动物疾病模型1119

1、2021-8-1 人类疾病的动物模型人类疾病的动物模型 辽宁医学院辽宁医学院 实验动物教研室实验动物教研室 2021-8-1 本章主要内容本章主要内容 人类疾病动物模型概述人类疾病动物模型概述 肿瘤学研究的实验动物模型肿瘤学研究的实验动物模型 心血管病研究的实验动物模型心血管病研究的实验动物模型 呼吸系统研究的实验动物模型呼吸系统研究的实验动物模型 消化系统研究的实验动物模型消化系统研究的实验动物模型 2021-8-1 第一节第一节 概述概述 1.定义定义: 人类疾病动物模型人类疾病动物模型 (animal model of human diseases) 指医学研究中建立的具有人类疾病表指医

2、学研究中建立的具有人类疾病表 现的动物实验对象和相关材料现的动物实验对象和相关材料 2021-8-1 人类疾病动物模型的研究本质人类疾病动物模型的研究本质: :比较医学比较医学 研究人员可利用各种动物的生物特征和疾病特点与人研究人员可利用各种动物的生物特征和疾病特点与人 类疾病进行比较研究。类疾病进行比较研究。 生物医学研究的进展常常依赖于使用动物作为实验假生物医学研究的进展常常依赖于使用动物作为实验假 说和临床假说的基础。说和临床假说的基础。 人类各种疾病的发生发展是十分复杂的，疾病的发病人类各种疾病的发生发展是十分复杂的，疾病的发病 机制和预防、治疗机制是不可能也不允许在人体上试机制和预防

3、、治疗机制是不可能也不允许在人体上试 验研究的，但可以通过应用动物复制出人类疾病的动验研究的，但可以通过应用动物复制出人类疾病的动 物模型，对其生命现象进行研究，进而推论到人类，物模型，对其生命现象进行研究，进而推论到人类， 以便探索人类生命的奥秘，控制人类的疾病和衰老，以便探索人类生命的奥秘，控制人类的疾病和衰老， 延长人类的寿命。延长人类的寿命。 2021-8-1 动物模型是现代医学认识生命科学客观规动物模型是现代医学认识生命科学客观规 律的实验方法和手段。律的实验方法和手段。 通过动物模型的研究，进而有意识地改变通过动物模型的研究，进而有意识地改变 那些自然条件下不可能或不容易排除的因那

4、些自然条件下不可能或不容易排除的因 素，更能准确地观察模型的实验结果素，更能准确地观察模型的实验结果. . 我们将研究结果推及于人类疾病，从而更我们将研究结果推及于人类疾病，从而更 有效地认识人类疾病的发生、发展规律并有效地认识人类疾病的发生、发展规律并 研究防治措施。研究防治措施。 2021-8-1 2.2.应用人类疾病动物模型应用人类疾病动物模型意义意义 (1)(1)避免人体实验造成的危害避免人体实验造成的危害 动物可以作为人类的替难者，可在人为设 计的特定实验条件下反复实验研究。使用 动物模型除了能克服在人类研究中经常遇 到的伦理和社会道德限制外，还能采用某 些不能应用于人类研究的方法和

5、途径，甚 至为了实验目的需要还可以损伤动物组织 、器官以至处死。 2021-8-1 (2)(2)应用动物模型可研究平时不易见到的疾病应用动物模型可研究平时不易见到的疾病 平时临床很难见到放射病、毒气中毒、烈性传 染病、战伤等疾病，根据实验要求能复制该疾 病的动物模型，供研究使用。 (3)(3)可提供发病率低，潜伏期和病程长的疾病的动可提供发病率低，潜伏期和病程长的疾病的动 物模型物模型 有些疾病如代谢性、内分泌等疾病在临床上发 病率低，肿瘤、动脉粥样硬化、遗传病、类风 湿等疾病发生发展速度缓慢，潜伏期长，病程 也长，而大多动物由于生命周期比较短，在短 时间内进行一代或几代的观察就显得十分容易

6、应用动物模型来研究就克服了以上不足。 2021-8-1 (4) (4) 克服复杂因素，增加方法学上的可比性克服复杂因素，增加方法学上的可比性 l临床上许多疾病是十分复杂的：病人并非患有一种疾 病，有的几种疾病同时并存，即使某单一疾病，由于 病人的年龄、性别、体质、遗传以及社会因素对其疾 病发生发展都会有影响，产生不同的效果。 l用动物复制的疾病模型，就可以选择相同品种、品系 、性别、年龄、体重、健康状态以及在相同的环境因 素内进行观察研究，这样对该疾病及其发展过程的研 究就可以排除其他影响因素，使得到的结果更加准确 ，也可单一变换某一因素，使实验研究的结果更加深 入，增加了因素的可比性。 20

7、21-8-1 (5) (5) 样品收集方便，实验结果易分析样品收集方便，实验结果易分析 动物模型作为研究人类疾病的“代替品”，便于实验操 作人员按时采集所需各种样品，及时或分批处死动物收 集样本，以便更好地了解疾病过程，完成实验目的，这 点在临床是不易办到的。 (6) (6) 有利于更全面地认识疾病的本质有利于更全面地认识疾病的本质 有些病原体不仅引起人类发生疾病，也可引起动物感染 ，其临床表现各有特点，通过对人畜共患病的比较，可 观察到同一病原体在不同的机体引起的损害，更有利于 全面地认识疾病的本质。 2021-8-1 3.3.动物模型的分类动物模型的分类 人类疾病动物模型经过近人类疾病动物

