OPTIMA研究详解[专业内容]

1、Adjustment of therapy in rheumatoid arthritis on the basis of achievement of stable low disease activity with adalimumab plus methotrexate or methotrexate alone: the randomised controlled OPTIMA trial OPTIMA OPTIMA随机、安慰剂对照研究 阿达木单抗联合甲氨蝶呤 vsvs 甲氨蝶呤单药： 以RARA患者稳定的低疾病活动度为评价标准的治疗方案调整 1应用2 研究背景与目的 研究背景：研究背

2、景： 生物制剂出现以来，风湿疾病的治疗体系发生了改变。它可以有效的缓解 类风湿关节炎的症状，控制疾病进展 但是，一种生物制剂与甲氨蝶呤(methotrexate, MTX)联用与甲氨蝶呤单药 治疗相比对于维持RA患者低疾病活动度的长期获益尚未明确 研究目的：研究目的： OPTIMA研究旨在评估早期RA(达到或未达到稳定的低疾病活动度)患者使用 阿达木单抗联合MTX或MTX单药的治疗策略调整 Smolen JS, et al. Lancet. 2013 Oct 25. pii: S0140-6736(13)61751-1. 2应用2 研究设计 研究设计：研究设计： 本研究为期78周，属于随机、双

3、盲、安慰剂对照研究 来自欧洲、北美、南美、非洲、澳大利亚、新西兰的161所医疗机构参加 研究分为二个时期： Smolen JS, et al. Lancet. 2013 Oct 25. pii: S0140-6736(13)61751-1. 一期研究：持续一期研究：持续2626周周 阿达木单抗：40mg/2周 甲氨蝶呤：起始剂量7.5mg/周，逐渐增量 至最大剂量20mg/周(第8周时) 二期研究：第二期研究：第26782678周周 阿达木单抗：40mg/2周 甲氨蝶呤：逐渐增量至20mg/周 3应用2 入组与排除标准 入组标准：入组标准： 18岁，处于疾病活动期的RA患者(持续时间1年)，诊

4、断标准参照1987年 修订的ACR(美国风湿病协会)分类标准 排除标准：排除标准： 之前接受过肿瘤坏死因子抑制剂、 MTX或两种以上DMARDs治疗；免疫功能 不全；孕期或计划怀孕 接受NSAID、强的松或相当于强的松(10mg/d)协同治疗的患者需在基线之 前至少4周达到稳定的用药剂量 Smolen JS, et al. Lancet. 2013 Oct 25. pii: S0140-6736(13)61751-1. 4应用2 一期研究分组 1636名患者 1032名患者1:1随机分组 阿达木单抗+ MTX 联合治疗组(n=515) 安慰剂+ MTX 单药治疗组(n=517) 466名患者完

5、成一期研究 460名患者完成一期研究 604名患者脱落 49名患者脱落57名患者脱落 Smolen JS, et al. Lancet. 2013 Oct 25. pii: S0140-6736(13)61751-1. 5应用2 207名达到稳定的低疾病 活动度(DAS3.2)在第 22周和第26周 259名未达到稳定的低 疾病活动度(DAS3.2) 在第22周和第26周 112名达到稳定的低疾病 活动度(DAS3.2)在第 22周和第26周 348名未达到稳定的低疾 病活动度(DAS3.2)在 第22周和第26周 安慰剂+ MTX组 (阿达木单抗中断组， n=102) 阿达木单抗+ MTX组

6、 (阿达木单抗持续组， n=105) 开放性阿达木单抗+ MTX组(阿达木单抗继 续组，n=259) 安慰剂+ MTX组 (MTX单药组，n=112) 开放性阿达木单抗+ MTX组(阿达木单抗解 救组，n=348) 89名完成95名完成216名完成97名完成295名完成 10脱落43脱落53脱落 二期研究分组 466名患者完成一期研究460名患者完成一期研究 13脱落15脱落 Smolen JS, et al. Lancet. 2013 Oct 25. pii: S0140-6736(13)61751-1. 6应用2 主要终点：主要终点： 随访结束(第78周)时，患者达到低疾病活动度评价标准(

7、ACR20,50,70以及 DAS28)以及影像学检查(总Sharp评分(TSS)改变0.5)疾病无进展 主要终点 Smolen JS, et al. Lancet. 2013 Oct 25. pii: S0140-6736(13)61751-1. 7应用2 持续联用阿达木单抗+MTX，RA患者远期疾 病活动度控制更佳 结果：结果： 一期研究结果，阿达木单抗组ACR20,50,70反应率均高于MTX单药组 二期研究结果，三组患者ACR20反应率相当；阿达木单抗持续治疗组ACR50，70反应率显著高于阿达木单抗中断组 和MTX单药治疗组 结论：持续联用阿达木单抗结论：持续联用阿达木单抗+ +甲氨

