生存时间资料的非参数分析方法(1)汇编

1、 华华 科科 大大 同同 济济 医医 学学 院院 公公 卫卫 流流 统统 系系 目录目录 第一节生存时间资料的特点第一节生存时间资料的特点 第二节小样本生存率的第二节小样本生存率的kaplan-Meier估计估计 第三节大样本生存率的寿命表法估计第三节大样本生存率的寿命表法估计 第四节第四节 生存曲线比较的假设检验生存曲线比较的假设检验 华华 科科 大大 同同 济济 医医 学学 院院 公公 卫卫 流流 统统 系系 第一节生存时间资料的特点第一节生存时间资料的特点 一、数据结构一、数据结构 二、统计描述指标二、统计描述指标 三、资料要求三、资料要求 华华 科科 大大 同同 济济 医医 学学 院院

2、 公公 卫卫 流流 统统 系系 一、数据结构 在临床医学中在临床医学中, 对病人疗效考查：对病人疗效考查： 治疗结局？治疗结局？ 生存时间？生存时间？ 1. 华华 科科 大大 同同 济济 医医 学学 院院 公公 卫卫 流流 统统 系系 “ 生存时间生存时间”的概念的概念 开始事件开始事件 终点事件终点事件 生物生存生物生存 死亡死亡 电脑开始使用正常 出现故障 疾病产生 治愈 疾病治愈 复发 阴性 阳性 华华 科科 大大 同同 济济 医医 学学 院院 公公 卫卫 流流 统统 系系 生存时间的三个要点 一、起始事件 二、 终点事件 三、生存时间 华华 科科 大大 同同 济济 医医 学学 院院 公

3、公 卫卫 流流 统统 系系 医学例子：起始事件 随访时间 终点事件 疾病确诊疾病确诊 死亡死亡 治疗开始 死亡 治疗开始 痊愈 接触危险物 出现反应 治愈出院 复发 广义的广义的“生存时间 生存时间” ”也可为医疗费用（元）、也可为医疗费用（元）、 医疗设备使用次数、车辆行驶总里程医疗设备使用次数、车辆行驶总里程(公里公里)等等 华华 科科 大大 同同 济济 医医 学学 院院 公公 卫卫 流流 统统 系系 随访（follow-up）资料的记录 生存资料一般通过随访收集，生存资料一般通过随访收集， 记录的项目：记录的项目： （起始与终止）随访事件（起始与终止）随访事件 生存时间（开始观察日期与终

4、止观察日期）（年、月、生存时间（开始观察日期与终止观察日期）（年、月、 天、小时、分、秒等）天、小时、分、秒等） 分组变量（处理方法）分组变量（处理方法） 和其它协变量（性别、年龄、职业、文化程度等）和其它协变量（性别、年龄、职业、文化程度等） 华华 科科 大大 同同 济济 医医 学学 院院 公公 卫卫 流流 统统 系系 月 份（2000年） 图12-1 生存时间原始记录示意 (+截尾) 78910111213 0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 7.0 No. 1 2 3 4 5 天 数 图12-2 生存时间排序整理数据示意 0306090120150180 0.0 1.

5、0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 7.0 No. 5 4 1 2 3 3396158 01167 华华 科科 大大 同同 济济 医医 学学 院院 公公 卫卫 流流 统统 系系 生存时间资料的特点生存时间资料的特点 2个效应变量个效应变量（1）生存时间）生存时间(天数天数)，（，（2）结局）结局(死亡与否、死亡与否、 是否阳性等是否阳性等) 截尾数据截尾数据：如表：如表12-1中的中的1号和号和 3号病人未观察到底，不知他们究号病人未观察到底，不知他们究 竟能活多长时间。竟能活多长时间。 产生结尾原因：产生结尾原因： (1)迁移迁移 (2)死于其他原因死于其他原因 (3)因其他客观原因

6、中途退出因其他客观原因中途退出 (4)预定终止结果迟迟不发生预定终止结果迟迟不发生 分布类型复杂分布类型复杂：生存时间分布常呈正偏态分布：生存时间分布常呈正偏态分布 华华 科科 大大 同同 济济 医医 学学 院院 公公 卫卫 流流 统统 系系 2个效应变量个效应变量（1）生存时间）生存时间(天数天数)，（，（2） 结局结局(死亡与否、是否阳性等死亡与否、是否阳性等) 错误错误1：忽略生存时间，采用：忽略生存时间，采用Logistic回归分析死亡率回归分析死亡率 错误错误2：忽略结局，采用：忽略结局，采用t检验、线性回归分析生存时间检验、线性回归分析生存时间 华华 科科 大大 同同 济济 医医