8、模型经过近3030年的开发研究，年的开发研究， 现已累积现已累积20002000多个动物模型在医学发展中占多个动物模型在医学发展中占 有极其重要的地位。为了能更好地应用、开有极其重要的地位。为了能更好地应用、开 发和研究动物模型，人们将其进行了分类发和研究动物模型，人们将其进行了分类. . 2021-8-1 按照疾病按照疾病 发生原因发生原因 按系统按系统 范围范围 按模型按模型 范围范围 按中按中 医药医药 体系体系 诱诱 发发 性性 动动 物物 模模 型型 自自 发发 性性 动动 物物 模模 型型 抗抗 疾疾 病病 型型 动动 物物 模模 型型 生生 物物 医医 学学 动动 物物 模模 型

9、型 疾疾 病病 基基 本本 病病 理理 过过 程程 模模 型型 各各 系系 统统 疾疾 病病 动动 物物 模模 型型 整整 体体 动动 物物 模模 型型 离离 体体 器器 官官 和和 组组 织织 细细 胞胞 株株 传传 统统 医医 学学 2021-8-1 自发性动物模型自发性动物模型(spontaneous animal model)(spontaneous animal model) 指实验动物未经任何人工处置，在自然条件下自 发产生或由于基因突变的异常表现通过遗传育种 手段保留下来的动物模型。 自发性动物模型以肿瘤和遗传疾病居多，可分为 代谢性疾病、分子性疾病和特种蛋白合成异常性 疾病等。

10、 应用自发性动物模型的最大优点是其完全在自然 条件下发生的疾病，排除了人为的因素，疾病的 发生、发展与人类相应的疾病很相似，其应用价 值很高，如自发性高血压大鼠、肥胖症小鼠、脑 中风大鼠等。 2021-8-1 诱发性动物模型诱发性动物模型(experimental animal model)(experimental animal model) 又称为实验性动物模型。是指研究者通过使用物理的又称为实验性动物模型。是指研究者通过使用物理的 、化学的、生物的和复合的致病因素作用于动物，造、化学的、生物的和复合的致病因素作用于动物，造 成动物组织、器官或全身一定的损害，出现某些类似成动物组织、器官或

11、全身一定的损害，出现某些类似 人类疾病时的功能、代谢或形态结构方面的病变，即人类疾病时的功能、代谢或形态结构方面的病变，即 为人工诱发出特定的疾病动物模型。为人工诱发出特定的疾病动物模型。 2021-8-1 抗疾病型动物模型抗疾病型动物模型(negative animal model)(negative animal model) 是指特定的疾病不会在某种动物身上发生，从而可以是指特定的疾病不会在某种动物身上发生，从而可以 用来探讨为何这种动物对该疾病有天然的抵抗力。如用来探讨为何这种动物对该疾病有天然的抵抗力。如 哺乳动物均易感染血吸虫病，而居于洞庭湖流域的东哺乳动物均易感染血吸虫病，而居于

12、洞庭湖流域的东 方田鼠却不能复制血吸虫病，因此将之用于血吸虫病方田鼠却不能复制血吸虫病，因此将之用于血吸虫病 的发病机制和抗病机制的研究。的发病机制和抗病机制的研究。 2021-8-1 生物医学动物模型生物医学动物模型(biomedical animal model)(biomedical animal model) 指利用健康动物生物学特征来提供人类疾病相似表指利用健康动物生物学特征来提供人类疾病相似表 现的疾病模型。现的疾病模型。 u沙鼠缺乏完整的基底动脉环，左右大脑供血相对独沙鼠缺乏完整的基底动脉环，左右大脑供血相对独 立，是研究中风的理想动物模型；立，是研究中风的理想动物模型； u鹿的

13、正常红细胞是镰刀形的，多年来被供作镰刀形鹿的正常红细胞是镰刀形的，多年来被供作镰刀形 红细胞贫血研究；红细胞贫血研究； u兔胸腔的特殊结构用于胸外手术研究比较方便；兔胸腔的特殊结构用于胸外手术研究比较方便； 但这类动物模型与人类疾病存在着一定的差异，研但这类动物模型与人类疾病存在着一定的差异，研 究人员应加以分析比较。究人员应加以分析比较。 2021-8-1 4.4.动物模型的设计原则及注意事项动物模型的设计原则及注意事项 生物医学科研专业设计中常要考虑如何建立动生物医学科研专业设计中常要考虑如何建立动 物模型的问题，因为很多阐明疾病及疗效机制物模型的问题，因为很多阐明疾病及疗效机制 的实验不

14、可能或不应该在病人身上进行。常要的实验不可能或不应该在病人身上进行。常要 依赖于复制动物模型，但一定要进行周密设计依赖于复制动物模型，但一定要进行周密设计 ，设计时要遵循下列一些原则。，设计时要遵循下列一些原则。 2021-8-1 (1)(1)相似性相似性 在动物身上复制人类疾病模型。目的在于从中找出 可以推广（外推）应用于病人的有关规律。外推法 （Extrapolation）要冒风险，因为动物与人到底不 是一种生物。例如在动物身上无效的药物不等于临 床无效，反之也然。因此，设计动物疾病模型的一设计动物疾病模型的一 个重要原则是，所复制的模型应尽可能近似于人类个重要原则是，所复制的模型应尽可能

