5儿童一线控制剂-----------顺尔宁 (孟鲁司特)——儿童哮喘一线控制剂

1、仅供医学药学专业人士阅读 顺尔宁 (孟鲁司特) 儿童哮喘一线控制剂 12-2017-RESP-1168013-0000 仅供医学药学专业人士阅读 顺尔宁 (孟鲁司特)：儿童哮喘一线控制剂 作用机制 临床应用 安全性 依从性 特殊表型 仅供医学药学专业人士阅读 白三烯是气道炎症的重要介质 1. Drazen JM, et al. N Engl J Med. 1999;340(3):197-206. 细胞质 胞浆型磷脂酶A2 花生四烯酸 5-脂氧合酶 激活蛋白 齐留通 5-脂氧合酶 LTA4 核膜 细胞核 LTC4合成酶 LTC4 LTB4 环氧化物 水解酶 细胞外间隙 BLT受体 跨膜转运蛋白

2、LTD4 LTC4LTE4 白三烯受体 拮抗剂 CysLT1受体 细胞膜 趋化作用 气道 平滑肌收缩 嗜酸性粒细胞迁移 水肿 Adapted from Drazen JM, et al (1999) 仅供医学药学专业人士阅读 白三烯是强效的致支气管收缩和促炎因子 粘液运输 减少 气道 上皮细胞 粘液分泌 增加 阳离子蛋白 （上皮细胞损伤） 平滑肌 支气管收缩和增殖 血管水肿 炎症细胞 （如肥大细 胞、嗜酸性 粒细胞） 释放 感觉神经 C纤维 速激肽释 放增加 嗜酸性粒 细胞募集 白三烯 2. Hay DW, et al. Trends Pharmacol Sci. 1995;16:304-30

3、9. 仅供医学药学专业人士阅读 平滑肌细胞 嗜酸性粒细胞 Th2细胞 白三烯与细胞因子相互作用3 3. Peters-Golden M, Henderson WR Jr. N Engl J Med. 2007;357(18):1841-1854. 4. Nagata M, Saito K. Int Arch Allergy Immunol. 2003;131 Suppl 1:7-10. 白三烯 IL-13 收缩与增殖3 募集、活化 和存活4 气道状态 收缩 白三烯与细胞因子相互作用， 上调生物合成和受体表达3 进一步收缩 仅供医学药学专业人士阅读 孟鲁司特作用机制独特， 有效阻断白三烯与其受体

4、结合 5. Henderson WR. Ann Intern Med. 1994;121:684-697. Adapted from Henderson WR (1994) 仅供医学药学专业人士阅读 舒张 平滑肌细胞 嗜酸性粒细胞 Th2细胞 孟鲁司特有效抑制白三烯的生理效应6， 改善哮喘症状和肺功能7 6. Data on file, MSD LPC (CT) 7. From the Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Global Initiative for Asthma (GINA) 2017: Online Ap

5、pendix. Available from: / 白三烯 IL-13 气道状态 收缩的气道 孟鲁司特可选择性 阻断白三烯与其受体的结合6 有效抑制白三烯的生理效应6 仅供医学药学专业人士阅读 孟鲁司特起效迅速 以哮喘控制指标来评价治疗 效果，孟鲁司特的疗效在用 药1天内即出现 6. Data on file, MSD LPC (CT) 仅供医学药学专业人士阅读 急性发作期：孟鲁司特90分钟起效， 与SABA联用进一步快速减轻哮喘严重程度 * * * 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 02040609012018024

6、0 肺指数评分平均值 时间 (分钟) SABA+安慰剂 (n=26) SABA+孟鲁司特 (n=24) 一项在51名2-5岁间歇性哮喘患儿中开展的随机、双盲、安慰剂对照研究显示8： SABA = 短效2受体激动剂 研究设计：一项随机、双盲、安慰剂对照的平行分组研究，在2-5岁出现轻-中度哮喘急性发作的儿童中，探索在短效2受体激动剂基础上加用孟鲁 司特咀嚼片（4mg）作为初始治疗的安全性和有效性。研究共纳入51名2-5岁的间歇性哮喘患儿，这些患儿仅按需使用短效2受体激动剂。在患儿 抵达医疗中心后，临床医师对其进行检查并评估肺指数（PI）评分。基线时PI评分6且出现轻-中度哮喘急性发作（按照GIN

7、A指南标准）的患儿允 许进入研究。患儿在第1次沙丁氨醇（0.15mg/kg）雾化治疗后，随机加用孟鲁司特咀嚼片（4mg，n=25）或安慰剂（n=26）。1名孟鲁司特组患者因 在用药15分钟后出现呕吐而退出研究。在20、40、60和180分钟时，沙丁氨醇雾化吸入再加2倍剂量。第1个小时后研究人员评估口服激素需求，如 果PI评分4分，则给予患儿口服强的松（1mg/kg）。哮喘急性发作的严重程度通过PI评分评估，在20、40、60、90、120、180和240分钟时评估。在 240分钟时患者决定是否需要住院。肺指数评分共评估5项参数：吸入空气量、喘息、胸骨凹陷程度、腹式呼吸和血氧饱和度。 8. Ha

