗凝）。血流动力学不稳定需紧急复律的房颤患者，不能因启动抗凝而延误采 取稳定血流动力学的干预措施。目前尚无评价此类患者优化抗凝策略的随 机临床试验。如无禁忌,应尽早应用肝素或低分子量肝素或NOAC。对房 颤持续时间明确 48h伴有血栓栓塞危险因素的患者，复律后建议长期应 用口服抗凝治疗;不伴有栓塞危险因素者，无需长期抗凝。对于房颤持续时 间n48h或持

12、续时间不确定的患者，建议紧急复律后应用口服抗凝药n4周 （类似择期复律患者）。如使用华法林，有适应证与晋通肝素或低分子量肝素 桥接治疗，直到INR达标。对于有血栓栓塞危脸因素的房颤患者，建议长期 应用口服抗凝治疗。因而2014年的AHA/ACC/H RS房颤指南关于房颤复律预防血栓栓塞 的推荐如下：房颤或房扑48小时或时间不明，无论CHA2DS2-VASC积 分多少和使用何种方法转律（电复律或药物复律），复律前至少使用华法林抗 凝3周和转律后4周,并维持INR2.0-3.0 （I类B级）；房颤或房扑 48小 时或时间不明伴血流动力学不稳定需立即复律者，除非有禁忌症，应尽早 开始抗凝并在复律后继

13、续抗凝至少4周（I类C级）；任何时间的房颤转律 后，应评估血栓栓塞风险决定是否长期抗凝治疗（I类C级）；房颤或房扑 48小时或时间不明，患者未经3周抗凝治疗,可在复律前行经食道超声检 查，如无左房血栓（包括左心耳）再行电转复，随后抗凝至少4周（Ila类 B级）；房颤或房扑n 48小时或时间不明，可使用达比加群、利伐沙班或阿 哌沙班抗凝至少3周，复律后至少4周（Ila类C级）。对于发作持续时间 48h的房颤转律患者的抗凝，本版指南建议栓塞高危患者复律前抗凝治疗 除了应用肝素或低分子量肝素之外，增加了新型口服抗凝药物（I类建议）。 对于栓塞风险低危患者，复律前可以应用肝素或低分子量肝素或新型口服

14、抗凝药，也可以不用抗凝药（Ub类建议）。由于新型口服抗凝药起效快, 迅速发挥抗凝作用，首次得到新版指南建议应用于急性期抗凝。房颤消融患者的抗凝策略房颤的消融治疗作为房颤的根治方法，也是使心房颤动转复为窦性心 律的方式之一。目前指南推荐对于症状明显的阵发性房颤及病史较短、药 物治疗无效、无明显器质性心脏病的持续性房颤，导管消融可以作为首选 治疗。但是射频消融治疗房颤围手术期的血栓形成及栓塞风险却不容忽 视。这是因为在射频消融治疗房颤过程中，射频能量损伤内膜,激活凝血 系统，活化血小板,增加了血栓形成风险；此外射频消融术中左心房血栓 脱落、气体栓塞、消融所致的焦痂脱落,以及转复窦性心律后心房顿抑而

15、 未合适的抗凝増加了栓塞风险37-40。项来自24个国家521家中心共计16309例病人的硏究表明，导管 消融术后的主要并发症是卒中和TIA发作，分别占总数的0.23%和0.71 %o卒中和TIA发生的主要原因还是脱落的血栓引起，故消融术后应 进行适当的抗凝治疗。另一项共纳入565例接受射频消融治疗的房颤 患者的硏究，旨在评价CHADS2和CHA2DS2-VASC评分用于房颤患者 射频消融后危险分层的效力。主要临床终点为血栓栓塞事件（缺血性卒中、 TIA、周围性栓塞或肺栓塞或导管消融术后随访期间死亡）的发生率，经 过39.222.6个月的随访，共有27例患者（4.8% ）出现了不良结局。该 研

