第十章 缓释、控释制剂和迟释制剂

1、缓释、控释制剂和迟 释制剂 2 一一 定义定义 1 1 缓释制剂缓释制剂:(:(sustained-release preparationssustained-release preparations） 系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长 效作用的制剂。效作用的制剂。 n中国药典定义为：在规定释放介质中，按要求中国药典定义为：在规定释放介质中，按要求非恒非恒 速速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率 减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，且能显减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，且能显 著增

2、加患者顺应性的制剂。著增加患者顺应性的制剂。 n药物释放主要是药物释放主要是一级一级速率过程速率过程 第一节第一节 概述概述 3 2 2 控释制剂控释制剂（controlled- release preparationscontrolled- release preparations） 指在预定时间内自动以预定速度释放药物，使血药浓指在预定时间内自动以预定速度释放药物，使血药浓 度长时间恒定维持在有效浓度范围内的制剂。度长时间恒定维持在有效浓度范围内的制剂。 n中国药典定义为在规定释放介质中，按要求中国药典定义为在规定释放介质中，按要求缓慢地恒缓慢地恒 速或接近恒速速或接近恒速释放药物，与相应

3、的普通制剂比较，给释放药物，与相应的普通制剂比较，给 药频率减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，血药频率减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，血 药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者顺应药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者顺应 性的制剂。性的制剂。 n广义控释制剂包括控制释药的广义控释制剂包括控制释药的速度、部位和时间速度、部位和时间，靶，靶 向制剂、透皮吸收制剂等都属于其范畴。向制剂、透皮吸收制剂等都属于其范畴。 n狭义的是药物释放是零级或接近零级速率过程狭义的是药物释放是零级或接近零级速率过程. . 4 缓释与控释制剂的主要区别：缓释制剂是按时间变化先快后慢缓释与控释制剂的主

4、要区别：缓释制剂是按时间变化先快后慢 的非恒速释药，即以一级动力学或其他规律释放药物，而控释的非恒速释药，即以一级动力学或其他规律释放药物，而控释 制剂按零级动力学规律释放药物，其释放是不受时间影响的恒制剂按零级动力学规律释放药物，其释放是不受时间影响的恒 速释药。速释药。 控释制剂 缓释制剂 5 3 迟释制剂迟释制剂（delayed-release preparations）为为 给药后不立即释放药物的制剂，包括胃滞留、肠给药后不立即释放药物的制剂，包括胃滞留、肠 溶制剂、结肠定位制剂和脉冲制剂。溶制剂、结肠定位制剂和脉冲制剂。 6 二、缓释、控释制剂的特点二、缓释、控释制剂的特点 n减少服

5、药次数减少服药次数 对半衰期短的或需要频繁给药的药物减少服药对半衰期短的或需要频繁给药的药物减少服药 次数；特别适用于长期给药的患者。次数；特别适用于长期给药的患者。 n保持血药浓度平稳，避免峰谷现象，降低毒副保持血药浓度平稳，避免峰谷现象，降低毒副 作用；作用； n减少用药总剂量，可用最小剂量达最大药效减少用药总剂量，可用最小剂量达最大药效 7 最低中毒浓度最低中毒浓度 最低有效浓度最低有效浓度 8 三、缓释、控释制剂的应用三、缓释、控释制剂的应用 n不适合制备成缓控释制剂的药物：不适合制备成缓控释制剂的药物： 1 1 剂量很大剂量很大( ( 1 1g)g) 2 2 半衰期很短半衰期很短(

6、( 1 1h)h)、半衰期很长半衰期很长( ( 1212h)h) 3 3 具有特定吸收部位具有特定吸收部位 口服要求缓释、控释制口服要求缓释、控释制 剂在整个消化道都有吸收，且吸收稳定剂在整个消化道都有吸收，且吸收稳定 如如: :VitBVitB2 2仅在消化道上端吸收仅在消化道上端吸收 如 如: :FeSO4FeSO4在十二指肠和空肠上端有吸收在十二指肠和空肠上端有吸收 4 4 溶解度极差溶解度极差 9 n缓控释制剂药物的缺点缓控释制剂药物的缺点 1 1、临床用药对剂量调节的灵活性降低，如出现、临床用药对剂量调节的灵活性降低，如出现 较大副反应，不能立即停止治疗；较大副反应，不能立即停止治疗

7、； 2 2、缓释制剂的设计是基于健康人群的平均药物、缓释制剂的设计是基于健康人群的平均药物 动力学参数，当疾病状态药代动力学特性有所动力学参数，当疾病状态药代动力学特性有所 改变时，不能灵活调节给药方案；改变时，不能灵活调节给药方案； 3 3、制备缓控释制剂所涉及的设备复杂，辅料较、制备缓控释制剂所涉及的设备复杂，辅料较 多，成本较高。多，成本较高。 10 缓、控释制剂主要由缓、控释制剂主要由骨架型和贮库型骨架型和贮库型两种。两种。 n药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载 体材料中，则形成体材料中，则形成骨架型骨架型缓、控释制剂；缓、控释制剂

8、； n药物被包裹在高分子聚合物膜内，则形成药物被包裹在高分子聚合物膜内，则形成贮库型贮库型缓、缓、 控释制剂。控释制剂。 n两种类型的缓、控释制剂所涉及的释药原理主要有两种类型的缓、控释制剂所涉及的释药原理主要有 溶出、扩散、溶蚀、渗透压或离子交换溶出、扩散、溶蚀、渗透压或离子交换作用：作用： 一、缓释、控释制剂释药原理和方法一、缓释、控释制剂释药原理和方法 第二节第二节 缓释、控释制剂的制备和评价缓释、控释制剂的制备和评价 11 （一）、溶出原理：（一）、溶出原理： 溶出速度慢的药物显示出缓释的性质。通过减少药物溶出速度慢的药物显示出缓释的性质。通过减少药物 的溶解度，增大药物的粒径，以降低

