液体制剂生产过程质量风险评估报告分析.doc

1、液体制剂生产过程质量风险评估报告编码：液体制剂生产过程质量风险评估报告版本号： 01第 1/15 页目录1概述2. 目的3风险管理人员及其职责分工4风险分析5风险评估6风险管理评审结论编码：液体制剂生产过程质量风险评估报告版本号： 01第 2/15 页1. 概述我公司液体制剂车间主要生产 10ml 和 100ml 中药合剂，为确保液体制剂车间能顺利的生产出符合标准和规范要求的产品（合剂） ，确定并控制潜在的质量风险，消除或者不断降低中间产品给药品质量造成的风险， 公司就液体制剂车间生产过程进行了风险评估、风险控制和管理。2. 目的对影响生产过程控制的因素进行评价，对可能的危害进行判定 , 对于

2、每种危害可能产生损害的严重程度、危害的发生概率和可检测性进行估计 , 在某一风险水平不可接受时，建议采取降低风险的措施，在日常管理中进行控制。3. 风险管理人员及其职责分工序号管理人员部门职务1生产副总组长2质量管理经理部3生产技术经理部经理5供销部经理6设备动力组长组职责1）提供风险管理所需的资源；2）批准风险管理计划；3）批准风险管理报告。4）负责对参与风险管理人员的资格认可；5）全面监督、组织实施风险管理活动；1）对风险控制措施的结果进行验证；2）负责不合格品的评审；3）组织实施风险管理活动；4）负责风险分析和评价。1）提供生产过程与风险有关的相关信息；2）在生产过程中采取风险控制措施，

3、降低或消除风险；3）参与风险分析和评价。1）参与产品原辅料的质量跟踪，并反馈相关信息；2）参与风险分析和评价。1）参与产品与设备相关的工艺参数的制定，并反馈相关信息；2）参与风险分析和评价。编码：液体制剂生产过程质量风险评估报告 版本号： 01第 3/15 页质量控制1) 负责全过程的产品监控；7主任2）负责 QC人员的培训；实验室3) 负责检验数据的采集、分类、归档；4）负责原始记录、报告的管理。4风险分析4.1. .主要从人流与物流、公用工程、设备、清洁消毒、物料系统、空调系统共六个方面进行分析，详见下图：人流物流公用工程设备人流进车间纯化水设计物流进车间压缩空气工艺条件蒸汽、冷冻水操作检

4、测结果清洁物料供应设计消毒物料储存物料使用工艺参数清洁消毒物料系统空调系统4.2风险等级判定：采用 RPN（严重程度、发生频率和可发现的可能性等级三者乘积）进行风险优先数量等级判定。危害性（ S） : 根据对药品质量的影响判定15 分对产品质量产生严重影响，使药品不合格， 5 分造成产品不合格，需对产品进行返工，4分造成产品收率达不到要求， 3 分对产品产生轻微影响， 2 分对产品质量几乎无影响， 1 分发生的可能性 (P): 根据出现频次判定15 分每周出现 1次 5分每月出现 1次 4分每季度出现1次 3分每半年出现1次 2分每年出现 1次 1分可发现性 (D): 根据风险发生时能够检测的

5、程度判定15 分编码：液体制剂生产过程质量风险评估报告版本号： 01第 4/15 页难以检测 5 分需要专职人员检测4 分操作员工能够检测3 分一般人员容易检测2 分有仪器仪表检测1 分4.3风险等级判断1-8 分为低等级风险，可以接受； 9-36 分为中等级风险，由车间工艺员和现场QA加大复核检查的频次予以控制； 37-80 分为高等级风险， 予以特别关注， 计划制订专门的管理制度、 操作规程以及采用预防和纠正措施予以控制，并通过对风险进行控制后的风险进行两次风险评估，确认其RPN分数已下降到可以接受的程度。4.4 风险评级及措施要求测量范围 1-5RPN风险等级措施要求18低有一定措施防止

