`斑块故事到指南 -1

1、从斑块到指南从斑块到指南 看高危患者的积极他汀治疗看高危患者的积极他汀治疗 “斑块斑块”是动脉粥样硬化是动脉粥样硬化 的重要表现的重要表现 Falk E, et al. Circulation. 1995;92:657-671. Ambrose 1988 Nobuyoshi 1991 Giroud 1992 0 40 80 120 160 200 汇总汇总 14% 18% 68% 0 70% 50 70% 50% MI 前狭窄程前狭窄程 度度 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Little 1988 80%以上MI发生在不严重狭窄 MI患者数患者数(n) MI患者数

2、患者数(n) 汇总 86%狭窄70% 不稳定斑块的进展过程不稳定斑块的进展过程 稳定斑块的进展过程稳定斑块的进展过程 Nissen SE. Am J Cardiol. 2000;86(suppl):12H-17H 不稳定斑块不稳定斑块斑块破裂斑块破裂血栓形成血栓形成 稳定斑块稳定斑块斑块体积增加斑块体积增加管腔狭窄管腔狭窄 斑块破裂引起急性严重事件 录像：录像： 动脉粥样硬化的生物学过程动脉粥样硬化的生物学过程 LDL进入内皮下进入内皮下 粥样斑块的形成粥样斑块的形成 稳定斑块稳定斑块 内膜 中膜 T淋巴细胞 巨噬细胞 泡沫细胞（组织因子） 脂质 核心 血管内腔 纤维帽 激活的内膜肌细胞(HL

3、A-DR+ ) 正常的内膜肌细胞 不稳定斑块不稳定斑块 内膜 中膜 T淋巴细胞 巨噬细胞 泡沫细胞（组织因子） 激活的内膜肌细胞(HLA-DR+ ) 正常的内膜肌细胞 脂质 核心 血管内腔 纤维帽 斑块破裂，血栓形成，引发事件斑块破裂，血栓形成，引发事件 LDL-C是冠心病的首要危险因素，是动脉粥样硬化是冠心病的首要危险因素，是动脉粥样硬化 的病因的病因 危险因素越多患者，危险因素越多患者，LDL-C越易造成动脉粥样硬化越易造成动脉粥样硬化 大量循证医学研究证实：降低大量循证医学研究证实：降低LDL-C能显著降低心能显著降低心 血管疾病风险血管疾病风险 NCEP ATPIII指南：降胆固醇治疗

4、的首要目标是指南：降胆固醇治疗的首要目标是 降降LDL-C 危险越高患者，危险越高患者，LDL-C目标值应越低目标值应越低 首选他汀类药物，因为他汀是降低首选他汀类药物，因为他汀是降低LDL-C最有效最有效 的药物，是针对动脉粥样硬化的病因治疗的药物，是针对动脉粥样硬化的病因治疗 Grundy SM. Circulation. 2004;110:227-239 积极他汀治疗，锁定高危人群积极他汀治疗，锁定高危人群 危险分层危险分层目标值目标值目标幅度目标幅度临床常见患者临床常见患者 极高危极高危可选可选70mg/dL 要求要求40% ACS 糖尿病糖尿病+心血管病心血管病 卒中卒中+糖尿病糖尿

5、病 高危高危100mg/dL30-40%冠心病冠心病 糖尿病糖尿病 卒中卒中 高血压高血压+3个危险因素个危险因素 注：黄色为2006年中国指南与ATP III补充报告的不同处 Grundy SM. Circulation. 2004;110:227-239 第九届中华医学会心血管病年会(2006，厦门） GREek Atorvastatin and Coronary heart disease Evaluation: The GREACE Study 在高胆固醇血症患者在高胆固醇血症患者, ,比较比较达标治疗达标治疗 ( (立普妥立普妥治治 疗以达到疗以达到NCEPNCEP的目标的目标) )

6、 和和 “常规常规”治疗治疗在冠心在冠心 病二级预防中的作用病二级预防中的作用 thyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228, and data on file, VG Athyros. 概概 述述 希腊高胆固醇血症和冠心病的发病率持续增长希腊高胆固醇血症和冠心病的发病率持续增长,缺乏全缺乏全 国性的有效治疗脂质异常血症患者的指南国性的有效治疗脂质异常血症患者的指南 GREACE研究目的是比较冠心病二级预防的两种治疗研究目的是比较冠心病二级预防的两种治疗 方案：方案：达标治疗达标治疗（积极降脂达到（积极降脂达到NCEP目标目标,n=80

7、0） 和和常规治疗常规治疗(n=800)对预防再发冠脉事件的效果对预防再发冠脉事件的效果 GREACE 研究选用立普妥研究选用立普妥是因为证据表明该药是降是因为证据表明该药是降 低低TC和和LDL-C最有效的药物，且最有利于患者达到并最有效的药物，且最有利于患者达到并 保持保持LDL-C的治疗目标的治疗目标 该研究在希腊独立完成该研究在希腊独立完成, 不受任何制药公司资助不受任何制药公司资助 thyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228, and data on file, VG Athyros. 开始入选开始入选 1998年年1月月

