HP根除的个体化治疗

1、 根除幽门螺杆菌个体化治疗 l 泰兴市人民医院消化内科 戴晓荣 l幽门螺杆菌感染是一种感染性疾病 ，严格意义上讲，是一种传染病。 即使没有症状，无论有无并发症， 应该根治。 l 幽门螺杆菌是I类致癌因子，与胃癌的发生关系十 分密切。所以如阳性，必须治疗，否则5年后变成 癌症，会不会投诉医生呢？会不会是医疗事故呢 ？ 主要内容 l 标准三联方案Hp根除现状 l 影响Hp根除疗效的主要因素 l Hp根除个体化治疗最新进展 主要内容 l 1）标准三联方案Hp根除现状 l 影响Hp根除疗效的主要因素 l Hp根除个体化治疗最新进展 全球大部分研究显示，标准三联方案* Hp根除率呈逐年降低趋势 Grah

2、am DY, Fischbach L. Gut 2010; 59(8):1143-53. 推荐根除成功率 标准80% *PPI+阿莫西林+克拉霉素 三联治疗7-14日 l 不再适合作为经验性一线根除治疗方案而广泛使用 Hp根除方案评定标准最终目标 根除率95%，80%不可接受 对PubMed收录的已发表研究与综述中采用Maastricht 共识推荐的标准三联方案对Hp进行 根除治疗的结果综合分析显示，仅18试验根除率85，而约60试验根除率80 根除治疗失败增加了Hp相关疾病的风险 Smith SM, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2014; 26(8)

3、:819-25. Hp根除治疗失败 胃溃疡与十二指肠溃疡 胃癌 黏膜相关淋巴样组织淋巴瘤 风险：110% 风险：0.13% 风险： 0.01% 近年，欧洲与中国指南更新修订 Hp处理共识，应对严峻的治疗形势 2012 Maastricht IV/佛罗伦萨共识 2012 井冈山共识 最新HP感染处理Maastricht IV/佛罗伦萨共识 仅推荐标准三联方案用于克拉霉素低耐药率(15-20%)地区 Malfertheiner P, et al. Gut 2012;61:646-664. 左氧氟沙星三联方案：由左氧氟沙星替代高耐药率的克拉霉素 标准三联方案铋剂四联方案 PPI+克拉霉素+阿莫西林铋

4、剂+PPI+四环素+甲硝唑 PPI+克拉霉素+甲硝唑 序贯治疗伴同治疗 PPI+阿莫西林 (前5日)PPI+克拉霉素+阿莫西林+甲硝唑 PPI+克拉霉素+甲硝唑 (后5日) 四联方案(PACB)根除疗效 根除率 (%) PPI 标准剂量 bid 阿莫西林 1000mg bid 克拉霉素 500mg bid 铋剂 220mg bid 治疗14天 80例Hp阳性患者 Sun Q, et al. Helicobacter 2010; 15(3):233-238. 2012年第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告 推荐以PPI、铋剂联合抗菌药物为基础的四联根除方案 l 疗程10或14天，根除率达90%

5、中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌学组. 中华消化杂志 2012; 32(10):655-661. 标准剂量 PPI 铋剂 克拉霉素 (500mg) 阿莫西林 (1g) 埃索美拉唑20mg，bid 两种抗菌药物 耐信在中国许可的与适当的抗菌疗法联合用药根除Hp 的剂量是20mg bid7d。具体请详见产品说明书 主要内容 l 标准三联方案Hp根除现状 l 2）影响Hp根除疗效的主要因素 l Hp根除个体化治疗最新进展 影响Hp根除疗效的四大因素 对抗生素的耐药性 细菌毒力 细菌数量 CYP2C19基因多态性 依从性 吸烟 病种 药代药动学 药物基因组学 药物剂量、服用频率、 疗程、组合方案等 是

