胰腺神经内分泌肿瘤诊治专家共识(全文)

1、胰腺神经内分泌肿瘤诊治专家共识(全文)胰腺神经内分泌肿瘤(pancreaticneuroendocrinetumor, PNET)是 类起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤，发病率逐年升 高，达0.32/10万。恶性PNET约占胰腺恶性B中瘤的1 % ,发病高峰年龄 为40-69岁，男女之比为1.33:1。PNET分为功能性和无功能性。功能性PNET包括胰岛素瘤、胃泌素 瘤、血管活性肠肽(vasoactiveintestinalpeptide ,VIP)瘤、胰高血糖素瘤， 及更罕见的生长抑素瘤、胰多肽(pancreaticpolypeptide , PP )瘤、生 长激素释放激素(gr

2、owthhormonereleasinghormone , GHRH)瘤、促肾 上腺皮质激素(adrenocorticotropichormone , ACTH )瘤及最近被描 述的胆囊收缩素(cholecystokirun , CCK)瘤。2012年，国内相关文献报道，功能性PNET占PNET的89.6% ,其 中胰岛素瘤最常见(85.4%),其次为胃泌素瘤。最近，美国国家综合癌症 网NET数据库的资料显示,22%的PNET患者有激素分泌症状，其中胰 岛素瘤占70%，胰高血糖素瘤占15%，胃泌素瘤和生长抑素瘤约占10% , 80%-90%的伴激素分泌症状的PNET有相对高的转移风险。一、病因

3、学NET的病因不明，多为散发性，部分为相关性家族性综合征，如多发性内分泌腺瘤病 I 型(multipleendocrineneoplasia-l , MEN-1)、林岛综 合征(Von-Hippel-Lindau , VHL)和多发性神经纤维瘤病(neurofibromatosis , NF-I)均呈聚集性。与NET相关的最常见的染色 体畸变为17和18号染色体易位(50%-62.5%)以及18号染色体部分缺失 (43%-88%)。MEN-1是染色体畸变引起的常染色体显性遗传疾病，与多种 具有激素分泌的肿瘤相关，最常见的是甲状旁腺、脑垂体和胰腺肿瘤。VHL 是3p25肿瘤抑制基因突变引起的常染

4、色体显性遗传疾病，VHL是一负向 调控因子，其功能缺失导致血管内皮生长因子 (vascularendothelialgrowthfactor , VEGF)水平升高、血管生成増加。 NF-1是17q11神经纤维蛋白编码基因突变引起的常染色体显性遗传疾 病。PNET起病隐匿，早期诊断困难，多为偶然发现。确诊时间为5-7年, 50%的患者确诊时已为晚期,中位生存时间约为33个月,65%的患者在确诊后5年内死亡。PNET的非特异性症状有出汗、潮红、间歇性腹痛、 支气管狭窄、消化道出血和心脏疾病等。无功能性PNET建议行多期增强CT或MRI、血清嗜锯粒蛋白A ( chromograninA , CgA

5、 ) , 3类证据和胰多肽(3类证据)检查。功能性PNET在肿瘤很小时患者即有明显的症状，但肿瘤定位困难，建议 行多期増强CT或MRI、生长抑素受体显像(somatostatinreceptorscintigraphy , SRS)检查和超声内镜(endoscopicultrasonography , EUS )检查。()检查方法1 实验室检查：Cg是一种糖蛋白，含CgA、CgB和Cgc3种，其 中CgA含量最多。90%的NET呈CgA高表达、且与肿瘤的原发部位无 关。5-轻D引D朵乙酸(5-hydroxyindoleaceticacid , 5-HIAA )、神经元特 异性烯醇化酶(neur

6、on-specifcenolase z NSE )和胰多肽 (pancreaticpolypeptide z PP)等在PNET中也有表达，但特异性和敏感 性均差、临床应用受限。CgA在血清和血浆中均很稳定，且易于检测。CgA可用于PNET的 诊断、鉴别诊断、疗效评价以及复发转移预测等。(l)CgA高于正常值2倍 提示NET ; (2)CgA可鉴别分泌激素水平低到无法检测的NET、且与分泌 的激素种类无关；(3)出现转移时CgA升高明显，肝转移时可升高1000 倍；(4)术后CgA升高提示肿瘤复发，且比影像学显示的更早、更敏感； (5)影像学显示肿瘤体积无变化时,CgA可反映肿瘤活性；(6)C