8、rmanci K, et al. 2006;96(5):731-735. *与SABA+安慰剂相比，P0.05 仅供医学药学专业人士阅读 孟鲁司特从治疗第1天起显著改善日间哮喘症状 -0.4 -0.3 -0.2 -0.1 0 0.1 0123456789101112 13 14 15 16 17 18 19 20 21 日间哮喘症状评分较基线的变化 时间 (天) 安慰剂 (n=227)孟鲁司特 (n=458) 9. Knorr B, et al. Pediatrics. 2001;108(3):E48. 一项在689名2-5岁持续性哮喘患儿中开展的随机、双盲、安慰剂对照研究显示9： 孟鲁司特安

9、全性良好，与安慰剂相比，在整体不良反应和具体的不良反应方面没有出现有临床意义的差异（除了安慰剂组哮喘发作明显更多）。 两个治疗组实验室检查的不良反应发生率相近。 研究设计：一项多国家参与的随机、双盲、安慰剂对照的平行分组研究，旨在确定孟鲁司特治疗学龄前儿童持续性哮喘的安全性，并进一步探讨 孟鲁司特控制哮喘的疗效。研究共纳入689名2-5岁持续性哮喘患儿。2周单盲、安慰剂导入期后，患儿随机接受孟鲁司特4mg/日（n=461）或安慰剂 （n=228）治疗12周。疗效终点包括日间和夜间的哮喘症状、每日激动剂使用、无哮喘天数、哮喘发作频率、因哮喘发作而退出研究的患者数、 急救药物的需求、医师和看护人员

10、整体评估的变化、针对看护人员的哮喘特定生活质量和外周血嗜酸性粒细胞计数。 P=0.017 仅供医学药学专业人士阅读 孟鲁司特从治疗第1天起显著减少SABA用量 -30 -20 -10 0 10 20 30 012345678910 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 受体激动剂每日用量较基线的变 化 时间 (天) 安慰剂 (n=135)孟鲁司特 (n=201) 10. Knorr B, et al. JAMA. 1998;279(15):1181-6118. 一项在336名6-14岁哮喘患儿中开展的随机、双盲、安慰剂对照研究显示10： SABA=短效受体激动剂 主

11、要终点结果：与安慰剂相比，孟鲁司特显著改善清晨FEV1（P0.001）。 研究设计：一项多中心、随机、双盲研究，在6-14岁的哮喘儿童中探讨孟鲁司特的疗效。研究共纳入336名6-14岁的哮喘儿童，在2周安慰剂导入期 后，随机接受孟鲁司特5mg qd（n=201）或安慰剂（n=135）治疗8周。研究期间，孟鲁司特组39%和安慰剂组33%的儿童同时使用ICS。主要终点为 清晨第一秒用力呼气量（FEV1）较基线的变化。 P=0.02 仅供医学药学专业人士阅读 孟鲁司特独特作用机制，疗效确切3 六项在哮喘患者中开展的研究分别显示10-15： 3. Peters-Golden M, Henderson

12、WR Jr. N Engl J Med. 2007;357(18):1841-1854. 10. Knorr B, et al. JAMA. 1998;279(15):1181-6118. 11. Reiss TF, et al. Arch Intern Med. 1998;158(11):1213-1220. 12. Sandrini A, et al. Chest. 2003;124(4):1334-1340. 13. Dempsey OJ, et al. J Allergy Clin Immunol. 2002;109(1):68-74. 14. Israel E, et al. J A

13、llergy Clin Immunol. 2002;110(6):847-854. 15. Ilowite J, et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2004;92(6):641-648. 1d 1w 2w 1天内可见症状改善，急救用药需求降低10a,11b 1周内炎症指标呼出气一氧化氮（FeNO）水平降低12c 2周内气道高反应性降低13d 治疗持续数周或数月时，有效改善肺功能和哮喘症状14e,15f 主要终点结果： 10. 与安慰剂相比，孟鲁司特显著改善清晨FEV1（P0.001）。 11. 与安慰剂相比，孟鲁司特显著改善FEV1（P0.001）和日间哮喘

14、症状（P0.001）。 14. 孟鲁司特组、倍氯米松组和安慰剂组的哮喘控制天数百分比分别为41.4%、41.1%和26.8%，孟鲁司特组与倍氯米松组没有显著差异（P=0.929），均高于安慰剂组（均为P0.001）。 15. 治疗期间孟鲁司特组80%和沙美特罗组83.3%的患者没有出现哮喘急性发作，两组比较的相对风险为1.20，达到非劣效标准。 研究设计：a. 一项多中心、随机、双盲研究，在6-14岁的哮喘儿童中探讨孟鲁司特的疗效。研究共纳入336名6-14岁的哮喘儿童，在2周安慰剂导入期后，随机接受孟鲁司特5mg qd（n=201）或安慰剂（n=135）治疗8周。研究期间，孟鲁司特组39%

15、和安慰剂组33%的儿童同时使用ICS。主要终点为清晨第一秒用力呼气量（FEV1）较基线的变化。b. 一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的平行分组研究，在15岁及以上哮喘患者中探讨孟鲁司特的疗效。研究共纳入681名慢性哮喘患者，在2周 单盲、安慰剂导入期后，随机接受孟鲁司特10mg qd（n=408）或安慰剂（n=273）治疗12周，最后在3周双盲洗脱期时，部分接受孟鲁司特的患者以盲法的方式转为安慰剂治疗。研究期间，23%的患者同时使用ICS。主要终点为第一秒用力呼气量 （FEV1）和日间哮喘症状。c. 一项随机、双盲、交叉研究，在轻度哮喘患者中，评估孟鲁司特对呼出气一氧化氮和呼出气冷凝液中过氧