7、学学 院院 公公 卫卫 流流 统统 系系 What is Censoring?（截尾问题） Follow-up Time S u b j e c t 100 101 102 103 104 105 1234567 x x x Trial Stopped x o o X indicates event 0 indicates loss to follow-up 华华 科科 大大 同同 济济 医医 学学 院院 公公 卫卫 流流 统统 系系 得不到确切的生存时间，但它们提供的生存时间长得不到确切的生存时间，但它们提供的生存时间长 于观察期的时间，这种数据为于观察期的时间，这种数据为不完全数据不完全数

8、据。或截尾数据、。或截尾数据、 删失数据或终检值。删失数据或终检值。 （如有确切的生存时间，则这种数据称为（如有确切的生存时间，则这种数据称为完全数据完全数据。）。） 两种错误的做法： 错误错误1：丢弃截尾数据，只考虑确切数据。（损失了信息） 错误错误2：将截尾数据当作确切数据处理。（低估了生存时 间的平均水平）。 截尾( (删失删失) )数据或终检值(censored data) 华华 科科 大大 同同 济济 医医 学学 院院 公公 卫卫 流流 统统 系系 两种错误的做法： 错误错误1：采用平均生存时间而不是采用中位生存时中位生存时 间间来表示生存时间的平均水平。 错误错误2：采用常规t检验

9、或方差分析进行组间比较。（应 采用log-rank检验比较几组生存时间 ） 正偏态（positive skewness）数据 华华 科科 大大 同同 济济 医医 学学 院院 公公 卫卫 流流 统统 系系 二、生存分析的统计描述指标二、生存分析的统计描述指标 1.死亡概率、生存概率 2. 生存率及其标准误 3. 半数生存期（中位数） 及四分位数 间距 华华 科科 大大 同同 济济 医医 学学 院院 公公 卫卫 流流 统统 系系 例1 手术治疗60例肺癌病人，术后每年死亡10 例，无删失。试求基本生存分析指标。N=60 注意：死亡率与死亡概率的分子相同，但分母不同； 生存概率与生存率的分子相同，但

10、分母不同 术后 年内 年内 年初 年 死亡死亡 死亡死亡 生存生存 (t+1)年年 年 死亡 截尾 观察 平均 率率 概率概率 概率概率 生存率生存率 数 例数 例数 例数 例数 p=1-q t d c n0 n=no-d/2 m=d/n q=d/n0 (n0-d)/n0 (n0-d)/N (1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9) 0 10 0 60 55 . 185 . 167 . 833 . 833 1 10 0 50 45 . 222 . 200 . 800 . 667 2 10 0 40 35 . 286 . 250 . 750 . 500 3 10 0

11、30 25 . 400 . 333 . 667 . 333 4 10 0 20 15 . 667 . 500 . 500 . 167 华华 科科 大大 同同 济济 医医 学学 院院 公公 卫卫 流流 统统 系系 1 . 死亡率、死亡概率、生存概率死亡率、死亡概率、生存概率 (1) 死亡率 (mortality rate，death rate) 表示某单位时间内的死亡强度。 年平均人口数=(年初人口数+年末人 口数) 00 0 1000 年平均人口数 年内死亡人数 年死亡率m 华华 科科 大大 同同 济济 医医 学学 院院 公公 卫卫 流流 统统 系系 (2) 死亡概率 ( mortality

12、probability ) 指死于某时段内的可能性大小。 d/n0 年内有删失，分母用校正人口数： 校正人口数= 年初人口数删失例数 / 2 n0c/2 年初观察例数 年内死亡人数 年死亡概率 q 华华 科科 大大 同同 济济 医医 学学 院院 公公 卫卫 流流 统统 系系 (3) 生存概率 ( survival probability ) 指某单位时段开始时存活的个体到该时段结束时仍存活的可 能性的大小。 (n0-d)/n0 分子为年末尚存人数， 若年内有删失，分母用校正人口数。 qp死亡概率年生存概率1 年初人口数 该年活满一年的人数 华华 科科 大大 同同 济济 医医 学学 院院 公公

13、卫卫 流流 统统 系系 生存率 (survival rate) ( 累积生存概率 cumulative probability of survival ) 指病人经历t个单位时间后仍存活的 概率。 生存概率指单个时段的概率， 生存率指从0t多个时段的积累概率。 2. 生存率及其标准误 华华 科科 大大 同同 济济 医医 学学 院院 公公 卫卫 流流 统统 系系 公式1 用于完全数据 (n0-d)/N 公式2用于 删失数据以及完全数据 S ( t ) = P (T tk ) = p1 p2 pk 时刻内观察总例数 时刻仍存活例数 t t tTPtS)()( 华华 科科 大大 同同 济济 医医 学