9、药物的溶出速度，的溶解度，增大药物的粒径，以降低药物的溶出速度， 达到长效作用达到长效作用 1 1 药物制成溶解度小的盐类或酯类药物制成溶解度小的盐类或酯类 如：青霉素钾（钠）盐与碱性胺类化合物形成一系列盐类，均能如：青霉素钾（钠）盐与碱性胺类化合物形成一系列盐类，均能 延效。延效。 青霉素钾（钠）盐青霉素钾（钠）盐 + + 普鲁卡因普鲁卡因青霉素普鲁卡因盐，由原来作用青霉素普鲁卡因盐，由原来作用 时间时间5 5小时延长到小时延长到1212小时。小时。 青霉素钾（钠）盐青霉素钾（钠）盐 + + 二苄基乙二胺二苄基乙二胺青霉素二苄基乙二胺盐，青霉素二苄基乙二胺盐， 由原来作用时间由原来作用时间5

10、 5小时延长到小时延长到4 4周（疗效可维持周（疗效可维持4 4周）。周）。 12 2 2 与高分子化合物生成难溶性盐类与高分子化合物生成难溶性盐类 鞣质、蛋白质等均为高分子材料，均可与生物碱类形成难溶鞣质、蛋白质等均为高分子材料，均可与生物碱类形成难溶 性盐。性盐。 n鞣酸鞣酸+ +V VB12 B12 复合；海藻酸复合；海藻酸+ +毛果芸香碱毛果芸香碱盐；盐； n胰岛素胰岛素+ +鱼精蛋白鱼精蛋白+ +锌锌形成的复盐等等均可延效。形成的复盐等等均可延效。 鱼精蛋白锌胰岛素（胰岛素半衰期只有鱼精蛋白锌胰岛素（胰岛素半衰期只有9 9minmin）药效从药效从 6 6h h延长到延长到18-24

11、18-24h h。 13 3 3 控制颗粒大小控制颗粒大小 固体药物表面积越大，溶解的越快。固体药物颗粒越固体药物表面积越大，溶解的越快。固体药物颗粒越 小，表面积越大。因此控制颗粒的大小可达延效的作小，表面积越大。因此控制颗粒的大小可达延效的作 用。用。 如：如： n超慢性胰岛素锌晶粒大约超慢性胰岛素锌晶粒大约1010mm；在体内作用时间为在体内作用时间为3030h h； 半慢性胰岛素锌晶粒不超过半慢性胰岛素锌晶粒不超过2 2mm；在体内作用时间为在体内作用时间为12-1412-14h h。 n口服微粉化的阿司匹林口服微粉化的阿司匹林8 8h h后排泄到尿中水杨酸的量为后排泄到尿中水杨酸的量

12、为203.4203.4mg;mg; 而服用相同剂量未经微分化的阿司匹林而服用相同剂量未经微分化的阿司匹林8 8h h后排泄到尿中水杨后排泄到尿中水杨 酸的量仅为酸的量仅为149.9149.9mgmg。 14 缓控释制剂中药物先溶解成溶液，再缓慢扩散到给药缓控释制剂中药物先溶解成溶液，再缓慢扩散到给药 系统外进入体液，其释药速率受扩散速率限制。根据系统外进入体液，其释药速率受扩散速率限制。根据 制剂形式不同制剂形式不同 n药物通过扩散作用为主释放药物过程分为以下几类：药物通过扩散作用为主释放药物过程分为以下几类： 通过水不溶性膜扩散；通过水不溶性膜扩散； 通过含水性孔道的膜扩散；通过含水性孔道的

13、膜扩散； 通过聚合物骨架扩散。通过聚合物骨架扩散。 （二）、扩散原理（二）、扩散原理 零级释放零级释放 不呈零级释放不呈零级释放 15 利用扩散原理达到缓、控释作用的利用扩散原理达到缓、控释作用的 方法：方法： 1.1.包衣包衣 2.2.制成微囊制成微囊 3.3.制成不溶性骨架片剂制成不溶性骨架片剂 4.4.增加粘度以减少扩散速度增加粘度以减少扩散速度 5.5.制成植入剂制成植入剂 6.6.制成乳剂制成乳剂 16 （三）溶蚀与扩散、溶出结合（三）溶蚀与扩散、溶出结合 n释药系统绝大多数取决于溶出或扩散，但某些骨架型释药系统绝大多数取决于溶出或扩散，但某些骨架型 制剂，骨架本身也处于溶蚀的过程，

14、结果使药物扩散制剂，骨架本身也处于溶蚀的过程，结果使药物扩散 的路径长度改变，形成移动界面扩散系统。的路径长度改变，形成移动界面扩散系统。 n此类系统的优点在于材料的生物溶蚀性能不会最后形此类系统的优点在于材料的生物溶蚀性能不会最后形 成空骨架，缺点则是由于影响因素多，其释药动力学成空骨架，缺点则是由于影响因素多，其释药动力学 较难控制。较难控制。 17 （四）渗透压原理（四）渗透压原理 n利用该原理制成的控释制剂，能均匀恒速地释放利用该原理制成的控释制剂，能均匀恒速地释放 药物，比骨架型缓释制剂更为优越。药物，比骨架型缓释制剂更为优越。 （水溶性药物和水溶 性聚合物或其他辅料） （激光或高速

15、机械钻） （水不溶性聚合物） 18 释药机理：释药机理： n当片剂与水接触时，水即通过半透膜进入片芯，使药当片剂与水接触时，水即通过半透膜进入片芯，使药 物溶解成为饱和溶液，渗透压约物溶解成为饱和溶液，渗透压约4053405350665066KpaKpa（体体 液渗透压液渗透压760760KpaKpa）。）。由于渗透压差，药物由细孔持续由于渗透压差，药物由细孔持续 流出，其量与渗透进来的水量相等，直到片心内的药流出，其量与渗透进来的水量相等，直到片心内的药 物溶解尽为止。物溶解尽为止。 n释药速率：主要受半透膜及渗透压差的控制。当片心释药速率：主要受半透膜及渗透压差的控制。当片心 中的药物未完

