2021年食管癌免疫治疗进展(全文)

1、2021年食管癌免疫治疗进展（全文）光阴似箭，极不平凡的2020年已经成为过去。在这一年中，不同专 业的从医人员，在全面抗击新冠肺炎疫情的同时，仍然坚守本职工作， 在各自的专业领域做出了许多新的、卓越的成就。在此新年伊始之际, 让我们回望来路，展望未来。众所周知，食管癌在中国和全世界都是高发的恶性肿瘤，传统治疗手 段（手术、放疗、化疗等）总体疗效不尽如人意，靶向治疗迟迟没有 突破性进展。研究发现，食管鳞癌通常高表达PD-L1 ,提示其对以免疫检查点抑制 剂（ICIs ）为代表的免疫治疗可能有较好的应答，但免疫治疗目前仍 然缺乏明确的疗效预测因子，且单一治疗疗效不尽如人意。现阶段其应用模式仍以联

2、合治疗为主，包括：同步放化疗+免疫巩固、 同步放化疗联合免疫+免疫巩固、新辅助同步放化疗+术后免疫巩固、 免疫+ （寡）转移灶放疗以及免疫辅助治疗等。本文重点对食管癌的免疫治疗进展进行回顾，并从以上几个方面进行 总结。晚期食管癌01I PD-1单抗单药二线治疗ATTRACTION-3硏究是一项全球性多中心随机临床硏究，入组一 线氟尿嚅卩定联合钳类治疗后进展或不耐受的晚期食管鳞癌患者，评估 纳武利尤单抗对比化疗（多西他赛或紫杉醇）的疗效和安全性。患者 主要来自亚洲（约96%,但没有中国患者）。结果显示，与化疗组相 比，纳武利尤单抗治疗组的总生存期（OS ）延长2.5个月（10.9个月 vs 8.

3、4个月，HR 0.77 , p = 0.019 ）。且无论肿瘤PD-L1表达水平如 何，均有生存益处。尽管两组无进展生存期（PFS ）没有显著差异（HR二1.08 ），但纳武利尤单抗组中位缓解持续时间更长（DOR : 6.9 个月vs 3.9个月），显示出免疫治疗的优势。KEYNOTE-181是一项国际多中心的随机对照III期临床研究，中国 共入组了 123例复发性局部晚期或转移性食管癌患者,随机接受帕博 利珠单抗（62例）或化疗（61例）治疗。相比整体硏究人群的治疗 数据，中国患者免疫治疗的OS获益更显著，死亡风险降低幅度是整 体人群数据的3借45% vs 15% ,HR分别是0.55和0.

4、85 ）。在PD-L1 表达阳性（CPS10 ）的人群中，亚洲和中国人群的中位OS分别达 到12.5个月和12.0个月，都超过了整体人群的9.3个月。ESCORT是基于我国食管鳞癌患者的一项食管鳞癌二线治疗的随机、 开放、m期临床硏究3】,硏究对比卡瑞利珠单抗和多西他赛/伊立替康 的疗效和安全性，主要硏究终点为OS。研究共入组了 438例患者,1 : 1随机分为试验组和对照组，两组患者的中位OS分别为8.3个月和 6.2 个月（HR = 0.71 , 95%CI : 0.57 0.87 , P = 0.001 ）。试验组患 者的客观缓解率（ORR ）为20.2% ,明显高于对照组（6.4% ）

5、,试验 组患者级不良事件的发生率低于对照组（19% ： 40% ）,显示出卡 瑞利珠单抗在食管癌二线治疗中良好的疗效和安全性。基于上述硏究结果，食管癌的二线治疗中纳武利尤单抗、帕博利珠单 抗和卡瑞利珠单抗纷纷获得中国临床肿瘤学会（CSCO ）食管癌诊 疗指南2020推荐（其中，由于ATTRACTION-3研究中没有纳入中 国患者，所以纳武利尤单抗目前是II级推荐），正式确定了 PD-1单 抗在食管鳞癌二线治疗中的地位。由于缺乏明确、统一的疗效预测因子，对于总体人群，PD-1单抗单 药有效率不高，目前仍以联合治疗为主。I PD-1单抗与化疗联合一线治疗KEYNOTE-590是一项探索帕博利珠单抗