14、学 院院 公公 卫卫 流流 统统 系系 例如手术治疗50例肺癌病人，术后1，2，3年的 死亡数分别为10，10，10例，无截尾数据。 试求各年的 生存概率和3年生存率。 解： 各年生存概率 p1 = ( 50 10 ) / 50, p2 = ( 40 10 ) / 40, p3 = ( 30 10 ) / 30 3 年生存率 S(3) = P(T 3) (n0-d)/N = ( 50 30 ) / 50 = 0.0004 或 S(3) = p1 p2 p3 = 0.4000 华华 科科 大大 同同 济济 医医 学学 院院 公公 卫卫 流流 统统 系系 生存率的标准误 生存率置信区间 k j j

15、jj j k k j jj j kk dnn d tS np q tStSSE 1 00 1 0 )( )( )()( 2 ( ) ( )S tZSE S t 华华 科科 大大 同同 济济 医医 学学 院院 公公 卫卫 流流 统统 系系 生存曲线 以生存时间为横轴，生存率为纵轴绘制的曲线 (a)研究终止在475天 (b) 研究终止在474天 图12-3 乘积极限法生存曲线(阶梯形阶梯形)及其半数生存期（Md=158天） 0100200300400500 t (day) 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 S(t) S(132)=0.5 0100200300400500 t (day

16、) 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 S(t) Md=158 012345 t (year) 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 S(t) Md=1.7 图12-4 寿命表法生存曲线(折线折线)及其半数生存期（Md=1.7年） 华华 科科 大大 同同 济济 医医 学学 院院 公公 卫卫 流流 统统 系系 生存曲线给我们的信息 阶梯状；每一级阶梯代表一个死亡时间点阶梯状；每一级阶梯代表一个死亡时间点 (在截尾时间点无阶在截尾时间点无阶 梯梯)；如果最大时间点是截尾则生存曲线不与曲线相交（见下；如果最大时间点是截尾则生存曲线不与曲线相交（见下 图），否则与横轴相交。图），

17、否则与横轴相交。 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 0123456 Time (Years) Death Censored 华华 科科 大大 同同 济济 医医 学学 院院 公公 卫卫 流流 统统 系系 Median Survival 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 0123456 Time (Years) 1.8 Years 生存曲线给我们的信息 华华 科科 大大 同同 济济 医医 学学 院院 公公 卫卫 流流 统统 系系 Source: SEER 1992-2000, from Pa

18、tel et al, Gynecologic Oncology. May 2005; 97(2):550-558. 56% (A-A) 68% (Non-H) 71% (H) 5-year Survival 生存曲线给我们的信息 华华 科科 大大 同同 济济 医医 学学 院院 公公 卫卫 流流 统统 系系 3. 半数生存期及四分位数间距 半数生存期也称中位生存期（median survival time) 即生存时间中位数，表示50%的个体可存活的时间 即生存率为时对应的生存时间（集中趋势指标）。 生存期的四分位数间距， 反映离散程度大小 华华 科科 大大 同同 济济 医医 学学 院院 公公

19、卫卫 流流 统统 系系 三、资料的基本要求三、资料的基本要求 1. 死亡例数（或死亡比例）不宜太少，否则宜出 现偏性； 2. 截尾原因无偏性； 3. 生存时间尽可能记录精确 华华 科科 大大 同同 济济 医医 学学 院院 公公 卫卫 流流 统统 系系 常用的两种方法: 1.乘积极限法，即kaplan-Meier法 （小样本时） 2.寿命表法 （大样本时） 华华 科科 大大 同同 济济 医医 学学 院院 公公 卫卫 流流 统统 系系 第二节小样本生存率的第二节小样本生存率的 kaplan-Meier估计估计 华华 科科 大大 同同 济济 医医 学学 院院 公公 卫卫 流流 统统 系系 乘积极限法

20、又称又称Kaplan-Meier 法适用于法适用于 小样本资料。小样本资料。 基本思想：将生存时间由小到大依次排列，基本思想：将生存时间由小到大依次排列，在每个死亡在每个死亡 点上点上，计算其期初人数、死亡人数、死亡概率、生存概率，计算其期初人数、死亡人数、死亡概率、生存概率 和生存率。和生存率。 华华 科科 大大 同同 济济 医医 学学 院院 公公 卫卫 流流 统统 系系 k j jjj j k k j jj j kk dnn d tS np q tStSSE 1 00 1 0 )( )( )()( 华华 科科 大大 同同 济济 医医 学学 院院 公公 卫卫 流流 统统 系系 (a)研究终止