15、近似于人类 疾病的情况。疾病的情况。 大鼠原发性高血压就是研究人类原发性高血压的理想模型大鼠原发性高血压就是研究人类原发性高血压的理想模型 猪自发性冠状动脉粥样硬化是研究人类冠心病的理想模型；猪自发性冠状动脉粥样硬化是研究人类冠心病的理想模型； 自发性狗类风湿性关节炎与人类幼年型类风湿性关节炎相似自发性狗类风湿性关节炎与人类幼年型类风湿性关节炎相似 2021-8-1 (2)(2)重复性重复性 理想的动物模型是可重复的，甚至是可以标准化的理想的动物模型是可重复的，甚至是可以标准化的 例如例如: : 用一次定量放血法可百分之百造成出血性休克，百分用一次定量放血法可百分之百造成出血性休克，百分 之百

16、死亡，这就符合可重复性和达到了标准化要求。之百死亡，这就符合可重复性和达到了标准化要求。 狗的冠状动脉循环与人相似，做心肌梗死模型照理很合狗的冠状动脉循环与人相似，做心肌梗死模型照理很合 适，但狗结扎冠状动脉的后果差异太大，不同狗同一动适，但狗结扎冠状动脉的后果差异太大，不同狗同一动 脉同一部位的结扎，其后果很不一致，无法预测，无法脉同一部位的结扎，其后果很不一致，无法预测，无法 标准化。相反，大小白鼠、地鼠和豚鼠结扎冠脉的后果标准化。相反，大小白鼠、地鼠和豚鼠结扎冠脉的后果 就比较稳定一致，可以预测，因而可以标准化。就比较稳定一致，可以预测，因而可以标准化。 2021-8-1 （3 3）可靠

17、性）可靠性 复制的动物模型应该力求可靠地反映人类疾病即可特异地、可靠复制的动物模型应该力求可靠地反映人类疾病即可特异地、可靠 地反映某种疾病或某种机能、代谢、结构变化，应具备该种疾病地反映某种疾病或某种机能、代谢、结构变化，应具备该种疾病 的主要症状和体征，经化验或的主要症状和体征，经化验或X X光照片、心电图、病理切片等证光照片、心电图、病理切片等证 实。实。 若易自发地出现某些相应病变的动物，就不应加以选用，易产生 与复制疾病相混淆的疾病者也不宜选用。 例如铅中毒可用大白鼠做模型，但有缺点，因为它本身容易患动 物地方性肺炎及进行性肾病，后者容易与铅中毒所致的肾病相混 淆不易确定该肾病是铅中

18、毒所致还是它本身的疾病所致。用蒙古 沙土鼠就比较容易确定，因为一般只有铅中毒才会使它出现相应 的肾病变。 2021-8-1 （4 4）适用性和可控性）适用性和可控性 供医学实验研究用的动物模型，在复制时，应尽量考 虑到今后临床应用和便于控制其疾病的发展，以利于 研究的开展。 如雌激素能终止大鼠和小鼠的早期妊娠，但不能终止人 的妊娠。因此，选用雌激素复制大鼠和小鼠终止早期妊 娠的模型是不适用的，因为在大鼠和小鼠筛选带有雌激 素活性的药物时，常常会发现这些药物能终止妊娠，似 乎可能是有效的避孕药，但一旦用于人则并不成功。所 以，如果知道一个化合物具有雌激素活性，用这个化合 物在大鼠或小鼠观察终止妊

19、娠的作用是没有意义的。 2021-8-1 （5 5）易行性和经济性）易行性和经济性 在复制动物模型时，所采用的方法应尽量做到容易执 行和合乎经济原则。 灵长类动物与人最近似，复制的疾病模型相似性好， 但稀少昂贵，即使猕猴也不可多得。而大小鼠、地鼠 、豚鼠等也可以复制出十分近似的人类疾病模型。除 非不得已或一些特殊疾病（如痢疾、脊髓灰白质炎等 ）研究需要外，尽量不用灵长类动物。 2021-8-1 动物疾病模型这门新兴的科学正吸引着各个领域专业动物疾病模型这门新兴的科学正吸引着各个领域专业 人员投身于这项开发工作。无论医学家、兽医学家还人员投身于这项开发工作。无论医学家、兽医学家还 是生物学家，要

20、复制动物模型还必须学习有关知识，是生物学家，要复制动物模型还必须学习有关知识， 精于选用已知的各种模型和开发新的模型，这也应该精于选用已知的各种模型和开发新的模型，这也应该 是研究者的一项基本技能。是研究者的一项基本技能。 2021-8-1 第二节第二节 肿瘤学研究的实验动物模型肿瘤学研究的实验动物模型 肿瘤动物模型肿瘤动物模型(animal models of tumor)(animal models of tumor) 在肿瘤病因学、发病机制及防治等方面的在肿瘤病因学、发病机制及防治等方面的 研究上具有重要意义研究上具有重要意义 自发性动物肿瘤自发性动物肿瘤 诱发性动物肿瘤诱发性动物肿瘤

21、可移植肿瘤可移植肿瘤 人体肿瘤的异种移植性肿瘤模型人体肿瘤的异种移植性肿瘤模型 2021-8-1 一、一、 自发性肿瘤模型自发性肿瘤模型 是一类不经有意识的人工处置而自然发生的肿瘤模是一类不经有意识的人工处置而自然发生的肿瘤模 型型, ,其发病类型、发病率均随着实验动物的品种、品其发病类型、发病率均随着实验动物的品种、品 系等不同而不同。系等不同而不同。 优点优点：从肿瘤发生率看，与人类肿瘤相比更相似，：从肿瘤发生率看，与人类肿瘤相比更相似， 实验结果更易推用于人，更有可能被发现影实验结果更易推用于人，更有可能被发现影 响肿瘤发生、发展的原因。响肿瘤发生、发展的原因。 缺点：缺点：肿瘤发生时间