8、蝶呤，甲氨蝶呤，RARA患者远期疾病活动度控制更佳患者远期疾病活动度控制更佳 Smolen JS, et al. Lancet. 2013 Oct 25. pii: S0140-6736(13)61751-1. 甲氨蝶呤单药组n=112 阿达木单抗中断组n=102 阿达木单抗持续组n=105 患者比例(%) 0 0262652527878 0 0262652527878 0 0262652527878 时间(周) 时间(周)时间(周) ACR20ACR20ACR50ACR50ACR70ACR70 P0.0001 P0.05 P0.001 P0.05 P0.001 P0.0001 8应用2 即使

9、RA患者治疗达到了低疾病活动度，也不 应该轻易中断生物制剂的治疗 结果：以结果：以DAS28DAS28为评价标准为评价标准 一期研究以及二期研究前期 患者疾病活动度控制良好的顺位：阿达木单抗持续组阿达木单抗中断组甲氨蝶呤单药组 二期研究后期： 顺位发生改变：阿达木单抗持续组甲氨蝶呤单药组阿达木单抗中断组 结论：即使结论：即使RARA患者治疗达到了低疾病活动度，也不应该轻易中断生物制剂的治疗患者治疗达到了低疾病活动度，也不应该轻易中断生物制剂的治疗 Smolen JS, et al. Lancet. 2013 Oct 25. pii: S0140-6736(13)61751-1. 患者比例(%)

10、 时间(周) 0 0262652527878 0 0262652527878 时间(周) DAS28DAS283.23.2DAS28DAS282.62.6 甲氨蝶呤单药组n=112 阿达木单抗中断组n=102 阿达木单抗持续组n=105 P0.0001 P0.05 P0.001 P0.05 P0.001 P0.0001 0 0 100100 8080 6060 4040 2020 9应用2 阿达木单抗持续治疗控制患者疾病进展 (影像学标准)疗效最优 相比于基线的TSS评分改变 时间(周) 结果：结果： 7878周二期研究结束时周二期研究结束时 TSS改变最小的是阿达木单抗持续治疗组 改变最大的

11、是MTX单药治疗组 结论：阿达木单抗结论：阿达木单抗+MTX+MTX持续治疗控制患持续治疗控制患 者疾病进展者疾病进展( (影像学标准影像学标准) )疗效最优疗效最优 Smolen JS, et al. Lancet. 2013 Oct 25. pii: S0140-6736(13)61751-1. 甲氨蝶呤单药组 阿达木单抗中断组 阿达木单抗持续组 患者数 112 104 102 109 102 98 109 102 98 10应用2 MTX单药治疗未达标时加用阿达木单抗 可有效改善达标率 结论：甲氨蝶呤单药治疗未达标结论：甲氨蝶呤单药治疗未达标( (第第2626周周) )时，调整治疗方案，

12、加用阿达木单抗可有效改善达标率时，调整治疗方案，加用阿达木单抗可有效改善达标率 77 57 37 82 58 34 83 63 43 0 20 40 60 80 100 ACR20ACR50ACR70 51 37 54 34 60 44 0 20 40 60 80 100 DAS283.2DAS282.6 患者比例(%) 患者比例(%) Smolen JS, et al. Lancet. 2013 Oct 25. pii: S0140-6736(13)61751-1. 阿达木单抗+MTX联合治疗组(一期研究，n=513) 阿达木单抗解救组，第52周，n=348 阿达木单抗解救组，第78周，n=

13、348 11应用2 起始就联合阿达木单抗与MTX控制RA 疾病进展效果更佳 一期研究：一期研究： 阿达木单抗+甲氨蝶呤联合治疗组能够更有 效的控制RA患者疾病进展(影像学标准) 二期研究：二期研究： 对于甲氨蝶呤单药治疗未能延缓疾病进展 的患者，加用阿达木单抗可以有效的减缓 RA患者疾病进展(影像学标准) 结论：生物制剂比传统的结论：生物制剂比传统的DMARDsDMARDs更有效控制疾更有效控制疾 病进展病进展( (影像学标准影像学标准) ) ，且起始就联合两种药物，且起始就联合两种药物 治疗控制效果更佳治疗控制效果更佳 相比于基线的TSS评分改变 时间(周) 联合治疗组 (一期研究，n=50