6、风险上升即可。严重性发生可能936中须采取有效措施控制解决。应立即采取有效措施控制解决， 在性可测性3780高得不到有效解决之前， 不能继续操作。5. 风险评估：5.1. 成立本项质量风险评估小组：人员由上述相关管理人员和质量部QA、液体制剂车间管理人员及主要现场操作人员组成。5.2. 风险评估环节的资料和信息的收集及处理：由评估小组内人员根据各自的岗位和职责对风险环节的资料和信息进行收集和整理；小组成员对收集的资料进行分析和讨论、评估。5.3. 确定风险评估标准：根据本项质量风险发生的严重性、 发生的可能性和可检测性制定出具体的评分标准，并对该项风险进行评估，给出该项风险的评估分数（RPN指

7、数）。5.4. 评估结果的输出：根据分析出的风险结果与风险标准比较，做出是否接受该风险的决定； 若风险结果超出风险标准，则进入风险控制环节。编码：液体制剂生产过程质量风险评估报告版本号： 01第 5/15 页编码：液体制剂生产过程质量风险评估报告版本号： 01第 6/15 页人流与物流项目可能的失败模式严重发生发现RPN可能的失败影响可能的原因可能控制手段程度 S几率 P指数性 D风险水平未经批准的人员进入车间人流未按规定程序洗手、更衣非预期物料进入车间物料未按操作规程进物流入车间物料进入车间的程序不当排风系统操作不当，进入控制设计不当， 不符来自于外部环境的 合 SOP 活性粒子及非活性粒子

8、污染环境未按规定操作, 缺乏培训进入控制设计不当物料包装的污染导不符合 SOP致厂房与产品污染缺乏培训人工控制。 设计上只有经过更衣室才能进入车间， SOP 到位。42216培训到位检查物料进入车间的控制43224检查 SOP（卫生及更衣）培训到位中中1. 人流、物流进入车间都存在污染的中度风险，通过对操作人员的培训和控制（比如采用人数控制的方式），风险已经降至可接受水平。编码：液体制剂生产过程质量风险评估报告版本号： 01第 7/15 页公用工程严重发生发现RPN风险项目可能的失败模式可能的失败影响可能的原因可能程度 S几率 P指数控制手段性 D水平存在颗粒周期性取样在线监测（电41纯化水纯

9、化水质量不当化学污染设施污染416中微生物污染导率、温度）压缩存在颗粒设施污染41312规定终端过滤器使用期压缩空气质量不当中空气微生物污染使用点过滤器损坏限蒸汽压力温度不够目标消毒不成功操作不当54120规程规定操作中空调、水沉温度达不4128规程规定操作冷却水温度不够操作不当低到2. 公用工程的纯化水、压缩空气、蒸汽存在中度风险，通过采用校验仪表、完善操作规程、对过滤器进行完整性检查，风险已经降至可接受水平，但生产过程中须加强水质监控，如：微生物监测。编码：液体制剂生产过程质量风险评估报告版本号： 01第 8/15 页洗瓶机、隧道烘箱严重发生发现RPN风险项目可能的失败模式可能的失败影响可

10、能的原因可能控制手段程度 S几率 P指数水平性 D瓶子未完全浸入超声不当的设备操作或设使用控制系统调整设备瓶子波水中瓶子不洁净/ 存在计42216控制一些参数( 压力、设中清洗瓶子位置错误颗粒 / 微生物不当的工艺参数备速度 )未按清洗程序进行瓶子烘干温度、时间烘干不彻底不当的设备操作或设使用控制系统调整设备和降温温度达不到要降温达不到要求影计43336控制参数( 温度及设备中烘干求响产品质量不当的工艺参数速度 )3. 洗瓶机清洗安瓿过程存在中风险，通过调整设备控制参数 ( 压力、设备速度 ) 来降低风险。隧道烘箱在烘干瓶子过程中存在较高风险，通过加强检查和周期性监测来降低风险至可接受水平，正