16、化氢、半胱氨酰白三烯的作用。研究共纳入20名18-65岁的轻度哮喘患者，在1周导入期后，随机接受孟鲁司 特10mg qd或安慰剂治疗2周，在1周洗脱期后，交换治疗方案治疗2周，最后进入1周洗脱期。研究终点包括呼出气一氧化氮水平、呼出气冷凝液中过氧化氢、半胱氨酰白三烯水平。d. 一项随机、单盲、安慰剂对照的交叉研究，在轻度持续性哮 喘患者中，比较白三烯受体拮抗剂与吸入性糖皮质激素的临床疗效和抗炎效果。研究共纳入21名18-65岁的轻度持续性哮喘患者，在1-2周安慰剂导入期后，随机接受氢氟烷曲安奈德450g qd或孟鲁司特10mg qd治疗4周，在洗脱期后，交换治疗方 案治疗4周。主要终点为乙酰甲

17、胆碱PD20，即乙酰甲胆碱激发试验以第一秒用力呼气量（FEV1）降低20%时所吸入的乙酰甲胆碱的剂量来评价气道高反应性。e. 一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的平行分组研究，比较白三烯受体拮抗剂和 吸入性糖皮质激素的疗效。研究共纳入782名哮喘患者，在2周单盲、安慰剂导入期后，随机接受孟鲁司特10mg qd（n=339）、倍氯米松200g bid（n=332）或安慰剂（n=111）治疗6周。主要终点为治疗期间哮喘控制天数的百分比。f. 一项多中心、 随机、双盲、双模拟研究，比较孟鲁司特联合氟替卡松与沙美特罗联合氟替卡松的疗效。研究共纳入1473名14-73岁的中-重度持续性哮喘患者，在4周氟

18、替卡松导入期后，随机加用沙美特罗84g/d（n=730）或孟鲁司特10mg qd（n=743）治疗48周。 主要终点为治疗期间出现哮喘急性发作的患者百分比，哮喘急性发作定义为哮喘症状加重或恶化，而需要就诊、急诊、住院或使用激素（口服、静注或肌注）。 仅供医学药学专业人士阅读 顺尔宁 (孟鲁司特)：儿童哮喘一线控制剂 独特作用机制，疗效确切，起效迅速 临床应用 安全性 依从性 特殊表型 仅供医学药学专业人士阅读 有效控制哮喘， 预防哮喘急性发作 仅供医学药学专业人士阅读 孟鲁司特预防病毒诱发性哮喘的急性发作 Prevention of Viral-Induced Asthma (PREVIA)

19、为期12个月的多中心、随机、双盲、平行分组研究 主要终点：哮喘急性发作的次数（哮喘急性发作定义为任意连续3天出现日间症状，以 及每天使用至少2次受体激动剂、至少1天口服/吸入糖皮质激素急救或因哮喘而住院） 16. Bisgaard H, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171(4):315-322. 549名2-5岁的间歇性哮喘患儿 48周双盲治疗期 2周单盲、安慰剂导入期 孟鲁司特4mg/5mg*咀嚼片 每日1次睡前服用 (n=278) 安慰剂 (n=271) *对于研究期间年龄满6周岁的哮喘患儿，给予5mg咀嚼片。 仅供医学药学专业人士阅读 1

20、.60 2.34 0.00 0.50 1.00 1.50 2.00 2.50 3.00 孟鲁司特 (n=265) 安慰剂 (n=257) 平均哮喘发作频率 (次/年) 一项在549名2-5岁间歇性哮喘患儿中开展的随机、双盲、平行分组研究显示16： 研究设计：一项多中心、随机、双盲、平行分组研究，在2-5岁有间歇性哮喘症状史的患儿中，探讨孟鲁司特预防病毒诱发性哮喘急性发作的疗效。 研究共纳入549名2-5岁主要由上呼吸道感染引起症状的间歇性哮喘患儿，2周单盲、安慰剂洗脱期后，患者随机接受孟鲁司特4mg qd（对于研究期 间年龄满6周岁的哮喘患儿，给予5mg qd，n=278）或安慰剂（n=271

21、）治疗12个月。主要终点为哮喘急性发作的次数。哮喘急性发作定义为连续3天 出现日间症状，每天至少使用2次受体激动剂，或1天的口服/吸入糖皮质激素急救，或因哮喘而住院。 31.9% (P0.001) 16. Bisgaard H, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171(4):315-322. 孟鲁司特显著减少间歇性哮喘患儿的 急性发作频率 仅供医学药学专业人士阅读 孟鲁司特显著降低间歇性哮喘患儿 全年内急性发作风险 冬春夏秋冬 哮喘急性发作的患者比例 (%) 安慰剂 (n=257) 孟鲁司特4或5mg qd (n=265) P=0.017 12 1

22、0 8 6 4 2 0 月份 (按北半球标准) 一项在549名2-5岁间歇性哮喘患儿中开展的随机、双盲、平行分组研究显示16： 16. Bisgaard H, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171(4):315-322. 仅供医学药学专业人士阅读 MOSAIC研究显示： 孟鲁司特控制哮喘的疗效不亚于ICS 研究设计： 17. Garcia Garcia ML, et al. Pediatrics. 2005;116(2):360-368. 研究设计：一项多中心、随机、双盲、双模拟、平行分组的非劣效性研究，在6-14岁轻度持续性哮喘患儿中，通过哮喘