22、参差不齐，实验时间长，所需动肿瘤发生时间参差不齐，实验时间长，所需动 物较多，耗费大。物较多，耗费大。 2021-8-1 二、诱发性肿瘤动物模型二、诱发性肿瘤动物模型 指使用致癌因素(carcinogens)在实验条件下诱发 动物发生肿瘤的动物模型，它是进行实验肿瘤学研 究的常用方法。 优点：优点：用化学致癌物质、物理因子，如射线、病用化学致癌物质、物理因子，如射线、病 毒等均可在某种动物中诱发出不同种类的肿毒等均可在某种动物中诱发出不同种类的肿 瘤，因此作为病因学研究或者作为预防性药瘤，因此作为病因学研究或者作为预防性药 物的研究具有独特的价值。物的研究具有独特的价值。 缺点：缺点：诱发癌的

23、过程通常很长，个体潜伏期差异诱发癌的过程通常很长，个体潜伏期差异 大，成功率不能达到大，成功率不能达到100100。肿瘤细胞的形。肿瘤细胞的形 态特征变化也比较大。态特征变化也比较大。 2021-8-1 1.1.诱发肿瘤的原理诱发肿瘤的原理 利用外源性致癌因素引起细胞遗传特性异常而呈现出异 常生长和高增殖活性，形成肿瘤。致癌因素主要有化学 性、物理性及生物性致癌物。而化学性致癌物(chemical carcinogens)最常见，已确知的多达一千余种 二甲基苯蒽（二甲基苯蒽（DMBADMBA）可诱发乳腺癌）可诱发乳腺癌 二苯芘可诱发纤维肉瘤二苯芘可诱发纤维肉瘤 黄曲霉可诱发大鼠肝癌黄曲霉可诱发

24、大鼠肝癌 N N甲基甲基N N硝酸亚硝基胍（硝酸亚硝基胍（MNNGMNNG）诱发大鼠胃癌）诱发大鼠胃癌 二乙基硝胺（二乙基硝胺（DENDEN）诱发小鼠肺癌）诱发小鼠肺癌 2021-8-1 2.2.诱发方法：诱发方法： 原位诱发原位诱发指将致癌物直接与动物靶组织 或靶器官接触而诱发该组织或器官发生肿 瘤，接触方法可通过涂抹、灌注、喂养或 埋置等； 异位诱发异位诱发将与致癌物接触后的动物组织 或器官埋置于该动物或另一正常动物皮下 而产生的该组织或器官的肿瘤，具有易于 观察和取材的优点。 2021-8-1 3.3.给药的基本途径给药的基本途径 （1）涂抹法 将致癌物涂抹于动物背侧及耳部皮肤，主要用于

25、诱发 皮肤肿瘤(如乳头状瘤、鳞癌等)。 常用的致癌物有煤焦油、3，4-苯并芘及20-甲基胆蒽 等。 （2）经口给药法 本法是将化学致癌物溶于饮水或以某种方式 混合于动 物食物中自然喂养或灌喂动物而使之发生肿瘤。 食管癌、胃癌、大肠癌等肿瘤常用此方法。 2021-8-1 （3）注射法 注射法是将化学致癌物制成溶液或悬浮物， 经皮下、肌肉、静脉或体腔等途径注入体内 而诱发肿瘤。本法亦常用，其中皮下和静脉 注射又最常用。 （4）气管灌注法 常用于诱发肺癌。将颗粒性致癌物制成悬浮液直 接注入或用导液管注入动物气管内。多使用金仓 鼠和大鼠为实验动物。 2021-8-1 （5）穿线法 适用于将多环芳烃类致

26、癌物直接置于某特定部位或 器官，如宫颈、食管和腺胃等。方法是将一定量的致 癌物放置于无菌试管内，加热使致癌物升华，吸附于 预制的线结上；将含有致癌物的线结穿入靶器官或靶 组织而诱发肿瘤。 （6）埋藏法 将致癌物包埋于皮下或其他组织内，或将经致癌物作用 过的器官、组织移植于同种或同种系动物皮下进行肿瘤 的诱发实验。 2021-8-1 4 4 常见的几种肿瘤模型的制作常见的几种肿瘤模型的制作 （1 1）肺癌）肺癌(carcinoma of the lung)(carcinoma of the lung) 二乙基亚硝胺二乙基亚硝胺(DEN)(DEN)诱发小鼠肺癌模型诱发小鼠肺癌模型 采用小白鼠每周皮

27、下注射采用小白鼠每周皮下注射l%DENl%DEN水溶液一次水溶液一次( (剂量为剂量为 56mg/kg56mg/kg体重，总剂量为体重，总剂量为868mg)868mg)。观察时间。观察时间100100天左右。天左右。 此模型诱发率约此模型诱发率约4040。 若将若将DENDEN总剂量增到总剂量增到1176mg1176mg时，半年诱发率可达时，半年诱发率可达9090以以 上。上。 2021-8-1 （2 2）鼻咽癌）鼻咽癌(nasopharyngeal(nasopharyngealcarcinoma)carcinoma) 二甲基胆蒽二甲基胆蒽(DMC)(DMC)诱发大鼠鼻咽癌模型诱发大鼠鼻咽癌模