16、全溶解时，则释药速率按零级速度恒速中的药物未完全溶解时，则释药速率按零级速度恒速 释放；当片芯中的药物浓度低于饱和溶液浓度时，释释放；当片芯中的药物浓度低于饱和溶液浓度时，释 药速率按抛物线式下降。药速率按抛物线式下降。 19 （五）离子交换作用（五）离子交换作用 n模型模型:由水不溶性交联聚合物组成的树脂，聚合由水不溶性交联聚合物组成的树脂，聚合 物链上含有成盐基团，物链上含有成盐基团，带电药物带电药物可结合于树脂上，可结合于树脂上， 与离子交换时，药物可游离释放。与离子交换时，药物可游离释放。 树脂树脂+-药物药物- + X- 树脂树脂+-X- + 药物药物- 树脂树脂-药物药物+ + Y

17、+树脂树脂-Y+ +药物药物+ nX- Y+ 为消化道中的离子为消化道中的离子 20 二、缓释、控释制剂的设计二、缓释、控释制剂的设计 1 1. .理化因素理化因素 （1 1）剂量大小）剂量大小 一般一般0.50.51.0g1.0g单剂量是常规单剂量是常规 制剂和缓释制剂的最大剂量。制剂和缓释制剂的最大剂量。 （2 2）pKapKa、解离度和水溶性解离度和水溶性 （3 3）分配系数）分配系数 （4 4）稳定性）稳定性 （一）（一）影响口服缓释、控释制剂设计的因素影响口服缓释、控释制剂设计的因素 21 （1 1）生物半衰期）生物半衰期 半衰期半衰期1h 1h 或或 半衰期半衰期24h 24h 的

18、药物不适宜制成缓释的药物不适宜制成缓释 制剂。制剂。 （2 2）吸收）吸收 缓释制剂的释药速度必须比吸收速度慢，否则，药物缓释制剂的释药速度必须比吸收速度慢，否则，药物 还没有释放完，制剂已离开吸收部位。本身吸收常数还没有释放完，制剂已离开吸收部位。本身吸收常数 低的药物，不太适宜制成缓释制剂。低的药物，不太适宜制成缓释制剂。 （3 3）代谢）代谢 在吸收前有代谢作用的药物制成缓释剂型在吸收前有代谢作用的药物制成缓释剂型，生物利用生物利用 度都会降低。度都会降低。 2 2. . 生物因素生物因素 22 1 1、药物选择药物选择 m一般适用于半衰期短的药物一般适用于半衰期短的药物(t1/2为为2

19、8h)；t1/212h的药物，一般不宜制成缓、控释制剂的药物，一般不宜制成缓、控释制剂 n也有例外，如硝酸甘油半衰期很短，也可制成也有例外，如硝酸甘油半衰期很短，也可制成 2.6mg的缓释片，而地西泮半衰期长达的缓释片，而地西泮半衰期长达32h， USP收载其缓释制剂。收载其缓释制剂。 （二）缓释、控释制剂的设计（二）缓释、控释制剂的设计 23 o 剂量很大、药效剧烈以及溶解吸收很差的药物，剂剂量很大、药效剧烈以及溶解吸收很差的药物，剂 量需要精密调节的药物，一般也不宜制成缓、控释量需要精密调节的药物，一般也不宜制成缓、控释 制剂制剂 o 抗生素类药物，由于其抗菌效果依赖于峰浓度，故抗生素类药

20、物，由于其抗菌效果依赖于峰浓度，故 一般不宜制成缓、控释制剂一般不宜制成缓、控释制剂 24 2 2、设计要求设计要求 （1 1）生物利用度（生物利用度（bioavailabilitybioavailability) ) n缓释、控释制剂的相对生物利用度一般应在普通制缓释、控释制剂的相对生物利用度一般应在普通制 剂剂80%80%120%120%的范围内。的范围内。 n若药物吸收部位主要在胃和小肠，宜设计每若药物吸收部位主要在胃和小肠，宜设计每1212h h服服 一次，若药物在结肠也有吸收，则可考虑每一次，若药物在结肠也有吸收，则可考虑每2424h h服服 一次。一次。 n可通过药物在胃肠道中的吸

21、收速度控制适宜的制剂可通过药物在胃肠道中的吸收速度控制适宜的制剂 释放速度和选用合适的材料保证缓释、控释制剂有释放速度和选用合适的材料保证缓释、控释制剂有 较好的生物利用度较好的生物利用度。 25 （2 2）峰浓度与谷浓度之比）峰浓度与谷浓度之比 n缓释、控释制剂稳态时峰浓度与谷浓度之比应小于缓释、控释制剂稳态时峰浓度与谷浓度之比应小于 普通制剂，也可用波动百分数表示。根据此项要求，普通制剂，也可用波动百分数表示。根据此项要求， 一般半衰期短、治疗指数窄的药物，可设计每一般半衰期短、治疗指数窄的药物，可设计每12h 服一次，而半衰期长的或治疗指数宽的药物则可服一次，而半衰期长的或治疗指数宽的药

22、物则可 24h服一次。服一次。 n若设计零级释放剂型，如渗透泵，其峰谷浓度比显若设计零级释放剂型，如渗透泵，其峰谷浓度比显 著低于普通制剂，此类制剂血药浓度平稳。著低于普通制剂，此类制剂血药浓度平稳。 26 3 3、缓释、控释制剂的剂量设计缓释、控释制剂的剂量设计 n一般根据普通制剂的用法和剂量进行经验式一般根据普通制剂的用法和剂量进行经验式 的计算；的计算； n也可采用药物动力学方法进行计算，但涉及也可采用药物动力学方法进行计算，但涉及 因素很多，计算结果仅供参考。因素很多，计算结果仅供参考。 27 （三）缓释、控释制剂的辅料（三）缓释、控释制剂的辅料 n缓、控释制剂中多以高分子化合物作为阻

23、滞剂缓、控释制剂中多以高分子化合物作为阻滞剂 (retardants)控制药物的释放速度。控制药物的释放速度。 n其阻滞方式有骨架型、包衣膜型和增粘作用等。其阻滞方式有骨架型、包衣膜型和增粘作用等。 28 骨架材料骨架材料 n生物降解骨架材料：常用的有动物脂肪、蜂蜡、生物降解骨架材料：常用的有动物脂肪、蜂蜡、 巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘 油酯等。油酯等。 n亲水性凝胶骨架材料：有甲基纤维素、羟甲基纤亲水性凝胶骨架材料：有甲基纤维素、羟甲基纤 维素钠、羟丙甲纤维素、聚维酮、卡波姆、海藻维素钠、羟丙甲纤维素、聚维酮、卡波姆、海藻 酸盐、脱乙