23、无急救天数来比较口服孟 鲁司特与吸入氟替卡松控制哮喘的疗效。研究共纳入994名6-14岁的轻度持续性哮喘患儿，4周单盲、安慰剂导入期后，患儿随机接受孟鲁司特5mg qd（若患者年龄满15岁，给予10mg qd，n=495）或吸入氟替卡松100g bid（n=499）治疗12个月。主要终点为1年中哮喘无急救天数比例，一个哮喘 无急救天定义为不使用急救药物（受体激动剂、全身糖皮质激素或其他哮喘急救药物）以及无哮喘相关的医疗资源利用（非计划就诊、急诊或 住院）的一天。 I阶段II阶段 安慰剂 导入期 孟鲁司特5mg qd (n=495) 氟替卡松100g bid (n=499) -1月0月4月8月1

24、2月 随机分组 仅供医学药学专业人士阅读 孟鲁司特治疗6-14岁轻度持续性哮喘患儿， 增加无急救天数不亚于氟替卡松 84.0% 86.7% 0.0 20.0 40.0 60.0 80.0 100.0 孟鲁司特5mg/日 (n=482) 氟替卡松200g/日 (n=484) 12个月内平均哮喘无急救天数 (%) 一项在994名6-14岁轻度持续性哮喘患儿中开展的随机、双盲、非劣效性研究显示17： 平均差异为-2.8% (95% CI: -4.7%, -0.9%) 增加无急救天数：孟鲁司特不亚于氟替卡松 17. Garcia Garcia ML, et al. Pediatrics. 2005;1

25、16(2):360-368. 仅供医学药学专业人士阅读 孟鲁司特治疗6-14岁轻度持续性哮喘患儿， FEV1改善不亚于氟替卡松 0.27 0.30 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 孟鲁司特5mg/日 (n=439) 氟替卡松200g/日 (n=442) FEV1较基线的平均变化 (L) P=0.232 一项在994名6-14岁轻度持续性哮喘患儿中开展的随机、双盲、非劣效性研究显示17： 17. Garcia Garcia ML, et al. Pediatrics. 2005;116(2):360-368. 仅供医学药学专业人士阅读 孟鲁司特治疗6-14岁轻度持续性哮喘患儿， 降低

26、嗜酸性粒细胞不亚于氟替卡松 -0.08* -0.06* -0.10 -0.08 -0.06 -0.04 -0.02 0.00 孟鲁司特5mg/日 (n=401) 氟替卡松200g/日 (n=392) 嗜酸性粒细胞较基线的变化 (103/L) P=0.411 *与基线相比，P0.001 一项在994名6-14岁轻度持续性哮喘患儿中开展的随机、双盲、非劣效性研究显示17： 17. Garcia Garcia ML, et al. Pediatrics. 2005;116(2):360-368. 仅供医学药学专业人士阅读 研究设计：一项多中心、随机、对照的开放性研究，旨在比较孟鲁司特和布地奈德混悬液

27、的长期疗效与安全性。研究共纳入395例2-8岁的轻度持 续性哮喘或反复性喘息患儿，随机雾化吸入布地奈德混悬液0.5mg qd（n=197）或口服孟鲁司特4或5mg qd（n=198）治疗52周。出现轻度哮喘急性发 作时，患儿每日加用1次布地奈德混悬液0.5mg雾化吸入治疗，持续14天；出现重度发作时，患儿加用口服激素治疗，持续3-10天。主要终点为52周 内患儿因哮喘急性发作而第一次额外用药的时间。 导入期 3-21天 治疗期 52周 孟鲁司特4或5mg qd (夜间给药，n=198) 布地奈德混悬液0.5mg qd (清晨给药，n=197) 安全性随访观察期 2周 研究期间： 若出现亚急性轻

28、度哮喘发作，额外给予布地奈德混悬液0.5mg，持续14天 若出现急性严重的哮喘发作，额外给予口服激素，持续3-10天 筛选 随机分组 18. Szefler SJ, et al. J Allergy Clin Immunol. 2007;120(5):1043-1050. 一项在395名2-8岁轻度持续性哮喘或反复性喘息患儿中开展的随机、对照的开放性研究显示18： 口服孟鲁司特控制哮喘的52周疗效 与雾化吸入布地奈德相当 研究设计： 仅供医学药学专业人士阅读 口服孟鲁司特控制哮喘的52周疗效 与雾化吸入布地奈德相当 43.1% 48.0% 0.0 20.0 40.0 60.0 80.0 100

29、.0 孟鲁司特 (4或5mg qd) (n=197) 布地奈德混悬液0.5mg qd (n=196) 52周内没有额外用药的患者比例 (%) 一项在395名2-8岁轻度持续性哮喘或反复性喘息患儿中开展的随机、对照的开放性研究显示18： P=NS NS=差异无显著性 主要终点结果：52周内孟鲁司特组和布地奈德组患者第一次额外用药的时间没有显著性差异（P=0.285）。 18. Szefler SJ, et al. J Allergy Clin Immunol. 2007;120(5):1043-1050. 仅供医学药学专业人士阅读 季节性预防哮喘发作 仅供医学药学专业人士阅读 儿童哮喘住院率 A

