病理生理学课件：17 肝功能不全

1、(Hepatic insufficiency) 第十七章 肝功能不全 肝实质细胞和枯否细胞损伤 代谢、分泌、合成、解毒与免疫功能 黄疸、出血、继发性感染、 肾功能障碍、脑病 肝功能不全 (hepatic insufficiency) 肝功能衰竭(hepatic failure) 是指肝功能不全的晚期阶 段，临床主要表现为肝性脑病 与肾功能衰竭(肝肾综合征)。 肝功能检查内容：肝功能检查内容： 肝细胞损害肝细胞损害： 谷丙转氨酶（谷丙转氨酶（ALT） 谷草转氨酶（谷草转氨酶（AST） 肝脏排泄功能：肝脏排泄功能： 总胆红素（总胆红素（Tbil）、直接胆红素（）、直接胆红素（Dbil） 肝脏合成功

2、能肝脏合成功能： 白蛋白白蛋白（ALB）、）、凝血酶原活动度凝血酶原活动度（PTA） Manifestation and pathogenesis of hepatic insufficiency 第一节 肝功能不全的表现及发生机制 一、物质代谢障碍 (Dysfunction of substance metabolism) (一) 糖代谢 (Carbohydrate metabolism) 低血糖 (hypoglycemia) 肝内糖原储备减少 肝细胞内质网葡萄 糖-6-磷酸酶破坏 高胰岛素血症 (hyperglycemia) 高血糖 (hyperglycemia) 门-体分流肝细胞从门 静

3、脉摄糖 血糖浓度 (二) 蛋白质代谢 (Protein metabolism) 白蛋白(albumin)减少， 球蛋白(globulin)增加，两者 比值 (A/G) 小于1，提示有慢性 肝实质性损害。 低白蛋白血症 (hypoalbuminemia) (三)脂质代谢 (Lipid metabolism) 当肝内脂类含量超过肝重的5% 时，称为脂肪肝 (fatty liver)。 5 -10%： 轻度脂肪肝轻度脂肪肝 10-25%： 中度脂肪肝中度脂肪肝 25-50%： 重度脂肪肝重度脂肪肝 脂肪肝 (Fatty Liver) 二、凝血与纤维蛋白溶解障碍 (Dysfunction of coa

4、gulation and fibrinolysis) 凝血因子合成减 少 凝血因子消耗增 多 抗凝血物质增多 原发性纤维蛋白溶 解 血小板量与功能异 常 三、免疫功能障碍 (Dysfunction of immunity) 肠源性内毒素血症 (Intestinal endotoxemia) n 通过肝窦的血流量减少 n 枯否细胞功能受到抑制 n 内毒素从结肠漏出过多 n 内毒素吸收过多 四、生物转化功能障碍 (Dysfunction of biotransformation) (一) 药物代谢障碍 (Dysfunction of drug metabolism) (二) 毒物的解毒障碍 (Dy

5、sfunction of noxious substances detoxification) (三) 激素的灭活减弱 (Diminished clearance of hormone) 五、胆汁分泌和排泄障碍 (Dysfunction of excretion and secretion of bile) 未结合胆红素 (血浆) 摄取、结合 (肝脏) 结合胆红素 排泄 肠道 高胆红素血症 (hyperbilirubinemia) 黄疸(jaundice) 肝脏疾病 梗阻性黄疸 肝细胞性黄疸 是指因肝细胞受损而发 生的黄疸，血中结合胆红素 (conjugated bilirubin)浓度 升高

6、。 肝细胞性黄疸 结石或肿瘤阻塞 或压迫胆总管 肝外梗阻性黄疸 肝细胞功能紊乱 和胆小管阻塞 肝内梗阻性黄疸 梗阻性黄疸 六、门脉高压症 (Portal hypertension) 是指各种原因引起的 门静脉压力超过正常(1.33 1.59kPa)的临床综合征。 门-体分流 (Portal- systemic shunt): 门静 脉高压门静脉与腹 壁、 食道、直肠之间的 体静 脉的侧支血管开放 静脉曲张（如食道静 脉曲张直肠静脉曲张） 静脉破裂出血。 七、肝性腹水 (Hepatic ascites) 正常腹腔内液50ml 腹腔内液超过200ml 腹水 Albumin synthesis Ho

7、rmone clearance Portal hypertension Capillary oncotic pressure Capillary filtration Pressure Aldosterone Antidiuretic hormone Ascites Cirrhosis Lymph production 第二节 肝性脑病 (Hepatic encephalopathy) 一、病因和分类 (Etiology and classification) (一)病因 (Etiology) 严重肝脏疾患 肝脏不能处理毒 性代谢产物 门-体分流 毒性产物 绕过肝脏 内源性 肝性脑病 肝性脑病