24、酰壳聚糖等。酸盐、脱乙酰壳聚糖等。 n不溶性骨架材料：有乙基纤维素、聚甲基丙烯酸不溶性骨架材料：有乙基纤维素、聚甲基丙烯酸 酯、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯酯、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯- -醋酸乙烯共聚醋酸乙烯共聚 物、硅橡胶等。物、硅橡胶等。 29 n不溶性高分子材料，如乙基纤维素（不溶性高分子材料，如乙基纤维素（ECEC）等。）等。 n肠溶性高分子材料如纤维醋酸酯、丙烯酸树脂肠溶性高分子材料如纤维醋酸酯、丙烯酸树脂L L、 S S型、羟丙基甲纤维素酞酸酯型、羟丙基甲纤维素酞酸酯( (HPMCP)HPMCP)和醋酸羟丙和醋酸羟丙 甲纤维素琥珀酸酯甲纤维素琥珀酸酯( (HPMCAS)HPMCA

25、S)等。主要利用其在肠等。主要利用其在肠 液中的溶解特性，在适当部位溶解。液中的溶解特性，在适当部位溶解。 包衣材料包衣材料 30 n增稠剂是一类水溶性高分子材料，根据药物被增稠剂是一类水溶性高分子材料，根据药物被 动扩散吸收规律，增加粘度可以减慢扩散速度，动扩散吸收规律，增加粘度可以减慢扩散速度， 延缓其吸收，主要用于液体药剂。延缓其吸收，主要用于液体药剂。 n常用的有明胶、常用的有明胶、PVP、CMC、PVA、右旋糖酐右旋糖酐 等。等。 31 （四（四）缓释、控释制剂的处方和制备工艺缓释、控释制剂的处方和制备工艺 1.1.骨架型缓释、控释制剂骨架型缓释、控释制剂 （1 1）骨架片）骨架片

26、1 1）亲水性凝胶骨架片）亲水性凝胶骨架片 2 2）蜡质骨架片）蜡质骨架片 3 3）不溶性骨架片）不溶性骨架片 （2 2）缓释、控释颗粒（微囊）压制片）缓释、控释颗粒（微囊）压制片 （3 3）胃内滞留片）胃内滞留片 （4 4）生物粘附片）生物粘附片 （5 5）骨架型小丸）骨架型小丸 32 2. 膜控型缓释、控释制剂膜控型缓释、控释制剂 （1）微孔膜包衣片）微孔膜包衣片 （2）膜控释小片）膜控释小片 （3）肠溶膜控释片）肠溶膜控释片 （4）膜控释小丸）膜控释小丸 3 .渗透泵片渗透泵片 4.植入剂植入剂 33 三、缓释、控释制剂体内、体外评价三、缓释、控释制剂体内、体外评价 （一）（一）体外释放

27、度试验体外释放度试验 1.释放度试验方法释放度试验方法 根据中国药典根据中国药典2010年版的规定进行缓释、控年版的规定进行缓释、控 释制剂的体外药物释放度试验。释制剂的体外药物释放度试验。 34 2.取样点的设计取样点的设计 n释药全过程的时间不应低于给药的时间间隔，且累释药全过程的时间不应低于给药的时间间隔，且累 积释放率要求达到积释放率要求达到90%以上。以上。 n除另有规定外除另有规定外 ，从释药速率曲线图中至少选出，从释药速率曲线图中至少选出3个个 取样点：取样点：1) t为开始为开始0.51h(累积释放率约累积释放率约30%)，用，用 于考察药物是否有突释；于考察药物是否有突释；2

28、) t为中间时间点为中间时间点(累积释累积释 放率约放率约50%)，用于确定释药特性；，用于确定释药特性；3)最后的取样时最后的取样时 间点间点(累积释放率约累积释放率约75%)，用于考察释药量是否基，用于考察释药量是否基 本完全。本完全。 35 （二）（二）体内生物利用度和生物等效性体内生物利用度和生物等效性 n中国药典规定缓释、控释制剂的生物利用中国药典规定缓释、控释制剂的生物利用 度与生物等效性试验应在单次给药与多次给药度与生物等效性试验应在单次给药与多次给药 两种条件下进行。两种条件下进行。 n单次给药（双周期交叉）试验目的在于比较受单次给药（双周期交叉）试验目的在于比较受 试者于空腹

29、状态下服用缓释、控释药物动力学试者于空腹状态下服用缓释、控释药物动力学 特征。多次给药是比较受试制剂与参比制剂多特征。多次给药是比较受试制剂与参比制剂多 次连续用药达稳态时，药物的吸收程度、稳态次连续用药达稳态时，药物的吸收程度、稳态 血浓和波动情况。血浓和波动情况。 36 （三）（三）体内外相关性体内外相关性 n系指体内吸收相的吸收曲线与体外释放曲线之间系指体内吸收相的吸收曲线与体外释放曲线之间 对应的各个时间点回归，得到直线回归的相关系对应的各个时间点回归，得到直线回归的相关系 数符合要求，即可认为具有相关性。数符合要求，即可认为具有相关性。 n体内外相关性试验反映缓、控释制剂整个体外释体

30、内外相关性试验反映缓、控释制剂整个体外释 放曲线与整个血药浓度放曲线与整个血药浓度-时间曲线之间的关系。时间曲线之间的关系。 n只有当体内外具有相关性，才能通过体外释放曲只有当体内外具有相关性，才能通过体外释放曲 线预测体内情况。线预测体内情况。 37 第三节第三节 口服定时和定位释药系统口服定时和定位释药系统 n口服定时释药系统或称择时释药系统口服定时释药系统或称择时释药系统（oral oral chronopharmacologicchronopharmacologic drug delivery system) drug delivery system)是是 根据人体的生物节律变化特点，