30、dapted from Johnston NW, et al (2005) 研究设计：一项病例对照研究，纳入年龄为5-15岁的哮喘儿童，包括57名于2001年9月10日至30日出现哮喘急性发作而前往急诊治疗的儿童和157名 哮喘严重程度相当但不需要急诊治疗的儿童（对照组），旨在确定前者是否(1)更有可能感染呼吸道病毒以及(2)较少使用哮喘控制药物。为期21天 的研究期间，评估内容包括一份调查问卷、过敏原皮肤点刺试验和对照儿童的鼻黏液。为确定安大略9月份儿童哮喘急性发作的发生率存在一致 性，研究从加拿大健康信息研究所获取了33825名5-15岁于1990年至2000年住院的哮喘儿童的数据，此外，

31、为确定研究时段与安大略9月份儿童哮喘 流行病学的一致性，研究获取了19384名5-15岁于2001年4月至2002年3月前往急诊治疗的哮喘儿童的数据。 19. Johnston NW, et al. J Allergy Clin Immunol. 2005;115(1):132-138. 一项病例对照研究显示19： 年份 住院的哮喘儿童数 (以周为统计单位) 儿童哮喘住院率峰值通常出现在每年的第38周（9月17-23日） 仅供医学药学专业人士阅读 September研究：常规治疗基础上加用孟鲁司特 有效减轻季节复发性哮喘发作的程度 在9月1日-10月15日期间，194名哮喘患儿随机加用孟鲁司特

32、或安慰剂 171 358 0 50 100 150 200 250 300 350 400 孟鲁司特 (n=98) 安慰剂 (n=96) 哮喘症状加重的总天数 与安慰剂相比， 孟鲁司特显著减少哮喘症状加重的总天数53% 4名儿童 发生4次 14名儿童 发生18次 0 4 8 12 16 20 24 孟鲁司特 (n=980 安慰剂 (n=96) 非计划就诊的次数 与安慰剂相比， 孟鲁司特显著减少非计划就诊次数78% 研究设计：一项随机、双盲、安慰剂对照研究，共纳入194名2-14岁的哮喘患儿，随机接受孟鲁司特4mg或5mg/日（n=94）或安慰剂（n=96）治疗45 天。主要研究终点为哮喘症状加

33、重的天数比例。次要研究终点为哮喘的医疗资源利用情况。 20. Johnston NW, et al. Pediatrics. 2007;120(3):e702-e712. 一项在194名2-14岁哮喘患儿中开展的随机、双盲、安慰剂对照研究显示20： 53% (P0.02) 78% (P=0.011) 仅供医学药学专业人士阅读 预干预治疗： 一旦出现哮喘急性发作的征兆 仅供医学药学专业人士阅读 孟鲁司特有效减少上呼吸道感染或哮喘症状 发作时急性医疗资源的利用 163 228 100 120 140 160 180 200 220 240 孟鲁司特 (n=97) 安慰剂 (n=105) 非计划急性

34、医疗资源的 整体利用情况 校正患者因素、研究天数和鼻炎史后，风险比值比为0.65 (95% CI: 0.47-0.89；P=0.007)。 研究设计：一项为期12个月、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，在2-14岁间歇性哮喘患儿中，探讨短期口服孟鲁司特对哮喘发作严重程度 的缓解情况。研究共纳入220名2-14岁间歇性哮喘患儿，上呼吸道感染或哮喘症状发作时，家长给予孟鲁司特4mg或5mg qd（n=107）或安慰剂 （n=113），疗程为至少7天或症状缓解持续48小时，最长不超过20天。患者可以按照哮喘管理计划使用受体激动剂和口服强的松。在哮喘发作的 2周后，研究人员对患者进行评估，并提出再次

35、发作时可使用同种药物继续治疗。在12个月内，允许最多治疗5次。主要终点为哮喘非计划急性医 疗资源的整体利用情况，包括拜访全科医生、儿科医生、急诊和住院。 21. Robertson CF, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175(4):323-329. 一项在220名2-14岁间歇性哮喘患儿中开展的临床研究显示21： 28.5% 仅供医学药学专业人士阅读 孟鲁司特可减少哮喘发作对儿童及其家长的 影响 1.17% (349/29816) 1.40% (416/29816) 3.39% (1010/29816) 1.85% (552/29840) 2.

36、08% (622/29840) 3.70% (1105/29840) 0.00 1.00 2.00 3.00 4.00 5.00 儿童缺课/需要照顾 的天数 家长/看护者误工 的天数 儿童受影响 的夜晚 有风险的天数*中缺课/误工天数 或受影响的夜晚 (%) 孟鲁司特组 (n=329次发作)安慰剂组 (n=325次发作) 21. Robertson CF, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175(4):323-329. 一项在220名2-14岁间歇性哮喘患儿中开展的临床研究显示21： 37% (P0.0001) *有风险的天数是指研究期间202名患

37、者（至少接受了一次治疗）的总天数。 33% (P0.0001) 8.6% (P=0.043) 仅供医学药学专业人士阅读 孟鲁司特有效改善喘息症状 3.8 4.3 5.7 3 4 5 6 7 孟鲁司特 (n=94) 布地奈德混悬液 (n=96) 安慰剂 (n=47) 喘息评分AUC 孟鲁司特与安慰剂有显著差异 (P=0.022)，布地奈德混悬液与安慰剂没有显著差异 22. Bacharier LB, et al; CARE Network. J Allergy Clin Immunol. 2008;122(6):1127-1135. 一项在238名12-59月龄间歇性喘息患儿中开展的随机、双盲、