16、究结果表明CHADS2和CHA2DS2-VASC评分高的患者，导管消融术 后栓塞风险也更高42。尽管房颤导管消融围手术期血栓形成及栓塞风险 高,但是口服抗凝药物预防血栓栓塞现状却不容乐观。一项针对欧洲心律 学会成员国的调查硏究共纳入71个中心，各中心房颤消融治疗的中位数 为330次，仅仅40%的房颤患者消融围术期进行了抗凝治疗43。 目前，华法林仍是房颤射频消融围手术期最常使用的药物。一项包括了 9 项临床研究的荟萃分析，共纳入了 2,7402例患者，其中6400例患者在 导管消融期间接受持续华法林治疗，其余患者导管消融期间停用华法林使 用肝素桥接治疗。结果发现，与停用华法林使用肝素桥接治疗相

17、比，持续 使用华法林可显著降低围手术期卒中/TIA的风险达90%( OR 0.10 ;95% CI : 0.05-0.23 ) , P 0.001 o该硏究结果提示持续使用华法林可显著降 低导管消融围手术期的卒中风险44。尽管华法林用于导管消融围手术期 的有效性及安全性得到了证实，但华法林的局限性仍然影响了其在临床中 的广泛应用，这些局限性包括：抗凝疗效不可预测、治疗窗狭窄、药物间 及药物-食物间相互作用多、需要定期监测抗凝效果及频繁调整剂量、起效 缓慢、停药后作用维持时间长。新型口服抗凝药物(NOAC )的问世使得 房颤抗凝治疗格局发生改变，使得未抗凝的患者比例有所降低。2014年的AHA/

18、ACC/HRS房颤指南指出房颤导管消融围手术期卒中 或TIA的风险已众所周知,抗凝防止血栓栓塞已成共识，措施包括手术时 的静脉肝素和术后月的口服抗凝药物。此后，应当根据血栓栓塞风险 决定是否继续抗凝治疗。该指南强调了射频消融术中抗凝的重要性。并指 出在手术和术后随访中不能接受抗凝治疗的患者不应进行房颤导管消融， 不应仅为避免抗凝的目的进行房颤导管消融恢复窦性心律。房颤围术期管理包括评估手术适应证、安全性和基础情况，抗凝和血栓 排查，抗心律失常药物应用，术中镇静或麻醉，以及预防、发现和治疗并发症 等方面。2012年HRS/EHRA/ECAS指南提出房颤患者在导管消融术中、 术后数周至数月血栓栓塞

19、的危险性増加,这个时期即使对术前评分为低危 的患者，也会导致较高的、一过性的血栓栓塞危险，因而在术前、术中及 术后认真地抗凝是防止这类事件发生的关键。房颤导管消融的围术期可涵盖术前3周、术中至术后2-3个月。消融 术前CHA2DS2-VASC评分n2的阵发性房颤患者和所有持续性房颤患者, 均需口服华法林（维持INR 2.0-3.0 ）至少3周。此外也有报道使用直接凝 血酶抑制剂达比加群酯（固定剂量110-150 mg,每日2次）抗凝，直至术前至 少停用1-2剂，无需低分子肝素进行桥接，其围术期出血风险和血栓栓塞并 发症风险与传统华法林抗凝相似45-47。CHA2DS2-VASC评分的阵 发性房颤患者，可采用上述抗凝策略或阿司匹林75-325mg/d 口服或不 口服抗凝，若不口服抗凝最好消融前应用低分子肝素皮下注射3d。如患者 存在抗凝禁忌，则不应考虑消融治疗。术中需静脉应用普通肝素抗凝，维持活化凝血时间（ACT）在250-350S, 原因在于术中穿房间隔到达左心房的鞘管、电极和消融导管容易形成接触 性血栓48-50。采用低分子肝素桥接方案者，术中推荐静脉内负荷昔通肝 素100U/kg,之后静脉滴注维持或每小时追加,以维持ACT达标。而采用不 间断华法林抗凝方案者，术中仍需充分的肝素抗凝，使ACT达标