31、按照生理和治疗的根据人体的生物节律变化特点，按照生理和治疗的 需要而定时定量释药的一种新型给药系统。需要而定时定量释药的一种新型给药系统。 n该系统的其他名称有脉冲释药该系统的其他名称有脉冲释药( (pulsed/pulsed/pulsatilepulsatile release)release)、定时钟（定时钟（time clock)time clock)、闹钟闹钟( (alarm alarm clock)clock)和时控和时控- -突释系统突释系统( (time controlled explosive time controlled explosive system)system)。

32、一、口服定时释药系统一、口服定时释药系统 38 二、口服定时释药系统的分类二、口服定时释药系统的分类 按照按照制备技术制备技术的不同，分为：的不同，分为： （一）渗透泵定时释药系统（一）渗透泵定时释药系统 （二）包衣脉冲系统（二）包衣脉冲系统 （三）柱塞型定时释药胶囊（三）柱塞型定时释药胶囊 39 （一）渗透泵定时释药系统（一）渗透泵定时释药系统 n渗透泵定时释药系统是用渗透泵技术制备的定时释渗透泵定时释药系统是用渗透泵技术制备的定时释 药制剂。药制剂。 n如美国上市产品如美国上市产品Covera-HS，其主药为盐酸维拉帕米。其主药为盐酸维拉帕米。 该药在晚上临睡前服用，次日清晨该药在晚上临睡

33、前服用，次日清晨3 00左右患者体左右患者体 内儿茶酚胺水平增高时释放一个脉冲剂量的药物，内儿茶酚胺水平增高时释放一个脉冲剂量的药物， 十分符合该病节律变化的需要。十分符合该病节律变化的需要。 40 （二）包衣脉冲系统（二）包衣脉冲系统 （1）膜包衣定时爆释系统（）膜包衣定时爆释系统（time-controlled explosion system）是用外层膜和膜内崩解物质控制水进入膜，是用外层膜和膜内崩解物质控制水进入膜， 使崩解物质崩解而胀破膜的时间来控制药物的释放使崩解物质崩解而胀破膜的时间来控制药物的释放 时间。时间。 （2）薄膜包衣片）薄膜包衣片 可采用普通片薄膜包衣技术制成。可采用

34、普通片薄膜包衣技术制成。 1. 1. 膜包衣技术膜包衣技术 41 控释膜控释膜 （乙基纤维素（乙基纤维素ECEC致孔剂增塑剂）致孔剂增塑剂） 崩解层崩解层 （羟丙基甲基纤维素（羟丙基甲基纤维素HPMC） 药物淀粉糊精药物淀粉糊精 法莫替丁脉冲控释胶囊结构法莫替丁脉冲控释胶囊结构 42 n压制包衣脉冲片按其外层材料可分为半渗透型、溶蚀压制包衣脉冲片按其外层材料可分为半渗透型、溶蚀 型和膨胀型三类。型和膨胀型三类。 n半渗透型脉冲制剂的包衣材料主要是蜡类加致孔剂；半渗透型脉冲制剂的包衣材料主要是蜡类加致孔剂； n溶蚀型脉冲制剂的常用材料为低粘度羟丙甲纤维素；溶蚀型脉冲制剂的常用材料为低粘度羟丙甲纤

35、维素； 膨胀型脉冲制剂选用的材料主要有高粘度的膨胀型脉冲制剂选用的材料主要有高粘度的HPMC， 羟乙基纤维素（羟乙基纤维素（HEC）等。等。 2. 2. 压制包衣技术压制包衣技术 43 n组成：水不溶性胶囊壳体、药物贮库、定时塞、组成：水不溶性胶囊壳体、药物贮库、定时塞、 水溶性胶囊帽。水溶性胶囊帽。 n柱塞有膨胀型、溶蚀型和酶可降解型等。柱塞有膨胀型、溶蚀型和酶可降解型等。 n酶可降解型柱塞有单层和双层两种。单层塞由酶可降解型柱塞有单层和双层两种。单层塞由 底物和酶组成，双层柱塞由底物层和酶层组成。底物和酶组成，双层柱塞由底物层和酶层组成。 （三）（三）柱塞型定时释药胶囊柱塞型定时释药胶囊

36、44 膨胀型膨胀型 溶蚀型溶蚀型 酶降解型柱塞酶降解型柱塞 水溶性胶囊帽水溶性胶囊帽 膨胀型柱塞膨胀型柱塞 药物药物 水不溶性胶囊壳体水不溶性胶囊壳体 定时柱塞胶囊示意图定时柱塞胶囊示意图 45 二、口服定位释药系统二、口服定位释药系统 n口服定位释药系统口服定位释药系统(oral site-specific drug delivery system)是指口服后能将药物选择性地输送到胃肠道是指口服后能将药物选择性地输送到胃肠道 的某一部位，以速释或缓释、控释释放药物的剂型。的某一部位，以速释或缓释、控释释放药物的剂型。 n根据药物在胃肠道的释药部位不同可分为根据药物在胃肠道的释药部位不同可分为

37、胃定位释胃定位释 药系统，小肠定位释药系统和结肠定位释药系统，小肠定位释药系统和结肠定位释药系统。药系统。 46 目的：目的： 改善药物在胃肠道的吸收，避免其在胃肠生理改善药物在胃肠道的吸收，避免其在胃肠生理 环境下失活，如蛋白质、肽类药物制成结肠定环境下失活，如蛋白质、肽类药物制成结肠定 位释药系统；位释药系统； 治疗胃肠道的局部疾病，可提高疗效、减少剂治疗胃肠道的局部疾病，可提高疗效、减少剂 量，降低全身性副作用；量，降低全身性副作用； 改善缓释、控释制剂因受胃肠运动影响而造成改善缓释、控释制剂因受胃肠运动影响而造成 的药物吸收不完全、个体差异大等现象。的药物吸收不完全、个体差异大等现象。

38、 47 （一）（一）胃定位释药系统胃定位释药系统 n胃定位释药系统主要是口服胃滞留给药系统胃定位释药系统主要是口服胃滞留给药系统 (oral stomach-retained drug delivery system)， 对于易在胃中吸收的药物或在酸性环境中溶解对于易在胃中吸收的药物或在酸性环境中溶解 的药物，在小肠上部吸收率高的药物和治疗胃、的药物，在小肠上部吸收率高的药物和治疗胃、 十二指肠溃疡等疾病的药物适宜制成此类制剂。十二指肠溃疡等疾病的药物适宜制成此类制剂。 48 （二）（二）口服小肠释药系统口服小肠释药系统 n该释药系统口服后，在胃内保持完整，进入小该释药系统口服后，在胃内保持完