38、安慰剂对照研究显示22： AUC = 曲线下面积；NS = 差异无显著性 主要终点结果：布地奈德混悬液或孟鲁司特与安慰剂相比，均没有显著影响12个月内无症状发作的天数（P=0.66）。 研究设计：一项为期12个月的随机、双盲、安慰剂对照研究，在间歇性喘息的学龄前儿童中，检验ICS和白三烯受体拮抗剂短期使用的有效性。研 究共纳入238名12-59月龄的中至重度间歇性喘息患儿，在沙丁胺醇基础上，接受为期7天的布地奈德混悬液1mg bid（n=96）、孟鲁司特4mg qd（n=95） 或安慰剂（n=47）治疗，12个月内若出现呼吸道疾病相关症状即重复同样的治疗。主要终点为12个月内无症状发作的天数。

39、次要终点包括下呼吸 道症状的严重程度（治疗后的14天内症状评分的曲线下面积）、第一次需口服激素的时间、口服激素的疗程数、喘息次数、家长误工天数、家长 生活质量、急性喘息发作的非计划就医次数和线性生长率等。 P=0.022 P=NSP=NS 仅供医学药学专业人士阅读 联合ICS： 有效减少ICS的使用 仅供医学药学专业人士阅读 孟鲁司特显著减少总体激素使用达31.6%、 吸入激素使用达39.8% 1.19 0.66 0.53 1.74 1.10 0.64 0.00 0.40 0.80 1.20 1.60 2.00 总体激素ICSOCS 糖皮质激素平均使用频率 (次/年) 孟鲁司特 (n=265)

40、安慰剂 (n=257) 31.6% (P=0.024) 39.8% (P=0.027)17.5% (P=0.368) 16. Robertson CF, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175(4):323-329. 23. Online data supplement (Bisgaard H, et al. Am J Respir Crit Care Med 2005;171(4):315-322.) 一项在220名2-14岁间歇性哮喘患儿中开展的临床研究显示16： 哮喘急性发作时允许使用糖皮质激素，一个疗程定义为3天口服糖皮质激素或3-14天吸

41、入性糖皮质激素治疗23。 仅供医学药学专业人士阅读 顺尔宁 (孟鲁司特)：儿童哮喘一线控制剂 独特作用机制，疗效确切，起效迅速 全程治疗哮喘，疗效不亚于ICS 安全性 依从性 特殊表型 仅供医学药学专业人士阅读 ICS对儿童生长的影响 是一个重要的全身性的安全性问题 医生和家长应认真看待ICS对哮喘 儿童生长的影响，因为24,25： 儿童期生长对外源性激素非常敏感 在儿童哮喘的治疗中，低剂量ICS也可 能影响生长 哮喘儿童的身高应至少每年测量和 记录一次26： 未控制的或严重的哮喘会影响儿童生长 和最终的成年身高7 通常认为ICS日剂量100-200g不会产生不 良的身高影响7 短期和中期研究

42、显示ICS对儿童生长的 抑制呈剂量依赖性，无论何种ICS，中 高剂量时均可能引起生长延迟7 糖皮质激素在治疗的第一年诱发的生长 速率的改变不会递增或累积7 7. From the Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Global Initiative for Asthma (GINA) 2015: Online Appendix. Available from: / 24. Bartholow AK, et al. Allergy Asthma Proc. 2013;34(5)

43、:391-407. 25. Allen DB. Adv Pediatr. 2006;53:101-110. 26. From the Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Global Initiative for Asthma (GINA) 2015. Available from: / 关注ICS对儿童生 长的影响 仅供医学药学专业人士阅读 两组哮喘患儿在28周时观察到身高增长的显著差异，治疗52周与孟鲁司特相比，布地奈 德对身高增长的抑制约为15% 布地奈德组身高的平均增长

44、较安慰剂组低1.1cm 哮喘控制剂对哮喘儿童身高的影响 一项为期52周在52名5-11岁哮喘患儿中开展的研究显示27,a： 27. Gradman J, Wolthers OD. Pediatr Allergy Immunol. 2010;21(1 Pt 2):e206-e212. 28. CAMP Research Group. N Engl J Med. 2000;343(15):1054-1063. 主要终点结果：在研究结束时，布地奈德、奈多罗米对使用支气管舒张剂后FEV1预期值百分数的影响与安慰剂相比均无显著性差异28。 研究设计：a. 一项随机、平行分组、开放性研究，共纳入52名5-

45、11岁的哮喘患儿，接受孟鲁司特咀嚼片5mg（夜间给药，n=27）或干粉吸入布地奈德200g（晨间给药，n=25）治疗52周， 治疗期间，患者允许使用SABA。研究人员于患者入组时（0天）和治疗2、4、12、20、28、36、44、52周时测量小腿长度和身高。 b. 儿童哮喘管理计划（CAMP）是一项多中心、随机、双盲临床研究，旨在探讨布地奈德、奈多罗米、安慰剂长期治疗轻至中度哮喘儿童的疗效。研究共纳入1041名5-12岁哮喘儿童， 随机接受布地奈德200g bid（n=311）、奈多罗米8mg bid（n=312）或安慰剂（n=418）治疗，平均随访时间4.3年。主要终点为第一秒用力呼气量（F