7、gA高和低 表达者的5年生存率分别为22%和63% ,是预后的独立预测因子；(7) 转移性PNET患者CgA升高2倍预示生存时间短；(8)接受依维莫司治疗 者，CgA值是一项预后指标。影响CgA表达水平的因素还有慢性肾炎、肝肾功不全、高血压等以 及质子泵抑制剂、肾毒性药物、生长抑素类似物治疗等；CgA的表达还受 采血时间、进餐和吸烟等影响。2 .影像学检查：对直径 3cm的PNET诊断不难，但直径1cm的 功能性PNET和转移瘤检出率不足50%。SRS、EUS、激素梯度功能定位、 PET及术中超声定位等可弥补常规影像学检查的不足。CT检查应强调薄 层、多馭増强扫描技术（胰腺专用CT ）。依据肿

8、瘤位置、类型、转移 情况等选择不同的检查手段。不同检奎手段的临床效果：（1）超声检查：敏感性为93% ,特异性为 95% , B型超声检查的平均检出率为39% ,超声内镜检查的平均检出率 为90% ,术中超声检查的平均检出率为92%。（2）CT :敏感性为73% , 特异性为96% ,平均检出率为73%。（3）MRI:敏感性为93% ,特异性为 88%，平均检出率为73%。SRS:对恶性PNET的敏感性为75%-100%。3 .病理学检查：病理诊断是目前NET诊断最参差不齐和混乱的领域。 应注意：取材：PNET是高度异质性月中瘤，建议多点取材、避开出血坏 死区。（2）阅片：核分裂象应选择肿瘤细

9、胞最密集处的50个视野，计算10 个视野，得出明确的百分比值；K1-67标记指数应在最强区计数500-2000 个细胞,计算百分比。（3）病理报告：应包含组织来源、肿瘤部位、肿瘤大 小、肿瘤数目、漫润范围（周围脏器、血管、神经等）、切缘、淋巴结； 核分裂象、K1-67指数、突触素、CgA等。（4）病理结论：应包含病理结 果、NET标志物的表达、增殖活性和病理分期。（一）不同疾病的检查方法1 .胃泌素瘤：CT和MRI检查可明确诊断和定位,必要时可选用SRS、 EUS和CgA （ 3类证据）检查。重度胃十二指肠溃疡者易被误诊为胃泌素 瘤，可通过测量基础和刺激后的胃泌素值来鉴定,胃泌素水平（基础或刺

10、 激后日勺测定必须在停用质子泵抑制剂至少1周后进行。近70%的MEN-1 和胃泌素瘤发生于十二指肠。2 .胰岛素瘤：胰岛素瘤瘤体较小者，最佳定位方法是EUS ,准确率 接近82%。也可向特定的胰腺动脉注射钙剂并测量右（常用）或左肝静脉 的胰岛素水平来定位（Imamura-Doppman法），但该方法仅适用于顽 固性或复发性胰岛素瘤、或其他定位诊断可疑或阴性时。诊断不明时可测定48或72h内的胰岛素/血糖t匕值,当血糖 40-45mg/dl、胰岛素 3mIU/L （通常 6mIU/L ）、胰岛素/血糖比n 0.3时，可协助诊断。部分患者可有C-肽升高。测定尿磺腺值可协助排除 人为低血糖。CT或M

11、RI可明确诊断。胰岛素瘤对奥曲肽的敏感性较其他PNET低, 因此SRS对其诊断价值高。SRS仅在考虑奥曲肽治疗时使用，奥曲肽仅适 应用于SRS阳性者,因为当生长抑素受体缺乏时,奥曲肽可严重地加重低 血糖。3 .胰高血糖素瘤和VIP瘤：对新发糖尿病、恶病质、伴或不伴有坏 死松解性红斑皮疹者，推荐行胰高血糖素和血糖，CT或MRI检查，SRS 和EUS也可选用。对伴水样腹泻的VIP瘤，应检测血清VIP值和电解质。CT或MRI可 确定较大肿瘤或转移瘤，可常规用于可疑VIP瘤的诊断；SRS和EUS也 可考虑选用。三、PNET分级和分期1 分级：2010年世界卫生组织NET分级标准如下：GI级：核分裂 象