39、整，进入小 肠后，能按设计要求释放药物，达到速释和缓肠后，能按设计要求释放药物，达到速释和缓 释的目的。释的目的。 n主要是包肠溶衣的释药系统，也可采用定时释主要是包肠溶衣的释药系统，也可采用定时释 药系统，但将两种技术结合，可保证药物只在药系统，但将两种技术结合，可保证药物只在 小肠释放。小肠释放。 n适用于在胃内失活或对胃的刺激性大的药物。适用于在胃内失活或对胃的刺激性大的药物。 49 （三）（三）口服结肠定位释药系统口服结肠定位释药系统 n(简称简称OCDDS)是指用适当方法使药物口服后避是指用适当方法使药物口服后避 免在胃、十二指肠、空肠和回肠前端释放药物，免在胃、十二指肠、空肠和回肠

40、前端释放药物， 运送到回盲肠部后释放药物而发挥局部和全身运送到回盲肠部后释放药物而发挥局部和全身 治疗作用的一种给药系统，是一种定位在结肠治疗作用的一种给药系统，是一种定位在结肠 释药的制剂。释药的制剂。 50 结肠定位释药系统的优点：结肠定位释药系统的优点： n提高结肠局部药物浓度，提高药效，有利于治疗提高结肠局部药物浓度，提高药效，有利于治疗 结肠部位病变，如结肠部位病变，如Crohns病、溃疡性结肠炎、结肠病、溃疡性结肠炎、结肠 癌和便秘等；癌和便秘等； n结肠给药可避免首过效应；结肠给药可避免首过效应； n有利于多肽、蛋白质类大分子药物的吸收，如激有利于多肽、蛋白质类大分子药物的吸收，

41、如激 素类药物、疫苗、生物技术类药物等；素类药物、疫苗、生物技术类药物等； n固体制剂在结肠中的转运时间很长，可达固体制剂在结肠中的转运时间很长，可达2030h， 因此因此OCDDS的研究对缓、控释制剂，特别是日服一的研究对缓、控释制剂，特别是日服一 次的制剂的开发具有指导意义。次的制剂的开发具有指导意义。 51 OCDDS的类型：的类型： （1）时控性）时控性OCDDS n用适当方法制备具有一定时滞即口服后用适当方法制备具有一定时滞即口服后512h 开始释放药物，可达结肠靶向转运的目的。开始释放药物，可达结肠靶向转运的目的。 52 （2）pH敏感型敏感型OCDDS n是利用在结肠较高是利用在

42、结肠较高pH值环境下溶解的值环境下溶解的pH依赖依赖 性高分子聚合物（如聚丙烯酸树酯、醋酸纤维性高分子聚合物（如聚丙烯酸树酯、醋酸纤维 素肽酸酯等），使药物在结肠部位发挥疗效。素肽酸酯等），使药物在结肠部位发挥疗效。 n有时可能因为结肠病变或细菌作用，其有时可能因为结肠病变或细菌作用，其pH低低 于小肠，使药物在结肠不能充分释药，因此此于小肠，使药物在结肠不能充分释药，因此此 类系统可和时控型系统结合，以提高结肠定位类系统可和时控型系统结合，以提高结肠定位 释药的结果。释药的结果。 53 （3）生物降解型）生物降解型OCDDS n是利用结肠中细菌产生的酶对某些材料具有专是利用结肠中细菌产生的酶

43、对某些材料具有专 一的降解性能制成，可分为材料降解型和前体一的降解性能制成，可分为材料降解型和前体 药物型。药物型。 n还有生物粘附型还有生物粘附型OCDDS以及前面几种技术综以及前面几种技术综 合使用制备的合使用制备的OCDDS等。等。 54 第四节第四节 靶向制剂靶向制剂 n靶向制剂靶向制剂（target-oriented drug delivery systems, TODDS）亦称靶向给药系统）亦称靶向给药系统 指借助载体、配体或抗体将药物通过局部给药、指借助载体、配体或抗体将药物通过局部给药、 胃肠道或全身血液循环而选择性地浓集于靶组胃肠道或全身血液循环而选择性地浓集于靶组 织、靶器

44、官、靶细胞或细胞内结构的制剂。织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的制剂。 一、概述一、概述 55 n靶向制剂概念是靶向制剂概念是Ehrlich PEhrlich P在在19061906年提出年提出, , 被认为被认为 是第四代药物剂型，且被认为是抗癌药的适宜剂是第四代药物剂型，且被认为是抗癌药的适宜剂 型。型。 n19951995年美国靶向制剂方面的产值已达到数亿美元。年美国靶向制剂方面的产值已达到数亿美元。 瑞典已有淀粉微球的商品出售。瑞典已有淀粉微球的商品出售。我国于我国于2020世纪世纪8080 年代开始年代开始TODDSTODDS的研究的研究，在脂质体的制备、稳定性、，在脂质体的制备、稳定

45、性、 药效等方面有深入研究，而且在世界上首创了中药效等方面有深入研究，而且在世界上首创了中 草药脂质体并投产上市。草药脂质体并投产上市。 56 n成功的靶向制剂应有成功的靶向制剂应有 定位浓集、控制释药、载体无毒可生物降解三定位浓集、控制释药、载体无毒可生物降解三 要素。要素。 靶向制剂不仅要求药物达到特定靶组织、靶器官、靶向制剂不仅要求药物达到特定靶组织、靶器官、 靶细胞及细胞内结构，而且要求药物具有一定的浓靶细胞及细胞内结构，而且要求药物具有一定的浓 度并在靶部位滞留足够长时间，以便发挥药效，而度并在靶部位滞留足够长时间，以便发挥药效，而 且载体应无遗留的毒副作用。且载体应无遗留的毒副作用