6、联合化疗PF方案:5氟尿0密 唳（5-Fu ）+顺钳对比安慰剂联合化疗一线治疗食管癌的全球多中心、 DI期临床硏究。硏究共纳入749例不可切除的局部晚期或转移性食 管癌患者，其中鳞癌548例。近期疗效显示，联合免疫治疗组的ORR 较高（45.0% vs 29.3% ）、缓解持续时间明显延长（8.3个月vs 6.0 个月，P 0.0001 ）。远期疗效方面，联合免疫治疗组患者的OS明显优于单纯化疗组（12.4 个月vs 9.8个月，P 10的食管鳞癌患者中， 联合免疫治疗组的获益优势最为明显（13.9个月vs 8.8个月，P 0.0 001 , HR = 0.57 ）。该硏究结果显示帕博利珠单抗

7、联合化疗（PF方案）在一线治疗晚期食 管癌中良好的疗效和安全性，成功进入美国国家综合癌症网络（NCCN ）指南推荐。项针对中国食管鳞癌的随机、双盲、多中心m期硏究（ESCORT-1st ） 也达到了主要研究终点。硏究结果显示，卡瑞利珠单抗联合TP方案（紫杉醇和顺钳）线治疗晚期食管癌患者，较TP方案标准一线治 疗可显著延长患者的PFS和OS ,进一步的结果值得期待。近期，针对中国晚期食管鳞癌一线化疗联合免疫治疗的两项II期临床 结果公布，分别来自于替雷利珠单抗的RATIONALE205研究和卡瑞 利珠单抗NCT03603756研究，结果让人眼前一亮。ATIONALE205 研究结果显示，替雷利珠

8、单抗联合化疗（5-Fu +顺钳）的ORR为 46.7% ,中位PFS时间为10.4个月，1年OS率达50%;NCT03603756硏究采用卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和化疗（紫杉醇 脂质体+奈达钳）线治疗食管癌，患者中位PFS时间和OS时间分 别可达6.85个月和19.43个月，ORR达80% ,疾病控制率（DCR ） 高达96.7%。两项硏究提示,线免疫联合化疗均较传统化疗明显 获益，提示了良好的硏究前景。综合以上结果发现，免疫治疗联合化疗给晚期食管癌的一线治疗带来 了革命性的改变，并势必改变我国晚期食管癌治疗的临床实践。未来 需要进一步优化联合治疗的方案、用法及剂量，筛选获益人群，在不 良反应

9、相对可控的基础上，让更多的患者获益。I PD-1单抗联合（寡）转移灶放疗寡转移被认为是一种介于早期疾病和晩期疾病中间的一个阶段。与晚 期转移不同的是，局部治疗被认为能够提高寡转移患者的近期和远期 疗效。前期的硏究显示针对转移灶的立体定向放疗，局控率高且缓解 期长，且毒副作用。与此同时，免疫治疗药物的毒副作用也小于晋通化疗药物,治疗效果 也更优，放疗联合免疫治疗，在机制上有很好的协同作用。放疗治疗 可以上调机体内PD-L1的表达，从而激活免疫治疗通道。前期的一些硏究也证实，放疗联合免疫治疗在多个瘤种里可以起到协 同作用。协同作用既体现到局部控制的提高，同时还有远隔效应，增 强全身的疗效。所以，尽

10、管目前尚没有关于免疫治疗联合寡转移灶放 疗的大型硏究结果公布，但二者的联合治疗模式很可能会为这部分患 者提供新的希望。02局部晚期食管癌I同步放化疗+免疫巩同步放化疗联合免疫巩固是参照III期肺癌治疗的PACIFIC模式。目 前,项同步放化疗后序贯阿替利珠单抗巩固治疗局部晚期食管鳞癌 的临床研究正在进行中，其硏究结果能否像肺癌那样改写指南，让我 们拭目以待。I同步放化疗联合免疫+免疫巩 小样本研究开创先河,莫定基础天津医科大学肿瘤医院开展了一项放疗联合卡瑞利珠单抗治疗不可耐 受同期放化疗的食管鳞癌硏究。结果显示,ORR达到85% ,且不良 反应较轻，总体耐受性和安全性良好。项卡瑞利珠单抗联合同