11、常生产中做为质量监控的重点，如：水压、烘干温度、时间等。编码：液体制剂生产过程质量风险评估报告配料罐、水沉与过滤系统版本号： 01第 9/15 页项目设备清洁设备消毒称量投料药液配制可能的失败模式清洁方法未能清洁整个内表面不当的清洁规程未遵循清洁顺序未按规定时间消毒消毒不彻底消毒剂残留原辅料称量、 投料操作不规范或未遵循顺序不当的操作参数（时间、搅拌速度、温度、 pH 值等）可能的失败影响设备污染，交叉污染微生物滋生交叉污染粉尘、颗粒污染环境配方不当成品不符合质量参数可能的原因清洁规程的设计不当员工使用方法的不当消毒规程的设计不当员工使用方法的不当排风系统操作不当未按 SOP操作工艺参数不当，

12、加料操作控制不当，上料顺序不正确参数不当控制系统不当仪表测量不当严重 发生程度S 几率P4343424244发现RPN风险可能控制手段指数水平性 D清洁工艺完成后进行目检224批准清洁方法中周期性清洁监测记录并在工艺结束时审核工艺参数224批准清洁方法中残留进行验证18配料区的 排风系统及压差监控、记录。低SOP详细规定称量操作18在批记录中记录步骤及低关键参数仪表校准116确认设备基本操作（上料、加 热、冷却等）中工艺参数的适当控制与记录 验证生产工艺编码：液体制剂生产过程质量风险评估报告版本号： 01第 10/15 页项目药液水沉溶液过滤存放时间可能的失败模式可能的失败影响不当的操作参数

13、（水沉时间、 温度、搅拌时间 分层效果不好等）过滤器完整性不当过滤参数 产品澄清度不合格不当 （转速、 压力等）颗粒或微生物污染溶液缺乏所建立的保留条件（时间等）溶液降解 （缺乏批均一性可能的原因严重发生程度 S几率 P参数不当42控制系统不当过滤器不到位或位置不正确过滤器阻塞或不适合24的过滤器完整性缺乏参数不当配料罐呼吸器维护不41当溶液保留时间长于所规定的时间41保留条件错误发现可能性 D2131RPN控制手段指数16 经过验证确定参数确认设备附近是否安装过滤器过滤步骤前进行过滤器8完整性测试记录并审核批记录中的工艺参数12 呼吸器的周期性维护4 根据规程记录关键时间控制并记录保留参数风

14、险水平中低中低4. 配料罐及管道、过滤器清洁消毒方面存在中度风险，通过采用批准的清洁方法和清洁完成后的检查、周期性清洁监测来降低风险水平。液体制剂的配料、水沉、存放时间是关键操作步骤存在中度风险，通过采取一系列控制措施来降低风险至可接受水平，但在正常生产过程中应做为质量监控的重点。编码：灌装机液体制剂生产过程质量风险评估报告版本号： 01第 11/15 页项目可能的失败模式清洁方法未包括清洁所设备有药液接触的部位清洁不当的清洁规程未遵循清洁顺序装量不足或装量过多封口不严或外观不合灌封格相对于灭菌压差不够严重发生发现可能的失败影响可能的原因可能程度 S几率P性 D设备污染，清洁规程的设计不当43

15、2交叉污染员工使用方法的不当参数不当，药液泵性能产品超出规格不当，在线控制不当421设备调整不当颗粒或微生物污染设备运行不正常，破溶液421瓶、卡瓶外观质量不合格颗粒或微生物污设计缺陷，未按规程操411染 溶液作风RPN险指数控制手段水平清洁工艺完成后进行目检24批准清洁方法 中周期性清洁监测、记录工艺中控制并调整灌装量8灌装点探测液位的传感器低检测8 调整设备，控制设备运行速度低4SOP到位低培训到位5. 灌装机清洁消毒存在中度风险，发生的可能性高，通过采用批准的清洁方法和清洁完成后的检查、周期性清洁监测及生产中的检查来降低风险水平。编码：液体制剂生产过程质量风险评估报告版本号： 01第 1