12、却个/10个高倍视野，Ki-67阳性扌旨数52% ; G2级：核分裂象2-20 个/10个高倍视野,Ki-67阳性指数3%-20% ； G3级：核分裂象 20个 /10个高倍视野，Ki-67阳性指数 20%。其中G1和G2级为NET z G3 级为神经内分泌癌。2 .分期：欧洲神经内分泌癌学会PNET的分期标准如下：(1) TNM 分期:原发肿瘤(T) : Tx :原发肿瘤不能评估；TD :无原发肿瘤证据;TI: 肿瘤局限于胰腺，直径 2cm ; 12 :肿瘤局限于胰腺，直径2-4cm ; 13 : 肿瘤局限于胰腺，直径 4cm ,或侵犯十二指肠或胆管；T4:肿瘤侵犯邻近 器官(胃、脾、结肠、

13、肾上腺)或大血管(腹腔动脉或肠系膜上动脉)； 如为多发肿瘤则在任意T上加mo区域淋巴结(N) : NX :区域淋巴结不 能评估；NO :无区域淋巴结转移；NI:有区域淋巴结转移。远处转移(M): MX :远处转移不能评估；M0 :无远处转移；Ml :有远处转移。（2）临床分期:1 期:TINOMO ;Ha 期:12NOMO ;Hb 期:T3NOMO ; IHa 期：T4NOMO ; mb 期：任意 TNIMO ; IV期：任意 T 任意 NMI。四、PNET的手术治疗手术切除是PNET的主要治疗手段,可使患者明显获益,除非患者伴 有影响生存的合并症或手术高危因素。（）功能性PNET的围手术期处

14、理手术切除是局限性PNET的最佳治疗方式。但术前任何激素异常分泌 导致的症状均应控制,可选用生长抑素类似物控制症状。1 .胰岛素瘤：可通过饮食控制低血糖症。二氮嗪能有效稳定血糖， 但可引起水钠潴留,需配合利尿剂治疗。长效生长抑素类似物（奥曲肽和 兰瑞肽）可控制部分非转移性胰岛素瘤患者的症状，小部分患者可加重低 血糖症状,需慎用。2 .胃泌素瘤：H2受体拮抗剂（西米替丁、雷尼替丁和法莫替丁等） 和质子泵抑制剂（奥美拉瞠、兰索拉瞠、泮托拉哩和雷贝拉瞠等）能有效 控制卓艾综合征,质子泵抑制剂作用时间更长、更安全。3 其他功能性PNET:胰高血糖素瘤和VIP瘤对生长抑素类似物治疗 非常敏感,如长期用药

15、出现症状复发，可通过增加剂量、提高给药频率或 停药后重新用药恢复对症状的控制。出现严重体重下降者，应通过肠外营 养等纠正。治疗过程中还应考虑抗凝治疗以避免出现肺栓塞。对于生长抑 素类似物疗效不佳的功能性PNET，可使用讦扰素单药或联合生长抑素类 似物控制症状。脾切除者应接受术前三价疫苗（如肺炎球菌、乙型流感嗜血杆菌、脑 膜炎双球菌C群）治疗。（二）手术方式手术方式包括肿瘤剜除术、局部切除术、节段性切除术、胰体尾切除 术、胰十二指肠切除术以及联合脏器切除术等。直径6cm、良性、功能 性PNET可经腹腔镜手术；有恶性可能者选择开放性手术。直径 2cm的 类癌、功能性胰岛细胞瘤无需淋巴结清扫；其余建