6、影响Hp 根除疗效的 重要因素 Hp菌株 宿主 抗生素PPI 全球Hp耐药现状 l 欧洲螺旋杆菌研究组(EHSG)抗生素耐药性最新报告表明，克拉霉素、左氧氟 沙星与甲硝唑的初始耐药率分别为17.5%、14.1%与34.9%1 1. Smith SM, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2014; 26(8):819-25. 2. Wu W, et al. Gastroenterol Res Pract. 2012;2012:723183. 与既往调查相比，克拉霉素耐药率加倍 中国东南沿海地区(21.5%)、北京(37.2%)、 韩国(23.7%)与日本(55

7、.6%) 克拉霉素耐药与Hp根除疗效显著相关 Zhou L, et al. Am J Gastroenterol 2014; 109(4):535-41. 标准三联治疗 (n=128)序贯治疗 (n=132) 根除率 (%)P根除率P 阿莫西林耐药 是42.90.08850.00.141 否74.477.8 克拉霉素耐药 是49.10.00152.00.001 否89.391.5 甲硝唑耐药 是72.30.89967.80.001 否73.395.2 40%39% 28% 通过Hp耐药问题指导个体化治疗 克拉霉素耐药是最主要的抗生素耐药问题，对根除疗效影响最大， 是个体化治疗的重要靶点 敏感性

8、监测 Hp培养+药敏 耐药基因突变检测 指导用药， 提高根除率 PPI 是影响Hp根除疗效的重要因素 Malfertheiner P, et al. Gut 2012;61:646-664. 使用剂量 代谢 特征 直接与间接证据显示，大剂量 PPI有效改善Hp根除疗效 PPI的抑酸疗效依赖于CYP2C19基因多 态性，从而影响Hp根除疗效 荟萃分析结果显示，PPI强代谢型根除 率低 CYP2C19基因多态性对Hp根除疗效的影响 l CYP2C19基因多态性明显影响PPI代谢水平及抑酸疗效，对Hp根除疗 效产生一定影响 代谢人群 类型 等位基因 类型 CYP2C19 酶活性 PPI血浓度 Hp

9、根除疗效 快*1/*1 活性高低低 中*1/*2, *1/*3活性中等中中 慢 *2/*2, *2/*3, *3/*3 活性低高高 充分地抑制胃酸可提高Hp根除率达 812% Villoria A, et al. Aliment Pharmacol Ther 2008; 28(7):868-77. 国内外指南一致推荐选择受CYP2C19 基因多态性影响较小的PPI 1. 中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌学组/全国幽门螺杆菌研究协作组. 中华内科杂志 2012; 51(10):832-7. 2. Malfertheiner P, et al. Gut 2012;61:646-664. l选择作用

10、稳定、疗效高、受CYP2C19 基因多态性影响较小的PPI，如埃索美拉唑， 有效提高根除率1 l增加强效PPI的剂量，可增加治愈率达到8-12% 2 相比其他3种PPIs，埃索美拉唑在亚洲人群 CYP2C19快代谢者中的抑酸效果最强 一项随机四交叉研究，入组40例Hp阴性日本人志愿者(其中快代谢者RM15例，中等代谢者IM15例，慢 代谢者PM10例)，对其进行了24小时胃内pH监测，旨在评估四种PPI：埃索美拉唑 20mg、兰索拉唑 30mg、奥美拉唑 20mg、雷贝拉唑10mg bid治疗7天的抑酸l疗效 Sahara S, et al. Aliment Pharmacol Ther 20

11、13; 38(9):1129-37. 胃内pH值 pH=4 *P4时间 (%) *P0.05 改善Hp根除疗效策略：大剂量PPI/长期治疗 l 大剂量PPI有效改善Hp根除治愈率 Malfertheiner P, et al. Gut 2012;61:646-664. 直接证据 大剂量较标准剂量PPI提高Hp愈合率达6-10% 间接证据 荟萃分析结果表明，每日两次PPI双联治疗优于每日单次PPI 治疗 PPI的疗效依赖于CYP2C19基因多态性 主要内容 l 标准三联方案Hp根除现状 l 影响Hp根除疗效的主要因素 l 3）Hp根除个体化治疗最新进展 2014DDW大会报告基于自动化单核苷酸多