8、 外源性 肝性脑病 (二)分类(Classification) 由急性严重肝细胞坏死 引起，毒性物质在通过肝脏 时未经解毒即进入体循环。 内源性肝性脑病 多由慢性肝脏疾患引起， 毒性物质通过分流绕过肝脏， 未经解毒即进入体循环。 外源性肝性脑病 是继发于严重肝病的神 经精神综合征。 肝性脑病 分型分型表现表现亚型（根据持亚型（根据持 续时间和临床续时间和临床 表现）表现） 亚类亚类 A急性肝功能衰竭相急性肝功能衰竭相 关关HE B伴 随 门 体 分 流 的伴 随 门 体 分 流 的 HE，但不伴有肝，但不伴有肝 功能异常功能异常 C伴随肝硬化的肝性伴随肝硬化的肝性 脑病，伴有或不伴脑病，伴有或

9、不伴 有门体分流有门体分流 间歇性间歇性HE持续性持续性 自发性自发性 反复发作性反复发作性 持续性持续性HE轻度轻度 重度重度 依赖治疗的依赖治疗的 轻微轻微HE 肝性脑病肝性脑病的分型的分型 睡眠障碍、行为失常 轻微性格、行为改变 扑翼样震颤 Flapping tremor (asterixis) 昏 睡、精 神 错 乱 肝性昏迷 (hepatic coma) 分期分期意识障碍意识障碍性格和性格和 精神状态精神状态 神经系统表现神经系统表现脑电图异常脑电图异常 亚临床亚临床正常正常仅神经精神测 试异常 无 睡眠清醒节律颠 倒 清醒状态异常 性格改变 疲劳 注意力障碍 轻度性格改 变 易激惹

10、 运动协调性受 损 书写障碍 三相波、特征 性慢波（5-6 个循环/秒） 睡眠障碍 行为失常 定向障碍 健忘 扑翼样震颤 语无伦次 三相波、特征 性慢波（5个 循环/秒） 昏睡 精神错乱 定向障碍 攻击性 交流障碍 扑翼样震颤 巴宾斯基征阳 性 肌张力增高 三相波、特征 性慢波（5个 循环/秒） 昏迷 无法唤醒 无去大脑强直Delta波，极慢 波（2-3个循 环/秒） 肝性脑病分期肝性脑病分期 患者患者,女性女性, 43岁岁,已婚。因已婚。因“行为异常、行为异常、语乱语乱 吵闹吵闹12小时小时”于于2004年年9月月27日入日入院。患者院。患者 入院前入院前1日无明显诱因下出现行日无明显诱因下

11、出现行为异常为异常,不理不理 家人家人,着装怪异着装怪异;言语零乱言语零乱,吵闹、哭泣、喊叫。吵闹、哭泣、喊叫。 至某市级医院就诊至某市级医院就诊,诊诊断不详断不详,予安定类药物予安定类药物 口服后无明显改口服后无明显改善。善。 家族史家族史:其兄有精神分裂症史。其兄有精神分裂症史。 既往史既往史:患者患者5月前行乳癌根治术月前行乳癌根治术,以后化以后化 疗疗6次。次。3周前末次化疗后患者曾述恶周前末次化疗后患者曾述恶 心、呕吐、乏力等不适较前几次明显严心、呕吐、乏力等不适较前几次明显严重重。 生化检查多项指标异常生化检查多项指标异常: ALT 45u / l (正正 常值常值41u / l,

12、以下括号内为正常值以下括号内为正常值) AST 1287u / l ( AAA AAA 正常情况下：正常情况下： AAA 羟化酶羟化酶 多巴多巴 脱羧酶脱羧酶 多巴胺多巴胺 羟化羟化 去甲肾上腺素去甲肾上腺素 脑组织内脑组织内 正常神经递质正常神经递质 AAAAAA BCAA BCAA AAA 情况下：情况下： AAA 羟化酶羟化酶 酪胺、苯乙胺酪胺、苯乙胺 脱羧酶脱羧酶 苯乙醇胺苯乙醇胺 羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺 假性神经递质假性神经递质 首先激活首先激活 脱羧酶并抑制脱羧酶并抑制 羟化酶羟化酶 氨基酸失衡学说对假性神经递质学说的补充氨基酸失衡学说对假性神经递质学说的补充 严重肝病 血浆白蛋白

13、游离的色氨酸入脑 色氨酸羟化酶 5-羟色胺（5-HT） 5-羟色胺是抑制性神经递质 可作为一种假性神经递质 抑制酪氨酸转化为多巴胺 色氨酸代谢色氨酸代谢 障碍障碍 脑内酪氨酸、苯丙氨酸增多 酪氨酸 多巴多巴胺 羟苯乙醇胺 苯丙氨酸 苯乙醇胺 (四) - 氨基丁酸学说 (Theory of -amino butyric acid ) 大脑皮层浅层和小脑皮 层浦氏细胞层含量较高 谷氨酸 -氨基丁酸 （GABA） 谷氨酸脱羧酶 亚单位 : 亚单位： GABA site Benzodiazepines site Benzodiazepines site GABA site Benzodiazepine