16、议行淋巴结清扫。1 .无功能性PNET:局限、无功能性PNET除禁忌证外,应采取手术 治疗。对直径 2cm或有恶性可能者，行RO切除和淋巴结清扫,如胰十 二指肠切除、胰体尾切除等；对直径s 2cm者，可开腹或在腹腔镜下剜除 或局部切除。其中肿瘤1-2cm者应考虑淋巴结清扫,因为肿瘤虽小，但 存在淋巴结转移的风险；直径 1cm的肿瘤常规手术切除尚未达成共识, 可选择非手术治疗。直径1 -2cm、非手术治疗者,3年内应严密随访；直径 1 cm者也要 进行随访。胰岛素瘤：多为良性、单发，家族性多发者居多。手术方式: 胰腺体尾部局灶孤立性肿瘤可行摘除术；肿瘤在胰腺实质内或侵犯周围脏 器者、肿瘤位于胰头

17、者行胰十二指肠切除术，位于胰体尾者行中央段切除、 保留或不保留脾脏的胰体尾切除术。(2) 胃泌素瘤：手术方式依据术前定位和剖腹探查所见而定。隐匿性胃 泌素瘤可严密随访或行十二指肠切开探查,发现肿瘤行术中超声引导下摘 除或局部切除，并切除十二指肠周围淋巴结。胰头部胃泌素瘤、外生性且 不邻近胰管者，行摘除术+淋巴结清扫；位于深部或具侵袭性、或紧靠主 胰管,行胰十二指肠切除术；位于胰体尾时行伴或不伴脾切除的胰体尾切 除术。(3) 胰高血糖素瘤：多为恶性。位于胰头者行胰十二指肠切除+淋巴结 清扫；位于胰体尾并累及区域淋巴结伴钙化者，行远端胰腺切除+淋巴结 清扫+脾切除术；直径 2cm的外周型胰高血糖素

18、瘤少见，考虑摘除或行 局灶切除+淋巴结清扫。(4) VIP瘤：肿瘤位于胰体尾者行胰体尾及脾切除和淋巴结清扫术；肿 瘤位于胰头者行胰十二指肠切除、淋巴结清扫术；直径 2cm的外周型 VIP瘤少见，行摘除或局切术、淋巴结清扫术。(5) 罕见肿瘤：生长抑素瘤、ACTH瘤、甲状旁腺激素相关蛋白瘤和 PP瘤的治疗方法类似于无功能性W瘤。直径 2cm的表浅肿瘤行摘除术、 酌情区域淋巴结清扫，或胰体尾切除、酌情区域淋巴结清扫和脾切除。胰 腺实质内、直径 2cm或侵袭性肿瘤，位于胰头者行胰十二指肠切除术； 位于胰体尾者行胰体尾+脾切除术。直径 2cm或有恶性表现者，应整块 切除(RO切除)和区域淋巴结清扫。2

19、 .功能性PNET:伴代谢性症状（如低血糖等）的PNET、无论肿瘤大 小都应切除。直径 2cm的外周PNET行开腹或腹腔镜摘除、局部切除或 保留脾脏的胰体尾切除术；直径 2cm者，应行RO切除（包括邻近器官） 和区域淋巴结清扫术，位于胰头者行胰十二指肠切除术，位于胰体尾者行 胰体尾加脾或保留脾脏的手术。3 肝转移瘤：对于原发胰腺肿瘤为GI或C2级、可切除的局限性肝 转移瘤，最佳方案是I期或期根治性切除原发和转移肿瘤；需行胰十二 指肠切除和肝切除时，应考虑先行肝切除来降低由于胆道系统可能污染而 导致的肝周败血症的风险。切除术可使临床受益,但大部分转移者均会复 发，进一步切除或行消融术是可行的，部

20、分患者复发后仍可获得长期生存， 10年总生存率为59.4%。姑息性手术的疗效不理想,但切除90%的肿瘤有助于减轻局部症状并 改善系统性治疗的疗效。肝移植仅作为硏究性治疗而非常规治疗手段，对 于原发灶已切除、不伴肝外转移、其他手段症状难以控制的年轻患者，肝 移植可作为一种治疗选择。4.特殊情况的处理：出现梗阻、出血等并发症时，可急诊切除原 发灶（姑息性切除）。（2）胰十二指肠切除后发生肝转移，欲行肝切除、消 融、化疗栓塞治疗时，可增加败血症、肝脏和肝周脓肿的风险,应慎重处 理。（3）局部复发、孤立转移或新辅助治疗后肿瘤缩小者,切除前需有较好 的身体状况。（4）局部原因引起或激素过量分泌导致的症状