11、步放化疗治疗局部晚期食管鳞癌的单臂探索 性硏究，共入组了 20例局部晚期食管鳞癌患者，免疫治疗贯穿于同 步放化疗的全程，并于放疗结束后继续进行一定时间的免疫维持治疗， 后期同步服用阿帕替尼。结果显示，总体缓解率为65% （ 2例完全缓 解，11例部分缓解）年PFS率达80% , 1年OS率达86.4% ; 3 级及以上不良反应发生率为35% ,无45级不良反应发生，与既往 报道的不良反应发生率相当。该硏究开创了免疫治疗进军局部晚期食 管癌同步放化疗的先河，其疗效达到了局部晚期食管癌治疗领域新高, 为今后开展大样本免疫治疗联合同步放化疗相关硏究奠定了基础。 III期研究陆续开展,值得期待针对局部

12、晚期不可切除食管癌的皿期硏究如SHR-1210-III-323（卡瑞 利珠单抗/安慰剂联合同步放化疗的疗效与安全性）、KEYNOTE-975 （对比了帕博利珠单抗/安慰剂联合同步放化疗的疗效与安全性）和 RATIONALE311 （对比了替雷利珠单抗/安慰剂联合同步放化疗的疗 效与安全性。）硏究等目前均正在进行中,期待这些研究结果能够给 我们提供新的治疗选择。同步放化疗联合免疫治疗+免疫巩固治疗局部晚期食管癌，初步硏究 显示总体有效率较高，最高可达85%。并且目前在硏的研究设计多种多样，药物种类繁多。这种治疗模式同时需要关注不良反应和治疗的 安全性，相对而言，对于放疗靶区较小、营养状态较好、较

13、年轻的患 者,可能更为适用。I新辅助放化疗+术后免疫巩（免疫辅助）由于缺乏高级别的循证医学证据，在免疫治疗时代之前，食管癌标准 的辅助治疗模式一直存在争议。CheckMate-577研究是一项ID期、 随机、全球多中心、双盲临床硏究【8】，旨在评估纳武利尤单抗辅助治 疗对新辅助放化疗后手术未达病理完全缓解的食管癌及胃-食管结合 部癌患者的疗效。该研究达到了主要的硏究终点，结果显示，纳武利 尤单抗辅助治疗显著延长患者的无病生存期（DFS , 22.4个月vs 11 个月，HR二0.69 , P = 0.0003 ）;亚组分析显示，食管鳞癌、ypN +患 者的获益更加显著，其中亚洲食管鳞癌人群数据

14、和OS数据值得期待。 然而，在我国食管癌治疗的真实世界中，新辅助放化疗开展的比例较 低，对于大多数没有接受新辅助放化疗患者的术后辅助治疗模式尚有 待进一步探索。I新辅助化疗/放化疗+免疫治疗（免疫新辅助）鉴于大多数申办方发起的临床试验主要集中在晚期患者，免疫在新辅 助治疗领域内的探索进度晚于一线、二线晚期食管癌的治疗硏究。国 际上已有II期临床试验证明新辅助免疫联合放化疗有较好的依从性（PERFECT试验）;I期临床试验证明新辅助免疫联合放化疗有较好的安全性（NCT03044613 ）。同时，可喜的是我国也有大量研究者发起的临床试验，在积极探讨这问题。其中进行新辅助化疗联合免疫治疗的单位有：中

15、国医学科学 院肿瘤医院(NCT04460066 )、山东大学齐鲁医院(NCT04625543 )、 河南省肿瘤医院(NCT03985670、NCT04280822 );进行新辅助放 化疗联合免疫治疗的单位有：南京鼓楼医院(NCT04644250)、中山大 学肿瘤防治中心(NCT04006041 )、上海交通大学医学院附属瑞全 医院(NCT04437212 );进行新辅助化疗联合免疫治疗同时联合小 分子血管生成抑制剂的单位有：浙江大学医学院附属第二医院(NCT04666090 )。上述硏究为II期临床试验，其中河南省肿瘤医 院已经完成了 II期临床试验，研究结果待发布，III期临床试验入组病 例数截至2020.12月，已经超过100例。免疫治疗联合化疗及小分子 血管生成抑制剂在晚期食管癌患者中显露出较高的应答率，浙江大学 医学院附属第二医院迅速将这一联合形式引入新辅助领域，其结果值 得期待。尽管在2000年之前我国以手术为主的食管癌综合治疗临床 研究显著落后于欧美及日本，但在中山大学肿瘤防治中心傅剑华教授 5010硏究之后，大量研究者发起的临床试验涌现。我国作为食管癌的 高发地区，应该也迫切需要有自己的研究解决自己的问题，并在国际 舞台上占有应有的话语权。|小荷才露尖尖角，早有蜻蜓立上