46、EV1）预期值百分数。次要终点包括 气道反应程度、发病率以及儿童身体发育和心理发展情况。 3.35 4.52 5.50 6.51 2.83 3.69 4.55 5.51 0.00 1.00 2.00 3.00 4.00 5.00 6.00 7.00 024122028364452 身高增长 (cm) 时间 (周) 孟鲁司特5mg/日 (n=27) 布地奈德200g/日 (n=25) 另一项平均随访4.3年在1041名5-12岁哮喘患儿中开展的研究显示28,b： P=0.048 P=0.006 P=0.016 P=0.01 仅供医学药学专业人士阅读 孟鲁司特不影响儿童生长速率 一项在360名6-

47、9岁轻度持续性哮喘患儿中开展的随机、双盲研究显示29： 29. Becker AB, et al; Pediatric Montelukast Linear Growth Study Group. Ann Allergy Asthma Immunol. 2006;96(6):800-807. P18个月 75% 服药时间 12个月 27% 服药时间 12个月 69% 服药时间 9个月 一项针对孟鲁司特在随机对照研究和开放性试验中的安全性和耐受性综述显示30： 研究设计：一项综述，旨在总结孟鲁司特在双盲、安慰剂对照研究（包括已发表的和尚未公开发表的研究）和阳性对照的开放性试验中的安全性 和耐受性

48、。这项综述共纳入2751名6个月-14岁的持续性哮喘、上呼吸道感染诱发的间歇性哮喘或过敏性鼻炎患儿，包括1995年至2004年之间的5项 短期、2项长期的多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究和3项开放性扩展试验。5项短期研究中1152名患者应用孟鲁司特，647名应用安慰剂，33 名应用常规治疗，研究时长不超过12周；2项长期研究中398名应用孟鲁司特，392名应用安慰剂，119名应用常规治疗，研究时长不超过1年；3项 开放性试验中729名应用孟鲁司特，227名应用常规治疗，研究时长不超过2.8年。 仅供医学药学专业人士阅读 孟鲁司特长期治疗耐受性良好 6-24个月持续性哮喘患儿（用药时间1.2年

49、） 主要不良事件孟鲁司特 (n=158)常规治疗 (n=32) 上呼吸道感染82 (51.9%)15 (46.9%) 哮喘发作78 (49.4%)18 (56.2%) 咽炎58 (36.7%)14 (43.8%) 中耳炎39 (24.7%)7 (21.9%) 腹泻30 (19.0%)8 (25.0%) 病毒感染病毒感染*17 (10.8%)9 (28.1%) 耳炎耳炎*1 (0.6%)3 (9.4%) 接触性皮炎接触性皮炎*1 (0.6%)2 (6.3%) 总计156 (98.7%)31 (96.9%) 常规治疗：遵从医嘱，吸入/雾化吸入色甘酸钠或奈多罗米，或吸入/雾化吸入糖皮质激素 (ICS

50、) *组间差异为病毒感染-17.4% (95% CI: -35.1%, -3.5%)；耳炎-8.7% (95% CI: -23.6%, -2.0%)；接触性皮炎-5.6% (95% CI: -19.5%, -0.3%)。 30. Bisgaard H, et al. Pediatr Pulmonol. 2009;44(6):568-579. 一项针对孟鲁司特在随机对照研究和开放性试验中的安全性和耐受性综述显示30： 仅供医学药学专业人士阅读 孟鲁司特长期治疗耐受性良好 2-5岁持续性哮喘患儿（用药时间2.8年） 主要不良事件孟鲁司特 (n=364)常规治疗 (n=157) 哮喘发作218 (5

51、9.9%)97 (61.8%) 上呼吸道感染192 (52.7%)81 (51.6%) 发热164 (45.1%)60 (38.2%) 咽炎120 (33.3%)50 (31.8%) 咳嗽*97 (26.6%)24 (15.3%) 支气管炎支气管炎*58 (15.9%)38 (24.2%) 窦房结功能紊乱窦房结功能紊乱*16 (4.4%)15 (9.6%) 总计353 (97.0%)149 (94.9%) 常规治疗：遵从医嘱，吸入/雾化吸入色甘酸钠或奈多罗米，或吸入/雾化吸入糖皮质激素 (ICS) *组间差异为咳嗽11.3% (95% CI: 3.62%, 18.12%)；支气管炎-8.3%

52、(95% CI: -16.29%, -0.97%)；窦房结功能紊乱-5.2% (95% CI: -11.01%, -0.64%)。 30. Bisgaard H, et al. Pediatr Pulmonol. 2009;44(6):568-579. 一项针对孟鲁司特在随机对照研究和开放性试验中的安全性和耐受性综述显示30： 仅供医学药学专业人士阅读 孟鲁司特长期治疗耐受性良好 6-14岁持续性哮喘患儿（用药时间2.8年） 主要不良事件孟鲁司特 (n=207)常规治疗 (n=38) 上呼吸道感染125 (60.4%)20 (52.6%) 哮喘发作91 (44.0%)16 (42.1%) 头痛