12、态性(SNP)分析 的幽门螺旋杆菌感染个性化治疗 Takahisa Furuta, Mitsushige Sugimoto, Mihoko Yamade, Takahiro Uotani, Shu Sahara, Hitomi Ichikawa, Takuma Kagami, Moriya Iwaizumi, Takanori Yamada, Satoshi Osawa, Ken Sugimoto 1. Center for Clinical Research, Hamamatsu University School of Medicine, Hamamatsu, Japan. 2. Firs

13、t Department of Medicine, Hamamatsu Universit School of Medicine, Hamamatsu, Japan. 3. Laboratory of Molecular Pharmavology, National Cander Institute, NIH, Bethesda,MD, United States. 4. Department of Clinical Oncology, Hamamatsu Universit School of Medicine,Hamamatsu, Japan. 5. Department of endos

14、copic and photodynamic medicine, Hamamatsu Universit School of Medicine, Hamamatsu, Japan. 目的：1，利用自动单核苷酸多态性分析仪设计基于药物治疗学和药物基因学的根除方法 2，将这种治疗方案的结果与医院同期执行的1线和2线疗法的结果进行回顾性评估 HP治疗：理想的治疗方法是什么？ Furuta T, et al. Personalized Therapy for H. pylori Infection Based on Automated SNP Analysis. 2014 DDW Abstracts

15、#566. 标准治疗组 l一线治疗：PPI bid, AMPC 750 mg bid and CAM 200 mg bid for 7 days l二线治疗：PPI bid, AMPC 750 mg bid and MNZ 250 mg bid for 7 days 针对治疗组 l内镜取胃液标本，应用自动化基因分析仪检测幽门螺杆菌 CYP2C19和23SrRNA l根据CYP2C19基因型指导PPI使用： -快速代谢型：一种PPI，qid给药 -中或慢代谢型：一种PPI，bid给药 l根据23SrRNA指导抗生素选择： -野生型：克拉霉素+阿莫西林/甲硝唑 -变异型：甲硝唑+阿莫西林(1/2线

16、) 甲硝唑+sitafloxain 阿莫西林+sitafloxain -阿莫西林每日500mg qid l甲硝唑250mg；克拉霉素200mg； sitafloxain100mg 每 日两次 HP治疗：理想的治疗方法是什么？ Furuta T, et al. Personalized Therapy for H. pylori Infection Based on Automated SNP Analysis. 2014 DDW Abstracts #566. l一线疗法 HP治疗：理想的治疗方法是什么？ 标准治疗个体化治疗 P0.001P0.001 Furuta T, et al. Pers

17、onalized Therapy for H. pylori Infection Based on Automated SNP Analysis. 2014 DDW Abstracts #566. HP治疗：理想的治疗方法是什么？ l 二线疗法 P=0.041P=0.019 Furuta T, et al. Personalized Therapy for H. pylori Infection Based on Automated SNP Analysis. 2014 DDW Abstracts #566. 结论 l以基因学为基础的针对性治疗方案可以较经验方案达成更 高的HP感染根除率 l在

18、开发根除方案时，基因测试结果以及最佳给药方案的每 个因素都应考虑在内 l考虑到核苷酸测序技术的持续快速进步，预计以基因型为 基础的治疗HP感染的治疗方案很快就会成为新的标准 HP治疗：理想的治疗方法是什么？ Furuta T, et al. Personalized Therapy for H. pylori Infection Based on Automated SNP Analysis. 2014 DDW Abstracts #566. 定制根除幽门螺杆菌治疗方案 克拉霉素耐药菌株增 加-根除率下降 抑酸不足引起 根除率下降 定制根除幽门螺杆菌治疗 根据对抗菌药物的敏感性 定制治疗方案增加根除率 选择敏感的抗生素预防耐 药菌株的增加 通过考虑CYP2C19基因 型和PPI给药方案的定制 治疗方案增加根除率 Sugimoto M, et al. Effica