28、型 将结晶将结晶DMCDMC置于锥形塑料管中，使塑料管尖端进置于锥形塑料管中，使塑料管尖端进 入并长期留置鼻咽腔。入并长期留置鼻咽腔。DMCDMC循小孔缓慢溢出，至半循小孔缓慢溢出，至半 年以上，取材。诱发率可达年以上，取材。诱发率可达6060以上。以上。 2021-8-1 （3 3）食管癌）食管癌(carcinoma of the esophagus)(carcinoma of the esophagus) 甲基苄基亚硝胺甲基苄基亚硝胺(MBNA)(MBNA)诱发大鼠食管癌模型诱发大鼠食管癌模型 将将MBNAMBNA溶于饮水中，并掺人饲料，喂养溶于饮水中，并掺人饲料，喂养WistarWist

29、ar大鼠大鼠( (体体 重重100g100g以上以上) )，使之每日摄入量达，使之每日摄入量达0.750.751.5mg/kg1.5mg/kg体重体重 ，经，经3 3个月左右可诱发食管癌。亦可用个月左右可诱发食管癌。亦可用0.20.2或或0.0050.005 MBNAMBNA水溶液给大鼠经口灌喂，每天水溶液给大鼠经口灌喂，每天1 1次次(1mg/kg(1mg/kg体重体重) )， 经经1111个月可使诱发率达个月可使诱发率达5353。 2021-8-1 （4 4）胃癌）胃癌(carcinoma of the stomach)(carcinoma of the stomach) 甲基胆蒽甲基胆蒽

30、(MC)(MC)诱发小鼠胃癌模型诱发小鼠胃癌模型 用细线打结后，使用细线打结后，使MCMC加温液化并渗入线结中；小鼠加温液化并渗入线结中；小鼠( (体体 重重20g20g左右左右) )腺胃粘膜面穿挂含腺胃粘膜面穿挂含MCMC的线结。埋线后的线结。埋线后4 48 8个个 周可成功地诱发胃癌。周可成功地诱发胃癌。MCMC的浓度为的浓度为0.50.50.1g 20-0.1g 20-甲基甲基 胆蒽浸入胆蒽浸入10102020根线。根线。 （5 5） 大肠癌大肠癌(carcinoma of the large intestine) 二甲基苄肼（二甲基苄肼（DMHDMH）诱发大肠癌模型）诱发大肠癌模型 经

31、皮下注射给经皮下注射给4 4周龄雄性周龄雄性WistarWistar大鼠，每次剂量大鼠，每次剂量 21mg/kg21mg/kg体重，每周体重，每周1 1次，连续次，连续2121周；最后一次给药后周；最后一次给药后l l 4 4周处死动物。周处死动物。 2021-8-1 （6 6）肝癌）肝癌(carcinoma of the liver)(carcinoma of the liver) 二乙基亚硝胺(DEN)诱发大鼠肝癌模型 灌胃(按10mg/kg体重)，每周7d用0.025DEN水溶液让 其自由饮用。约4个月即可诱发出肝癌，56个月诱癌 率达80以上。亦可用0.005DEN的饮水喂养8个月诱

32、发。 4-二甲基氨基偶氮苯(DAB)诱发大鼠肝癌模型 使用含有0.06DAB的饲料喂养大鼠，同时控制饲料中 维生素B2含量(不超过1.52mg/kg体重)。经46个月 可诱发成功。 黄曲霉素诱发大鼠肝癌 在大鼠饲料中加入黄曲霉素，含0.0110.015mg/kg ，喂养6个月，诱发率达80。 2021-8-1 三、移植性肿瘤模型三、移植性肿瘤模型 目前抗癌药物研制中实用最多的一类肿瘤模型目前抗癌药物研制中实用最多的一类肿瘤模型 是用于筛选和药效学研究的主要类型是用于筛选和药效学研究的主要类型 该类肿瘤最初是诱发或者自发肿瘤，经过不断该类肿瘤最初是诱发或者自发肿瘤，经过不断 的移植而形成特定的动

33、物模型，通常是接种一的移植而形成特定的动物模型，通常是接种一 定数量的肿瘤细胞（如皮下、腹腔、静脉、颅定数量的肿瘤细胞（如皮下、腹腔、静脉、颅 内等），甚至是无细胞滤液（病毒性肿瘤）内等），甚至是无细胞滤液（病毒性肿瘤） 优点优点：使一群动物在几乎相同的时间内患同样的肿瘤，使一群动物在几乎相同的时间内患同样的肿瘤， 其成功率接近其成功率接近100100。肿瘤形态、生长率、对药物的敏。肿瘤形态、生长率、对药物的敏 感性、死亡时间等非常相近，作为药物筛选的模型非常感性、死亡时间等非常相近，作为药物筛选的模型非常 合适。合适。 2021-8-1 第三节第三节 心血管病研究的实验动物模型心血管病研究的

34、实验动物模型 （一）动脉粥样硬化模型（一）动脉粥样硬化模型 动脉粥样硬化可能是人类最常见、最重要的动脉疾患 ，它侵害大动脉和中等动脉。冠状动脉受累而导致心 肌梗死。血脂代谢的紊乱与动脉粥样硬化是关系密切 的两类疾病，防治动脉粥样硬化，常从调节血脂代谢 着手，而调节血脂的药物对预防动脉粥样硬化也有明 显的效果。 常选用兔、猪、大鼠、犬等动物。除田鼠和地鼠外， 一般温血动物只要用适当的方法，都能形成动脉粥样 硬化的斑块病变。 2021-8-1 1 1高胆固醇、高脂肪饲料喂养法高胆固醇、高脂肪饲料喂养法( (最常用最常用) ) 特点：死亡率低，可长期观察。死亡率低，可长期观察。 缺点：但费时久。但费