21、，可通过大部切 除肿瘤（ 90%）来缓解。（5）无法手术者，无论是否有远处转移，均需经验 丰富的医师指导如彳可治疗。（6）对无症状的晚期患者,行减瘤术尚存争议。（7）伴MEN-I的胃泌素瘤、胰岛素瘤、无功能性PNET外科治疗的疗效尚 不明确;$MEN-1的胰岛素瘤建议行胰头肿瘤剜除术的远端胰腺切除术； 伴MEN-1的胃泌素瘤建议行胰十二指肠切除术、常规多发性肿瘤切除和 淋巴结清扫术；减瘤术（ 2-2.5cm）有助于控制症状（胰岛素瘤）和降低 转移风险（胃泌素瘤）。五、PNET的非手术治疗进展期PNET多无法切除。对无症状、肿瘤负荷较小、疾病较稳定的 无法切除者，每3-12个月复查肿瘤标志物和影

22、像学检查，密切观察，直 到疾病明显进展时开始治疗。有症状的无法切除、肿瘤负荷重、明显疾病进展者，可用靶向药物（依 维莫司或舒尼替尼）、细胞毒性化疗药物或奥曲肽治疗（均为2A类证据）。（）内科治疗无症状且无法手术者，出现疾病明显进展或有症状无法手术者,需经 验丰富的医师判断后考虑治疗方式。1 靶向治疗：苹果酸舒尼替尼（索坦）和依维莫司对晚期和进展期 PNET有效,可提高患者的无进展生存时间 （progession-freesurvival,PFS）.苹果酸舒尼替尼：剂量37.5mg，口服，1次/d ,治疗组和对照组的 中位PFS分别为11.4和5.5个月(P 0.001)。毒副反应包括疲劳和偶发

23、 心肌梗死等。依维莫司：是进展期、不可切除、局部晚期或转移性PNET患者的一 线用药，剂量10mg，口服，1次/d ,治疗组和对照组患者的中位PFS分 别为11和4.6个月(P 0.001)。毒副反应包括口腔炎和高血糖,偶可发 生0市炎。2 .生长抑素类似物治疗:大部分PNET和有激素相关症状者应接受 生长抑素类似物等药物控制症状。无激素相关症状但SRS阳性者也应考虑 接受生长抑素类似物等药物治疗(2B类证据)。奥曲肽可延长治疗的主 要终末时间点，适用于分化好(G1和G2级)、转移性、SRS阳性、生 长抑素类受体阳性者。奥曲肽：是PNET的基础抗肿瘤药物，适用于局部不可切除、转移者, 可与其他

24、抗肿瘤药物联合使用。短效奥曲肽，剂量0.1 mg ,皮下注射，3 次/d ;或长效奥曲肽20-30mg ,肌内注射，每4周1次。必要时可增加 给药剂量和频率。应用长效奥曲肽时可加入短效奥曲肽。兰瑞肽：用于NET的证据有限，尚缺乏安慰剂对照硏究，且国内尚未 批准用于PNET的治疗。帕瑞肽:是新型生长抑素类似物，对SSTR1、SSTR2、SSTR3和SSTR5 均有较高的结合力，尤其是对SSTRI和SSTR5的结合力是奥曲肽的30-40 倍。尚无帕瑞肽治疗PNET的大规模临床硏究，但已有用于PNET的临床 经验。生长抑素类似物治疗的毒副反应有恶心、骨髓抑制、肾功能损害和轻 度脱发；晚期毒副反应有骨髓增生异常综合征、急性白细胞増多症、致死 性肾功能衰竭和肝功能衰竭。长期接受奥曲肽治疗者,建议行胆囊切除。3 .化疗：无法手术、进展期、高分化、肝转移者,可采用链腺霉素+ 氟尿嚅喘和（或）阿霉素方案。链腺菌素+多柔比星方案是标准的一线化 疗方案，但毒性较大；且链腺菌素在中国尚未上市。转移性PNET可用替 莫瞠胺与卡培他滨方案。无法切除或转移性PNET可选择细胞毒性化疗药物（2A类证据）。美国 食品药品监督管理局对进展期PNET推荐使用链腺佐菌素,阿霉素+链腺 佐菌