14、8) 阿达木单抗解救组 (n=331) Smolen JS, et al. Lancet. 2013 Oct 25. pii: S0140-6736(13)61751-1. 12应用2 不良反应发生率未见组间差异 不良反应发生率无组间差异不良反应发生率无组间差异 阿达木单抗中阿达木单抗中 断组断组(n=102)(n=102) 阿达木单抗持阿达木单抗持 续组续组(n=105)(n=105) 阿达木单抗继阿达木单抗继 续组续组(n=259)(n=259) MTXMTX单药组单药组 (n=112)(n=112) 阿达木单抗解阿达木单抗解 救组救组(n=348)(n=348) 任意AE79(77.5%

15、)75(71.4%)199(76.8%)83(74.1%)270(77.6%) 由于药物不良反应而脱落7(6.9%)3(2.9%)14(5.4%)6(5.4%)20(5.7%) 可能与研究药物相关的AE27(26.5%)26(24.8%)78(30.1%)32(28.6%)126(36.2%) 严重不良事件11(10.8%)12(11.4%)18(6.9%)9(8.0%)32(9.2%) 可能与研究药物相关的严重不良事件4(3.9%)3(2.9%)5(1.9%)1(0.9%)11(3.2%) 严重感染性不良反应4(3.9%)6(5.7%)4(1.5%)2(1.8%)8(2.3%) 机会性感染(

16、排除肺结核)1(1.0%)02(0.8%)1(0.9%)4(1.1%) 肺结核1(1.0%)0002(0.6%) 恶性肿瘤(排除非黑素瘤皮肤癌)1(1.0%)03(1.2%)2(1.8%)2(0.6%) 非黑素瘤皮肤癌00003(0.9%) 充血性心力衰竭相关001(0.4%)03(0.9%) 致死性不良事件001(0.4%)02(0.6%) Smolen JS, et al. Lancet. 2013 Oct 25. pii: S0140-6736(13)61751-1. 13应用2 基于丹麦基于丹麦DANBIO登记库横向对比阿达木单抗、依那西普、登记库横向对比阿达木单抗、依那西普、 英夫利

17、昔单抗治疗英夫利昔单抗治疗RA的反应率、缓解率和治疗依从性的反应率、缓解率和治疗依从性 丹麦全国丹麦全国DANBIO登记库中临床实践登记库中临床实践8年监测结果年监测结果 Hetland ML, et al. Arthritis Rheum. 2010 Jan;62(1):22-32. 扩展研究扩展研究 14应用2 研究概述 目的目的 比较阿达木单抗、依那西普、英夫利昔单抗治疗类风湿关节炎的反应率、缓解率和治疗 依从性 确定疗效的临床预后因素 方法方法 对象来自丹麦全国DANBIO登记库中接受常规治疗的风湿科患者 2326例首度使用TNF-拮抗剂的患者入选 疗效指标：ACR，EULAR，DAS

18、28，HAQ，CDAI，等 结果结果 结论结论 阿达木单抗的反应率、缓解率最高，英夫利昔单抗的反应率、缓解率、治疗依从性最低 疗效疗效(ACR70(ACR70反应率反应率) )的的优势比优势比(OR)(OR) 阿达木单抗vs 英夫利昔单抗2.05 阿达木单抗vs 依那西普1.15 依那西普vs 英夫利昔单抗1.78 停药的风险比停药的风险比(HR)(HR) 英夫利昔单抗vs 阿达木单抗1.35 英夫利昔单抗vs 依那西普1.98 阿达木单抗vs 依那西普1.47 Hetland ML, et al. Arthritis Rheum. 2010 Jan;62(1):22-32. 15应用2 研究结果12个月 疗效反应率疗效反应率/ /缓解率的的缓解率的的LUNDEXLUNDEX校正分析校正分析( (剔除脱落患者剔除脱落患者) ) 阿达木单抗组疗效最佳、依那西普组其次、英夫利昔单抗组最差 P0.0001 39% 27% 35% 20% 36% 24% 32% 19% 25% 16% 23% 11% 0% 20% 40% 60% EULAR显效DAS28缓解ACR50ACR70 阿达木单抗依那西普英夫利昔单抗 结论：阿达木单抗治疗类风湿关节炎的反应率、缓解率优于依那西普、英夫利昔单抗结论：阿达木单抗治疗类风湿关节炎的反应率、缓解率优于依那西普、英夫利昔