35、时久。 在饲料种添加蛋黄、胆酸和猪油有促进作用。在饲料种添加蛋黄、胆酸和猪油有促进作用。 一般在家兔，经数周喂养就可产生明显的高脂血症，一般在家兔，经数周喂养就可产生明显的高脂血症， 经数月就能形成早期的动脉粥样硬化病变。但家兔为经数月就能形成早期的动脉粥样硬化病变。但家兔为 草食性动物，其代谢与人不同，在实验及结果评价时草食性动物，其代谢与人不同，在实验及结果评价时 要慎重。要慎重。 猪是最为理想的动脉粥样硬化模型，猪的心血管解剖猪是最为理想的动脉粥样硬化模型，猪的心血管解剖 和生理类似于人，与人类疾病及其相似。和生理类似于人，与人类疾病及其相似。 大鼠对动脉粥样硬化有天然的抵抗力，但是增加

36、饲料大鼠对动脉粥样硬化有天然的抵抗力，但是增加饲料 种的胆固醇，胆酸能获得较理想的病理模型，其病例种的胆固醇，胆酸能获得较理想的病理模型，其病例 改变类似人的早期病变，而不易形成后期病变。改变类似人的早期病变，而不易形成后期病变。 2021-8-1 2.2.其他方法诱发动脉粥样硬化其他方法诱发动脉粥样硬化 （1 1）免疫学方法：）免疫学方法： 给兔注射大鼠主动脉匀浆，可引起血脂升高。如同时 给予高胆固醇饲料，则病变较明显。 给兔喂含1胆固醇饲料，在静脉注射牛血清白蛋白 ，则可以加速动脉内膜病变。 （2 2）注射药物法：）注射药物法： 给兔注射儿茶酚胺类药物（去甲基肾上腺素）可发生 动脉病变，类

37、似动脉粥样硬化。 家兔静脉注射一定量的胆固醇、脂肪乳剂，能产生一 过高血脂症。因为兔子血清清楚血脂的能力较低 2021-8-1 高血压的定义是血压持续高于正常值。高血压的定义是血压持续高于正常值。 原发性高血压原发性高血压：病因尚未明确 继发性高血压：继发性高血压：于许多原因有关，包括肾脏、内分泌、 神经性和血管性疾患。 遗传和环境也于高血压的发病机理有关遗传和环境也于高血压的发病机理有关。 （二）高血压模型（二）高血压模型 2021-8-1 类型类型复制方法复制方法优缺点优缺点 急性急性 实验性实验性 高血压高血压 模型模型 常选用狗、猫、大鼠常选用狗、猫、大鼠 直接刺激中枢神经系直接刺激中

38、枢神经系 统，通过神经反射、统，通过神经反射、 外源性儿茶酚胺类或外源性儿茶酚胺类或 其它体液加压物质注其它体液加压物质注 射等。射等。 造成的高血压时间短，不适于造成的高血压时间短，不适于 长时间的研究。长时间的研究。 适用于筛选迅速降压的药物适用于筛选迅速降压的药物 慢性慢性 实验性实验性 高血压高血压 模型模型 神经原型、肾型、内神经原型、肾型、内 分泌型和饮食型分泌型和饮食型 常用大白鼠和狗。常用大白鼠和狗。 需要一定的手术、药物或其他需要一定的手术、药物或其他 附加因素处理，与人类高血压附加因素处理，与人类高血压 病的临床不完全一致，但可用病的临床不完全一致，但可用 于筛选降压药于筛

39、选降压药 2021-8-1 实验性肾动脉狭窄性高血压实验性肾动脉狭窄性高血压 将狗或家兔麻醉后，腹卧位，手术暴露肾并小心地钝将狗或家兔麻醉后，腹卧位，手术暴露肾并小心地钝 性分离出一段肾动脉，选用一定直径的银夹或银环套性分离出一段肾动脉，选用一定直径的银夹或银环套 在肾动脉上造成在肾动脉上造成肾动脉狭窄。肾动脉狭窄。（单侧或双侧，单侧狭（单侧或双侧，单侧狭 窄需摘除另一侧肾）手术后几天，血压开始升高，窄需摘除另一侧肾）手术后几天，血压开始升高，1 1 3 3月后血压升达高峰，并可长期维持下去。月后血压升达高峰，并可长期维持下去。 肾型高血压模型与临床高血压病的改变相同，对降压肾型高血压模型与临

40、床高血压病的改变相同，对降压 药效果也与临床病人相等。药效果也与临床病人相等。 2021-8-1 （三）心肌缺血和心肌埂塞模型（三）心肌缺血和心肌埂塞模型 复制心肌梗塞模型所选用的动物，大多用哺乳动物，复制心肌梗塞模型所选用的动物，大多用哺乳动物， 其中其中最常用的是犬最常用的是犬。近年报导，猪冠状循环系统结构。近年报导，猪冠状循环系统结构 酷似人类，故提倡用家猪或小猪作心肌梗塞的实验研酷似人类，故提倡用家猪或小猪作心肌梗塞的实验研 究，但国内尚未见到报告。究，但国内尚未见到报告。 急性心肌梗死是由于冠状动脉粥样硬化伴有粥急性心肌梗死是由于冠状动脉粥样硬化伴有粥 样斑块出血、血栓形成和冠状痉挛