53、74 (35.7%)10 (26.3%) 咽炎67 (32.4%)12 (31.6%) 鼻窦炎47 (22.7%)6 (15.8%) 总计196 (94.7%)33 (86.8%) 常规治疗：遵从医嘱，吸入/雾化吸入色甘酸钠或奈多罗米，或吸入/雾化吸入糖皮质激素 (ICS) 30. Bisgaard H, et al. Pediatr Pulmonol. 2009;44(6):568-579. 一项针对孟鲁司特在随机对照研究和开放性试验中的安全性和耐受性综述显示30： 仅供医学药学专业人士阅读 顺尔宁 (孟鲁司特)：儿童哮喘一线控制剂 独特作用机制，疗效确切，起效迅速 全程治疗哮喘，疗效不亚于

54、ICS 良好的安全性，不影响生长速率 依从性 特殊表型 仅供医学药学专业人士阅读 孟鲁司特一天一次，口服更方便 4mg颗粒剂31 直接服用或与食物 混合服用 每晚服用一袋 4mg咀嚼片6 樱桃口味 每晚服用一片 5mg咀嚼片6 樱桃口味 每晚服用一片 12月龄-5岁2-5岁6-14岁 6. Data on file, MSD LPC (CT) 31. Data on file, MSD LPC (OG) 仅供医学药学专业人士阅读 孟鲁司特一天一次，口服更方便 使用方便，不需要掌握服药技术 患者容易接受 口服 给药 吸入给药32： 哮喘治疗最重要的方法之一 需要训练以掌握正确的使用方式 雾化吸入

55、给药： GINA仅推荐在少数不会使用pMDI+储雾罐的儿童中开展雾化吸入治疗7,26： 因为 (1) 实际吸入剂量不准确 (2) 费用高 (3) 耗时长 (4) 通常需要持续雾化 (5) 若雾化吸入激素，必 须做好防护措施以避免药物不良反应 可能出现“治疗矛盾现象”33：少数患者雾化吸入后，不仅没有出现支气管 舒张，反而诱发支气管痉挛 7. From the Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Global Initiative for Asthma (GINA) 2017 Online Appendix. Availab

56、le from: / 26. From the Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Global Initiative for Asthma (GINA) 2017. Available from: / 32. 中华医学会儿科学分会呼吸学组. 中华儿科杂志 2008,46(10):745-753. 33. 成人慢性气道疾病雾化吸入治疗专家组. 中国呼吸与危重监护杂志 2012,11(2):105-110. 仅供医学药学专业人士阅读

57、换用孟鲁司特后用药更方便，依从性更好 49.4 87.7 0.0 20.0 40.0 60.0 80.0 100.0 ICS (基线) (n=534) 孟鲁司特 (第6周) (n=481) 依从性* (%) 一项在534名6岁以上轻度持续性哮喘患者中开展的开放性研究显示34： 34. McIvor RA, et al. Can Respir J. 2009;16 Suppl A:11A-21A. 77.5% (P0.001) 主要终点结果：孟鲁司特治疗6周后，达到或维持哮喘症状控制的患者比例从14.8%上升到57.5%（P0.001）。 *由内科医生在基线时评估ICS治疗的依从性，第6周时评估

58、孟鲁司特治疗的依从性。依从性采用两分问题询问患者是否错过任何一次哮喘治疗药物 剂量和定量问题确定患者未服用哮喘治疗药物的次数来测量。无依从性定义为服用少于80%所需哮喘治疗药物剂量。 研究设计：SIMPLE研究是一项多中心、前瞻性、开放性的IV期研究，包括调查阶段和治疗阶段，在接受吸入性糖皮质激素（ICS）治疗但是哮喘仍 然控制不佳或对治疗不满意的轻度哮喘患者中，评估孟鲁司特的有效性。治疗阶段为期6周，534名6岁以上的轻度持续性哮喘患者中断低剂量ICS （氟替卡松250g/日或其他ICS当量），接受孟鲁司特单药治疗，每日睡前6-14岁患者口服孟鲁司特5mg治疗，15岁患者口服孟鲁司特10mg

59、治疗， 其中481名患者完成研究。研究中短效2受体激动作为急救药物允许使用，临床评估在基线（0周）和第6周。主要终点为治疗6周后达到或维持哮 喘症状控制的患者比例。次要终点为比较依从性和医生满意度，并进一步评估孟鲁司特的安全性和耐受性。 仅供医学药学专业人士阅读 顺尔宁 (孟鲁司特)：儿童哮喘一线控制剂 良好的依从性，适合长期服用 特殊表型 独特作用机制，疗效确切，起效迅速 全程治疗哮喘，疗效不亚于ICS 良好的安全性，不影响生长速率 仅供医学药学专业人士阅读 PRACTALL儿科共识报告：病毒诱发哮喘和运 动诱发哮喘是常见的表型35 肥胖 病毒诱发性 哮喘 运动诱发性 哮喘 过敏原诱发 的哮

60、喘 原因未明的 哮喘 多因诱发的 哮喘 Adapted from International consensus on (ICON) pediatric asthma (2012) 36 35. Bacharier LB, et al. Allergy 2008;63(1):534. 36. Papadopoulos NG, et al. Allergy. 2012;67(8):976-997. 仅供医学药学专业人士阅读 减少哮喘急性发作 孟鲁司特显著减少2-5岁患儿 由上呼吸道感染诱发的哮喘急性发作和ICS使用 减少ICS使用 哮喘急性发作次数/年 孟鲁司特 (n=265) vs. 安慰剂