14、s site Benzodiazepines site GABA Cl- 肝功能衰竭 肠源性 GABA 血中GABA 中枢神经系统 氨可增强氨可增强GABA能神经作用能神经作用 氨促进氨促进GABA与受体结合能力与受体结合能力 氨抑制星形胶质细胞对氨抑制星形胶质细胞对GABA摄取，促进其释放，摄取，促进其释放， 使突触间隙使突触间隙GABA浓浓度升高度升高 蛋氨酸蛋氨酸硫醇硫醇：肝臭：肝臭 抑制钠泵、抑制尿素合成、抑制线粒体功能抑制钠泵、抑制尿素合成、抑制线粒体功能 酪氨酸酪氨酸酚酚：抑制钠泵：抑制钠泵 短链脂肪酸短链脂肪酸；抑制钠泵抑制钠泵 色色氨酸氨酸甲基吲哚、吲哚：甲基吲哚、吲哚：抑制细

15、胞代谢抑制细胞代谢 五、其他神经毒质在 氨、假性神经递质、氨、假性神经递质、-氨基丁酸氨基丁酸 在引起肝性脑病中有何相互作用在引起肝性脑病中有何相互作用？ 当前观点当前观点 高血氨高血氨 氨基酸比例失衡 假性神经递质生成假性神经递质生成 GABA 肌肉脂肪组织摄取肌肉脂肪组织摄取BCAABCAA 血血BCAABCAA 氨与氨基酸比例失衡氨与氨基酸比例失衡： 血血AAA 氨氨 谷氨酰胺谷氨酰胺 谷氨酸谷氨酸 中性氨基酸载体活性中性氨基酸载体活性 AAA入脑增多入脑增多 假性神经递质生成假性神经递质生成 脑内脑内 氨与氨与GABAGABA 星形胶质细胞外膜星形胶质细胞外膜 NH3 作用 Cl-Cl

16、-通透性通透性 神经功能抑制神经功能抑制 星形胶星形胶 质细胞质细胞 四氢孕酮四氢孕酮 作用 分泌 三、肝性脑病的诱发因素 (Precipitating factors of hepatic encephalopathy) (一)胃肠道出血 (Gastrointestinal bleeding) 曲张的食管 下端静脉破裂 血液中蛋白分解 氨产生增加 (二) 酸碱平衡紊乱 (Acid-base disturbance) H+ NH3NH4+ OH- 肾小管上皮细胞 血液 管腔 H+ NH3 NH4+ 酸中毒时 血液 肾小管上皮细胞 管腔 OH- NH3 碱中毒时 (三) 镇静药、麻醉药使用不当

17、(Abuse of sedative and anaesthetics) 药物蓄积抑制中枢 毒性物质 吸收增多 腹腔内压 电解质丢失 (四)腹腔放液 (Removing of ascites) (五)感染 (Infection) 感染 组织蛋白 分解 内源性 氮负荷 氨产生增多 (六)氮质血症和外源性氮负荷增加 (Azotemia and exogenous nitrogenous overload) 肝性脑病肾功能不全 血尿素浓度肠腔内尿素 四、防治的病理生理基础 (Pathophysiological base of prevention and treatment) (一)去除诱因 (E

18、liminating of precipitating factors) 严格限制蛋白质摄入量 防止食道下端静脉破裂出血 慎用镇静剂和麻醉剂 保持大 便通畅 (二)降低血氨 (Decreasing plasma ammonia) 口服乳果糖控制肠道产氨 乳果糖 乳酸和醋酸 肠道pH氨的吸收 肠道 pH 血液 NH3 NH3 H+ NH4+ 经肠道排出 促促进氨的清除进氨的清除 左旋门冬氨酸鸟氨酸（左旋门冬氨酸鸟氨酸（L-ornithine-L- aspartate, LOLA）: 为氨转化为尿素提为氨转化为尿素提 供底物供底物 锌：尿素循环中的辅助因子。通常肝硬锌：尿素循环中的辅助因子。通常肝

19、硬 化缺锌化缺锌 L-肉毒碱：增加能量代谢而降低血氨肉毒碱：增加能量代谢而降低血氨 苯甲苯甲酸钠：促进尿液以马尿酸的形式排酸钠：促进尿液以马尿酸的形式排 氨，曾成功用于先天性高血氨血症氨，曾成功用于先天性高血氨血症 (三) 促进正常神经递质功能恢复 (Promoting recovery of normal neurotransmitter function) 左旋多巴 中枢神 经系统 血脑屏障 正常神经递质 氟吗西氟吗西尼：尼：GABA受体抑制剂：受体抑制剂： 用于安定过量抢救用于安定过量抢救 在肝性脑病中应用神在肝性脑病中应用神经症状及脑电图经症状及脑电图 均有改善均有改善 (四) 氨基酸治疗 (Treatment with amino acid) 矫正血浆氨基酸失衡 第三节 肝肾综合征 (Hepatorenal syndrome) 是指肝硬化患者在失代偿期 所 发生的功能性肾功能衰竭及重 症肝 炎所伴随的急性肾小管坏死。 肝肾综合征 (hepatorenal syndrome) 一、肝肾综合征的类型 (Classification of hepatorenal syndrom