46、。 57 特点特点 药物靶向于靶部位，提高疗效，降低毒副药物靶向于靶部位，提高疗效，降低毒副 作用，作用，可以解决如下问题可以解决如下问题： n药剂学方面的稳定性或溶解度小药剂学方面的稳定性或溶解度小 n生物药剂学方面吸收小或生物不稳定性生物药剂学方面吸收小或生物不稳定性(酶，酶，pH 等）。等）。 n药物动力学方面的半衰期短和分布面广而缺乏特药物动力学方面的半衰期短和分布面广而缺乏特 异性异性 n临床方面的治疗指数低和存在解剖屏障或者细胞临床方面的治疗指数低和存在解剖屏障或者细胞 屏障屏障 58 ( (一一) )、TODDSTODDS的分类的分类 1. 1. 从药物到达的部位讲，从药物到达的

47、部位讲， TODDSTODDS可分为三级：可分为三级： 第一级指到达特定的器官或组织；第一级指到达特定的器官或组织； 第二级指到达器官或组织内的特定的细胞（如肿瘤细胞而第二级指到达器官或组织内的特定的细胞（如肿瘤细胞而 不是正常细胞，肝细胞而不是不是正常细胞，肝细胞而不是KupfferKupffer细胞）；细胞）； 第三级指到达靶细胞内的特定的细胞器（例如溶酶体）。第三级指到达靶细胞内的特定的细胞器（例如溶酶体）。 2. 2. 从靶向传递方法分类，从靶向传递方法分类，TODDSTODDS大体可分为三类：大体可分为三类： 被动靶向制剂；主动靶向制剂；物理化学靶向制剂。被动靶向制剂；主动靶向制剂；

48、物理化学靶向制剂。 59 （1）被动靶向制剂）被动靶向制剂 （passive target-oriented preparations） n 依据机体不同生理学特性的器官对不同粒径大小的微依据机体不同生理学特性的器官对不同粒径大小的微 粒具有不同的阻留性而达到靶部位的制剂。粒具有不同的阻留性而达到靶部位的制剂。 n被动靶向给药制剂经静脉注射后，在体内的分布被动靶向给药制剂经静脉注射后，在体内的分布首先取首先取 决于微粒的粒径大小决于微粒的粒径大小 l通常小于通常小于5050nmnm的纳米囊与纳米球缓慢积集于骨髓；的纳米囊与纳米球缓慢积集于骨髓； l小于小于7 7mm时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄

49、取；时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取； l大于大于7 7mm的微粒通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过的方式截的微粒通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过的方式截 留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡。留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡。 60 除粒径外，微粒表面的性质如荷电性、疏水性及表除粒径外，微粒表面的性质如荷电性、疏水性及表 面张力等对药物的体内分布也起着重要作用。面张力等对药物的体内分布也起着重要作用。 一般而言: l 表面带负电荷带负电荷的微粒易被肝脏肝脏摄取； l 表面带正电荷带正电荷的微粒易被肺肺摄取。 61 62 表表1 临床试验的部分抗癌药被动靶向给药制剂及其载体临床试验的部

50、分抗癌药被动靶向给药制剂及其载体 药药 物物 载载 体体 靶靶 部部 位位 阿霉素阿霉素 脂质体脂质体 肺癌及胰腺癌、乳腺癌、肺癌及胰腺癌、乳腺癌、 直肠癌或多发性骨髓直肠癌或多发性骨髓 淀粉微球淀粉微球 直肠和肝癌直肠和肝癌 聚甲基丙烯酸酯纳米球聚甲基丙烯酸酯纳米球 肝细胞瘤肝细胞瘤 平阳霉素平阳霉素 WO乳剂乳剂 乳腺癌、颈部水囊瘤乳腺癌、颈部水囊瘤 脂质体脂质体 大脑神经蚀质瘤大脑神经蚀质瘤 顺顺 铂铂 白蛋白微球白蛋白微球 肝肉瘤肝肉瘤 氟尿嘧啶氟尿嘧啶 EC微囊微囊 上颚骨窦癌、鳞状癌肝癌上颚骨窦癌、鳞状癌肝癌 淀粉微球淀粉微球 肝癌肝癌 丝裂霉素丝裂霉素 淀粉微球淀粉微球 直肠癌、

51、直肠癌、肝癌肝癌 白蛋白微球白蛋白微球 肝癌肝癌 EC微囊微囊 乳腺癌乳腺癌,宫颈癌宫颈癌,胃癌、肝癌胃癌、肝癌 63 （2）主动靶向制剂）主动靶向制剂 （active target-oriented preparations n是用修饰的药物载体作为是用修饰的药物载体作为“导弹导弹”，将药物定向地，将药物定向地 运送到靶区浓集发挥药效的制剂运送到靶区浓集发挥药效的制剂。 n主动靶向制剂主动靶向制剂包括：修饰的药物载体制剂和前体药包括：修饰的药物载体制剂和前体药 物制剂物制剂 64 载体载体可以是可以是 n受体的配体，对不同细胞具有专一性受体的配体，对不同细胞具有专一性 糖糖、植物凝集素、肽类

52、激素、小半抗原、抗体植物凝集素、肽类激素、小半抗原、抗体 和其它蛋白质和其它蛋白质 n单克隆抗体单克隆抗体 例如：脂质体表面组装从某种癌细胞制得的单例如：脂质体表面组装从某种癌细胞制得的单 克隆抗体，由单克隆抗体作为导向，使脂质体只和克隆抗体，由单克隆抗体作为导向，使脂质体只和 这种癌细胞特异性结合，实现靶向。这种癌细胞特异性结合，实现靶向。 n对体内某些化学物质敏感的高分子物质等对体内某些化学物质敏感的高分子物质等。 65 n主动靶向脂质体即修饰的脂质体主动靶向脂质体即修饰的脂质体 66 （3）物理化学靶向制剂物理化学靶向制剂 （physical and chemical target-or

53、iented preparations） 是用某些物理化学方法将药物传送特定部位发挥是用某些物理化学方法将药物传送特定部位发挥 疗效。疗效。 n如应用磁性材料将药物制成磁导向给药制剂，在外如应用磁性材料将药物制成磁导向给药制剂，在外 加磁场作用下通过血管定位于靶区加磁场作用下通过血管定位于靶区 n制成热敏感给药制剂，在热疗机的局部作用下，在制成热敏感给药制剂，在热疗机的局部作用下，在 靶区释放靶区释放 n利用对利用对pH敏感的载体制备，使药物在特定敏感的载体制备，使药物在特定pH区释区释 放放 n栓塞给药阻断靶区血供，栓塞和靶向化疗作用栓塞给药阻断靶区血供，栓塞和靶向化疗作用 67 按载体的不