41、导致管腔的样斑块出血、血栓形成和冠状痉挛导致管腔的 急性闭塞、血液中断、局部心肌缺血坏死急性闭塞、血液中断、局部心肌缺血坏死。 2021-8-1 国内目前报道的心肌缺血和心肌梗死模型的制国内目前报道的心肌缺血和心肌梗死模型的制 作方法作方法 （1 1）电刺激法）电刺激法 近年建立的一种造成动物实验性心肌缺血的较新方法。近年建立的一种造成动物实验性心肌缺血的较新方法。 实验一般用成年雄性家兔，麻醉后用定向仪插入两支涂实验一般用成年雄性家兔，麻醉后用定向仪插入两支涂 绝缘漆的不锈钢针，以弱、强刺激（弱刺激为绝缘漆的不锈钢针，以弱、强刺激（弱刺激为0.80.8 1.6mA1.6mA，强刺激为，强刺激

42、为4 48mA8mA）交替刺激）交替刺激右侧下丘脑背内侧右侧下丘脑背内侧 核核，每次刺激，每次刺激5 5分钟，间隔分钟，间隔1 13 3分钟。分钟。 本方法在新药的研究中，目前使用较少本方法在新药的研究中，目前使用较少 2021-8-1 （2 2）药物法）药物法 药物所造成的心肌缺血方法较多，如：4%异丙基肾上 腺素，给大鼠皮下注射或将药物加入500ml盐水中从 家兔耳静脉匀速（4小时）滴入，或直接将药物注入 腹腔均可造模。 （3 3）冠脉阻断法）冠脉阻断法 结扎冠状动脉是制作心肌梗塞模型的最常用方法。结扎冠状动脉是制作心肌梗塞模型的最常用方法。 一般选用成年健康犬或家兔，麻醉后开胸，多结扎其

43、一般选用成年健康犬或家兔，麻醉后开胸，多结扎其 冠状动脉前降支阻断心肌供血，引起病变；也可以用冠状动脉前降支阻断心肌供血，引起病变；也可以用 塑料微粒导致动脉阻塞。塑料微粒导致动脉阻塞。 2021-8-1 第四节第四节 呼吸系统研究的实验动物模型呼吸系统研究的实验动物模型 呼吸系统疾病很复杂，但是作为呼吸系统疾病的对呼吸系统疾病很复杂，但是作为呼吸系统疾病的对 症药物，常用的仍然是镇咳、祛痰、平喘、解痉等症药物，常用的仍然是镇咳、祛痰、平喘、解痉等 药物。药物。 呼吸系统的模型通常是化学药物诱导而成的，但是呼吸系统的模型通常是化学药物诱导而成的，但是 各种实验动物对化学药品的敏感性不同，并决定

44、诱各种实验动物对化学药品的敏感性不同，并决定诱 导药物的种类和剂量。导药物的种类和剂量。 2021-8-1 1 1 镇咳药动物模型镇咳药动物模型 作为镇咳药的动物模型必须具备以下条件：作为镇咳药的动物模型必须具备以下条件： （1 1）在需要时能确实而容易引起咳嗽）在需要时能确实而容易引起咳嗽 （2 2）引起咳嗽的强度和次数的刺激强度可调，而且稳定）引起咳嗽的强度和次数的刺激强度可调，而且稳定 （3 3）所得的结果药与临床疗效相一致）所得的结果药与临床疗效相一致 （4 4）在非麻醉条件进行实验，以便消除麻醉的影响）在非麻醉条件进行实验，以便消除麻醉的影响 （5 5）操作简单，实验过程可以记录。）

45、操作简单，实验过程可以记录。 常用的方法：机械刺激、电刺激、化学刺激法常用的方法：机械刺激、电刺激、化学刺激法 2021-8-1 豚鼠是镇咳药的药效学研究中最常用的模型动物。豚鼠是镇咳药的药效学研究中最常用的模型动物。 豚鼠对化学和机械刺激敏感，刺激喉上神经亦能引起咳豚鼠对化学和机械刺激敏感，刺激喉上神经亦能引起咳 嗽，但是作为初筛，耗资仍然较大。嗽，但是作为初筛，耗资仍然较大。 大小鼠作为初筛模型亦常被考虑，大、小鼠能被化学大小鼠作为初筛模型亦常被考虑，大、小鼠能被化学 刺激诱发咳嗽，但咳嗽和喷嚏很难区别及变异很大是刺激诱发咳嗽，但咳嗽和喷嚏很难区别及变异很大是 缺点，但是有经验的实验室仍然

46、可取。缺点，但是有经验的实验室仍然可取。 小鼠的氨水和二氧化硫引咳法，是作为初筛镇咳药小鼠的氨水和二氧化硫引咳法，是作为初筛镇咳药 的常用模型，而豚鼠的枸橼酸法或丙烯酸引咳法及豚的常用模型，而豚鼠的枸橼酸法或丙烯酸引咳法及豚 鼠电刺激喉上神经法皆是常用的药效学模型鼠电刺激喉上神经法皆是常用的药效学模型 2021-8-1 2.2.支气管痉挛和哮喘动物模型支气管痉挛和哮喘动物模型 造成支气管痉挛进而引起哮喘的原因可以是过敏，造成支气管痉挛进而引起哮喘的原因可以是过敏， 也可以是器官的炎症造成的，用于解痉平喘药的也可以是器官的炎症造成的，用于解痉平喘药的 研究。因此药根据药物的性质应用两种不同的模研