16、2/15 页灭菌项目可能的失败模式可能的失败影响可能的原因严重发生发现RPN可能控制手段程度 S几率P指数性 D风险水平适用性性能灭菌各参数的控制不准确部分产品灭菌不温度传感器布置不合理彻底装载量与配料罐、 生产线能超量装载影响灭力不匹配菌效果降温介质对产品造成污染微生物污染柜体压力显示、泄压系统安全事故开关门安全系统1. 温度传感器准确度漂移，记录的数据不能记录数据与真实值不符合反映真实情况，2. 意外事件导致灭菌中断灭菌不彻底和数据丢失产品混淆未灭菌产品流出控制温度传感器显示不准确未能监测到冷点的温度、 FO值未按文件规定装载纯化水污染压力超过规定限度开门安全装置失灵传感器失灵线路干扰硬件

17、措施缺失未按规定执行433212323321421443校验仪表36 系统维护合理布置探头按灭菌柜验证最大装载量配4 制药品SOP规定装载方式和装载量定期清洁灭菌柜，每柜更换18纯化水校验仪表6 系统维护SOP规定详细注意事项校验仪表8 系统维护制定详细的管理规程和操作36 规程中低中低低中6. 灭菌柜和灭菌工艺方面灭菌控制系统和已灭菌、未灭菌混淆存在中度风险，通过采用校验仪表、验证和生产过程中的检查监控来降低风险至可接受水平。在正常生产中做为检查监控的重点。编码：液体制剂生产过程质量风险评估报告版本号： 01第 13/15 页灯检、外包项目可能的失败模式灯检不合格品流入市场信息（批印字号、有

18、效期）不清晰或错误使用其他产品的说明书产品或说明书缺失包装产品混批严重发生发现RPN风险可能的失败影响可能的原因可能控制手段程度 S几率 P指数水平性 D灯检员视力不合格， 培44116选择视力合格，责任心强影响患者健康的灯检员，加强岗前培训低训不到位和生产过程中的抽查缺乏生产批次的可批次生产前进行目检设备性能不当44232以确认批号及有效期中跟踪性在线控制包装操作开始时进行标识不当，缺乏病患使用错误说明书的4218目检低所需信息，产品缺失人为失误包装工艺中进行在线控制影响患者健康场不彻底42324严格清场SOP中加强检查7. 灯检、外包线存在中度风险，主要是发生的可能性高，通过采用检查和核对

19、来降低了风险，使风险可控。编码：液体制剂生产过程质量风险评估报告版本号： 01第 14/15 页空调系统项目可能的失败模式可能的失败影响可能的原因所供应的空气质量不颗粒引起的产品污设计当染过滤器压差不当空气速度小于设定值车间微生物污染进风口和排风口位置风量不当：空气不流通错误，形成空气不流通区区域换气次数减少产品污染过滤器堵塞造成压差房间之间的压差不当平衡问题工艺进 / 排风阀调节错误参数温湿度超出所设定的舒适环境缺失工艺参数不当限制消毒不彻底微生物污染消毒周期不恰当消毒方法不当严重发生发现RPN可能控制手段程度 S几率P指数性 D仪表安装42 1 8 空调系统控制系统完整性试安装仪表测量每个

20、房间内的风量、压差44116空调控制系统完整性测试1515安装仪表测量主要房间的温湿度空调控制系统2228制定恰当的消毒规程按规定的周期、方法进行消毒风险水平低中低低8. 空调系统存在中度风险，主要是发生的可能性高，通过设计确认和安装确认来降低风险发生的可能性，通过检查监控来降低风险水平。编码：液体制剂生产过程质量风险评估报告版本号： 01第 15/15 页物料系统严重发现发生RPN风险程度 S几率 P可能性 D指数控制手段水平项目可能的失败模式可能的失败影响可能的原因原材料和包装材料质存在于原材料和包未进行供应商评估或装材料中的微生物量不符合规定评估流于形式可能进入产品物料供应原材料和包装材料发原材料和包装材料对发运方式未做要求运过程中破损受到污染物料不符合标准或工不符合要求的物料未按规定进行验收用于生产，影响产品取样不能代表整批物艺要求质量料的质量物料受到污染被污染的原材料和未按要求贮存物料包装材料用于生产贮存产品质量不能追溯混批未按规程管理产生劣药物料污染环境或环境被污染的原材料和人为原因物料