8、停止入选停止入选 1999年年11月月 研究结束研究结束 2001年年12月月 达标治疗达标治疗 (n=800) 阿托伐他汀阿托伐他汀 10-80 mg/d 目标目标: LDL-C 100 mg/dL 常规治疗常规治疗 (n=800) thyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228, and data on file, VG Athyros. -4 -36 -5 -46 -3 -31 2 7 -3 -32 -6 -44 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 Total-CLDL-CTGHDL-CVLDL-CNon-HD

9、L-C 常规治疗常规治疗立普妥治疗立普妥治疗 thyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228. 与基线相比的平均变化与基线相比的平均变化% P0.0001P0.0001P0.0001P=0.0028P0.0001P0.0001 GREACE：立普妥：立普妥平均平均24mg/天天 能够使绝大多数患者能够使绝大多数患者LDL-C达标达标 LDL-C达标率达标率(%) 立普妥组立普妥组 (24mg) 常规治疗组常规治疗组 95% 3% 达标：达标：LDL-C50% 斑块仍在进展斑块仍在进展.60% LDL-C降低相同幅度，立普妥降低相同幅度，立

10、普妥组斑组斑 块进展低于普伐他汀组。块进展低于普伐他汀组。45% 虚线为平均值 95% 可信区间的上限和下限 阻断斑块进展，立普妥阻断斑块进展，立普妥只需只需LDL-C降低降低 45，普伐他汀需要降低，普伐他汀需要降低60 LDL-C变化变化% Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2004;291:1071-1080 ESTABLISH：立普妥立普妥20mg/日日 6个月逆转亚洲个月逆转亚洲ACS患者冠脉斑块患者冠脉斑块 Okazaki S, et al. Circulation. 2004; 110: 1061-68 p0.0001 立普妥20mg 常规治疗组 斑块体积

11、变化百分比(%) n=24 n=24 与基线相比与基线相比 显著逆转显著逆转 P40% 每日剂量 (mg) 他汀他汀10204080 立普妥立普妥 37% 43% 49% 55% 氟伐他汀氟伐他汀 15% 21% 27% 33% 洛伐他汀洛伐他汀 21% 29% 37% 45% 普伐他汀普伐他汀 20% 24% 29% 33% 辛伐他汀辛伐他汀 27% 32% 37% 42% BMJ 2003:326;1-7 在在164项临床试验中他汀类药物降脂疗效对比，治疗组项临床试验中他汀类药物降脂疗效对比，治疗组24 ,000人人 安慰剂组安慰剂组 14, 000人人 不同剂量他汀不同剂量他汀LDL-C

12、降低幅度降低幅度 临床实践中，临床实践中， 立普妥立普妥严重不良事件更少见严重不良事件更少见 0 20 40 60 80 100 120 瑞舒伐他汀辛伐他汀 普伐他汀立普妥 严重不良事件报告/百万处方 140 Circulation. 2005;111:3051-3057 严重不良事件：报告的致死性、威胁生命的事件或导致患者 住院治疗的事件。 2003-2004年他汀 安全性报告： 美国FDA收到的临 床常用他汀不良事 件报告分析显示： 临床实践中，立普 妥严重不良事件更 少见 不同他汀，不尽相同 H O O HO H H H H CH3 HO OH CO Na+ O O HO H H CH3

13、 CH3 辛伐他汀辛伐他汀 普伐他汀普伐他汀 O H3C H3C H3C O O H3C H3C O F OHOH Na+CO 氟伐他汀氟伐他汀 N CH3 CH3 Mason et al. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):11F. 因为共同的因为共同的药效基团药效基团（二（二 羟基庚酸基团，抑制羟基庚酸基团，抑制 HMG-HMG-CoACoA还原酶），都还原酶），都 叫他汀叫他汀 但不同他汀，与药效基团但不同他汀，与药效基团 相连的取代基相连的取代基不同不同 造成了药效学和药代动力造成了药效学和药代动力 学的差异学的差异 疗效、安全性和降脂外作疗效、安全性和降脂外作

14、 用的差异用的差异 OO F OHOH Ca+ O CH3H3C N NHC 药效基团 取代基团 立普妥立普妥 活性代谢产物活性代谢产物 对对HMG-HMG-CoACoA还原酶抑制活性与母化合物相还原酶抑制活性与母化合物相 等等, ,半衰期更长半衰期更长(20-30h)(20-30h) 可直接抑制血管壁及肝脏中的胆固醇合成可直接抑制血管壁及肝脏中的胆固醇合成 更强抗氧化能力更强抗氧化能力 Am J Cardiol,2005;96(suppl):11F-23F 立普妥独特的取代基，和药效基团共同作用 生成独特的羟基化活性代谢产物，他汀中独有 OO F OHOH Ca+ O CH3H3C N NHC 药效基团 取代基团 活性代谢产物 （他汀独有） 立普妥的作用活性代谢产物的作用可解释： 与其他他汀相比，立普妥更早更大幅度获益 更显著的多效性 独特的分子结构、药代动力学特性 提示了立普妥更显著的多效性 立普妥 112 立普妥立普妥用药方便用药方便 多数患者多数患者 每日一次10-20mg 治疗达标治疗达标 立普妥产品说明书 肾功能不全者，不需调整剂量肾功能不全者，不需调整剂量 剂量范围剂量范围1010mg-80mg