47、究。因此药根据药物的性质应用两种不同的模 型，是用于解痉药，还是用于抗过敏。型，是用于解痉药，还是用于抗过敏。 豚鼠的支气管较其他动物敏感，而且与人的气管类似豚鼠的支气管较其他动物敏感，而且与人的气管类似 ，常用豚鼠气管或者肺作离体动物模型。，常用豚鼠气管或者肺作离体动物模型。 2021-8-1 3 3、肺气肿动物模型、肺气肿动物模型 肺气肿是以终末细支气管远端气腔异常，肺气肿是以终末细支气管远端气腔异常， 持久扩张且伴有肺泡壁破坏性变化为特征持久扩张且伴有肺泡壁破坏性变化为特征 的肺部疾患。的肺部疾患。 诱发兔的肺气肿可用木瓜蛋白酶、败血酶、胰蛋 白酶、致热溶解酶,以及由脓性痰和白细胞分离出

48、来 的蛋白溶解酶等，可复制成实验性肺气肿。 以木瓜蛋白酶形成的实验性肺气肿病变明显而且 典型，或用瓜蛋白酶基础上再加用气管狭窄方法复 制成肺气肿和肺心病模型，其优点是病因病变更接 近于人 2021-8-1 第五节第五节 消化系统研究的实验动物模型消化系统研究的实验动物模型 消化系统疾病的病种消化系统疾病的病种 很多，而且各种疾病很多，而且各种疾病 之间，其病因、发病之间，其病因、发病 机制、临床表现均无机制、临床表现均无 必然的联系。介绍几必然的联系。介绍几 种常见的消化系统的种常见的消化系统的 动物模型的制作。动物模型的制作。 2021-8-1 （一）胃溃疡模型（一）胃溃疡模型 在实验中常使

49、用小鼠和大鼠，复制胃黏膜溃疡的在实验中常使用小鼠和大鼠，复制胃黏膜溃疡的 模型，方法较多，但是这些方法并不能真正的模型，方法较多，但是这些方法并不能真正的 反映人的溃疡病的发病机制及病理过程，所以反映人的溃疡病的发病机制及病理过程，所以 在抗溃疡病的药物研制中，应使用多种方法复在抗溃疡病的药物研制中，应使用多种方法复 制动物模型，才能比较正确的反映该药物在临制动物模型，才能比较正确的反映该药物在临 床上的应用前景。床上的应用前景。 2021-8-1 1 1、应激法、应激法 用饥饿、刺激、寒冷等方法造成溃疡，以水浸应 激大小鼠胃溃疡模型较为稳定。 2 2、灼烧法、灼烧法 用电极或冰醋酸灼烧胃壁，

50、可造成溃疡。该方法 由于溃疡部位由实验者自己确定，故有一定的优 越性。目前只有该方法用于治疗性给药，其他模 型均为预防性给药。 3 3、幽门结扎法、幽门结扎法 幽门结扎可以刺激胃液分泌，同时造成高酸度胃 液在胃中潴留造成胃溃疡。以大鼠最为合适，术 后18小时解剖，可以计数胃溃疡的面积 2021-8-1 4 4、乙醇胃黏膜损伤模型、乙醇胃黏膜损伤模型 给禁食48h的大鼠灌服无水乙醇，计数溃疡发生情况 5 5、药物法、药物法 可给大小鼠注射一定量的组胺、皮质激素、利血平或 水杨酸等，可导致溃疡的发生。 在复制溃疡模型时，通常均需要禁食，禁食时间不仅各在复制溃疡模型时，通常均需要禁食，禁食时间不仅各

51、 模型不一样，而且同一类模型需要根据用药情况而不完模型不一样，而且同一类模型需要根据用药情况而不完 全相同。禁食不理想，或者同笼动物由于在饥饿的时候全相同。禁食不理想，或者同笼动物由于在饥饿的时候 咬毛、吃粪等，均可影响溃疡的进程程度。咬毛、吃粪等，均可影响溃疡的进程程度。 2021-8-1 （二）肝炎（二）肝炎 肝炎在我国发病率较高，乙型肝炎表面肝炎在我国发病率较高，乙型肝炎表面 抗原阳性者为数甚重。抗原阳性者为数甚重。 目前，临床上对肝炎确实有效的药物不目前，临床上对肝炎确实有效的药物不 多，原因是肝炎为一病毒性疾病，当前多，原因是肝炎为一病毒性疾病，当前 治疗病毒性的药物很少，而肝炎模型

52、复治疗病毒性的药物很少，而肝炎模型复 制的困难，也是阻碍防治肝炎类药物紧制的困难，也是阻碍防治肝炎类药物紧 张的重要原因。张的重要原因。 2021-8-1 1 1、甲型肝炎、甲型肝炎 甲型肝炎在我国发病率也较高，而且是爆发流行甲型肝炎在我国发病率也较高，而且是爆发流行 ，除了狨猴外，红面，除了狨猴外，红面狔狔猴、恒河猴、野生的旱獭猴、恒河猴、野生的旱獭 均可造成一定程度的阳性结果。均可造成一定程度的阳性结果。 2 2、乙型肝炎、乙型肝炎 乙型肝炎的治疗和预防是我国医学界的大课题乙型肝炎的治疗和预防是我国医学界的大课题 ，乙型肝炎病毒有严格的宿主选择，除了人，目，乙型肝炎病毒有严格的宿主选择，除了人，目 前只有在黑猩猩上复制成功，而黑猩猩作为常规前只有在黑猩猩上复制成功，而黑猩猩作为常规 的研究是不可能的。的研究是不可能的。 2021-8-1 3 3、