54、同，靶向制剂可分为脂质体、毫微粒、毫按载体的不同，靶向制剂可分为脂质体、毫微粒、毫 微球、复合型乳剂等微球、复合型乳剂等 按给药途径的不同可分为口腔给药系统、直肠给药系按给药途径的不同可分为口腔给药系统、直肠给药系 统、结肠给药系统、鼻腔给药系统、皮肤给药系统及统、结肠给药系统、鼻腔给药系统、皮肤给药系统及 眼用给药系统等眼用给药系统等 按靶向部位的不同可分为肝靶向制剂、肺靶向制剂、按靶向部位的不同可分为肝靶向制剂、肺靶向制剂、 脑靶向制剂脑靶向制剂 3 3 其他分类方法其他分类方法 68 （二）（二） 靶向性评价靶向性评价 1、相对摄取率相对摄取率 re re =(AUCi)p / (AUC

55、i)s AUCi C-t曲线求得的靶组织或器官的曲线下面积曲线求得的靶组织或器官的曲线下面积 p和和s分别表示分别表示 药物制剂及药物溶液药物制剂及药物溶液 nre 1表示药物制剂在该组织或器官有靶向性表示药物制剂在该组织或器官有靶向性 nre 1表示无靶向性表示无靶向性 69 2、靶向效率靶向效率 te te =(AUC)靶 靶/（ （AUC)非靶 非靶 nte表示药物制剂或药物溶液对靶器官的选择性表示药物制剂或药物溶液对靶器官的选择性 nte1表示药物制剂对靶器官比非靶器官有选择性表示药物制剂对靶器官比非靶器官有选择性 n药物制剂与药物溶液的药物制剂与药物溶液的te值之比表示靶向性增强值之

56、比表示靶向性增强 的倍数的倍数 70 3、峰浓度比峰浓度比Ce Ce= (Cmax)p/(Cmax)s Cmax为峰浓度 为峰浓度 nCe表示药物制剂改变药物分布的效果表示药物制剂改变药物分布的效果 nCe越大，改变分布效果越明显越大，改变分布效果越明显 71 （三）、靶向给药系统的发展趋势（三）、靶向给药系统的发展趋势 靶向药物转运系统是一种理想的给药方式，利用靶向药靶向药物转运系统是一种理想的给药方式，利用靶向药 物特点，可以精确控制药物释放，延长药物的传递过程，长物特点，可以精确控制药物释放，延长药物的传递过程，长 时间的维持有效血药浓度。因此，近几年在发达国家美国和时间的维持有效血药浓

57、度。因此，近几年在发达国家美国和 日本已经先后投入使用，并在很短的时间内几乎对医学的各日本已经先后投入使用，并在很短的时间内几乎对医学的各 个分支包括心脏学、眼科学、内分泌学、肿瘤学、肺科学、个分支包括心脏学、眼科学、内分泌学、肿瘤学、肺科学、 免疫学等产生了冲击。其他许多药物转运原理，如可调控的免疫学等产生了冲击。其他许多药物转运原理，如可调控的 缓释微囊试剂等，也已被广泛应用到农药、肥料、除草剂等缓释微囊试剂等，也已被广泛应用到农药、肥料、除草剂等 领域。领域。 72 TODDSTODDS的研究是上世纪后期医药学领域的一个热门领域。的研究是上世纪后期医药学领域的一个热门领域。 将药物通过与

58、单克隆抗体交联，或对药物进行不影响疗效的化学将药物通过与单克隆抗体交联，或对药物进行不影响疗效的化学 结构修饰等方法制成具有靶向作用的前体药物是目前结构修饰等方法制成具有靶向作用的前体药物是目前TODDSTODDS的重的重 要研究思路。要研究思路。 基因治疗是近年来发展起来的一种补充人体缺失基因或关闭异常基因治疗是近年来发展起来的一种补充人体缺失基因或关闭异常 基因的新疗法，对于恶性肿瘤、先天性遗传病、艾滋病、糖尿病基因的新疗法，对于恶性肿瘤、先天性遗传病、艾滋病、糖尿病 及心血管疾病等的治疗具有重大价值。研究携带治疗基因片段或及心血管疾病等的治疗具有重大价值。研究携带治疗基因片段或 杂合体重

59、组杂合体重组DNADNA质粒，保持其不被核酸酶降解，顺利地转导入人质粒，保持其不被核酸酶降解，顺利地转导入人 体靶位的载体将是体靶位的载体将是2121世纪初靶向给药制剂研究领域的重要课题世纪初靶向给药制剂研究领域的重要课题。 73 目前：目前： TDDSTDDS正在由器官水平向细胞水平和分子水平发展；正在由器官水平向细胞水平和分子水平发展； 由微粒给药制剂向靶向前体药物发展；由微粒给药制剂向靶向前体药物发展； 由由TDDSTDDS的构建研究向功能研究、机理研究和体内过程研究发展；的构建研究向功能研究、机理研究和体内过程研究发展； 由基础研究和应用基础研究向应用开发研究发展。由基础研究和应用基础

60、研究向应用开发研究发展。 如肝靶向纳米粒、单克隆抗体介导前体药物、脑靶向前体药物、如肝靶向纳米粒、单克隆抗体介导前体药物、脑靶向前体药物、 肾靶向前体药物、肝靶向前体药物和肺靶向前体药物的功能、靶肾靶向前体药物、肝靶向前体药物和肺靶向前体药物的功能、靶 向机理和体内分布代谢的研究正日益增多。向机理和体内分布代谢的研究正日益增多。 在不久的将来，靶在不久的将来，靶 向药物转运系统一定会在世界上大部分国家内广泛应用并占主导向药物转运系统一定会在世界上大部分国家内广泛应用并占主导 地位。地位。 74 二、被动靶向制剂二、被动靶向制剂 (passive targeting preparation )