21、在475天 (b) 研究终止在474天 图12-3 乘积极限法生存曲线(阶梯形阶梯形)及其半数生存期（Md=158天） 0100200300400500 t (day) 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 S(t) S(132)=0.5 0100200300400500 t (day) 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 S(t) Md=158 00 华华 科科 大大 同同 济济 医医 学学 院院 公公 卫卫 流流 统统 系系 第三节第三节 大样本生存率的大样本生存率的 寿命表法估计寿命表法估计 寿命表法寿命表法(life-table method)的应用早的应用早 于

22、于KaplanMeier法，它是法，它是Kaplan Meier法的近似方法法的近似方法(频数表法频数表法) 华华 科科 大大 同同 济济 医医 学学 院院 公公 卫卫 流流 统统 系系 1 0 1 00 ( (1)(1) (1) () k j kk j jj k j k j jjj q SE S tS t p n d S t nnd 华华 科科 大大 同同 济济 医医 学学 院院 公公 卫卫 流流 统统 系系 图图12-4 寿命表法生存曲线寿命表法生存曲线(折线折线)及其半数生存期（及其半数生存期（Md=1.7年）年） 012345 t (year) 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8

23、1.0 S(t) Md=1.7 寿命表法只估计时段右端点的生存右端点的生存 率率，省略了时段内的生存率估计 华华 科科 大大 同同 济济 医医 学学 院院 公公 卫卫 流流 统统 系系 第四节第四节 生存曲线比较的生存曲线比较的 假设检验假设检验 Log rank(时序时序) 检验检验（也称为（也称为Cox-Mantel检验）检验） Breslow检验检验（也称（也称Breslow广义广义Wilcoxon检验检验 ） 1. 华华 科科 大大 同同 济济 医医 学学 院院 公公 卫卫 流流 统统 系系共19例（其中大细胞肺癌10例），其中有两个42天 通过KaplanMeier方法得到： 大细胞

24、肺癌组中位生存时间为115天天，95置信区间为42 186天； 鳞状细胞肺癌组为254天天，95置信区间为165458 华华 科科 大大 同同 济济 医医 学学 院院 公公 卫卫 流流 统统 系系 iiii ndndE 11 )( 期初人数 华华 科科 大大 同同 济济 医医 学学 院院 公公 卫卫 流流 统统 系系 华华 科科 大大 同同 济济 医医 学学 院院 公公 卫卫 流流 统统 系系 图 Kaplan-Meier生存曲线 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 0100200300400500 生存时间（天） 生存率 大细胞肺癌 鳞状细胞肺癌 删失 华华 科科 大大 同同 济济 医医

25、 学学 院院 公公 卫卫 流流 统统 系系 绘制绘制Kaplan-Meier生存曲生存曲 线的常见错误：线的常见错误： 在图中不标记删失的数据在图中不标记删失的数据 点。点。 华华 科科 大大 同同 济济 医医 学学 院院 公公 卫卫 流流 统统 系系 实现实现Kaplan Meier方法与方法与log-rank检验检验 PROC LIFETEST METHOD=km PLOTS=(S); TIME time*censor(1); STRATA group; RUN; 华华 科科 大大 同同 济济 医医 学学 院院 公公 卫卫 流流 统统 系系 data a; input time group

26、 censor ; cards; 11101151060 0 0 25400 32111241010200 28100 42101741116500 29501 42101861018901 45800 71102781020000 ; PROC LIFETEST METHOD=km PLOTS=(S); TIME time*censor(1); STRATA group; RUN; 华华 科科 大大 同同 济济 医医 学学 院院 公公 卫卫 流流 统统 系系 The SAS System 20:09 Friday, December 3, 2005 4 The LIFETEST Proced

27、ure Stratum 1: group = 0 Product-Limit Survival Estimates Survival Standard Number Number time Survival Failure Error Failed Left 0.000 1.0000 0 0 0 9 60.000 0.8889 0.1111 0.1048 1 8 102.000 0.7778 0.2222 0.1386 2 7 165.000 0.6667 0.3333 0.1571 3 6 189.000* . . . 3 5 200.000 0.5333 0.4667 0.1733 4 4

28、 254.000 0.4000 0.6000 0.1738 5 3 281.000 0.2667 0.7333 0.1590 6 2 295.000* . . . 6 1 458.000 0 1.0000 0 7 0 NOTE: The marked survival times are censored observations. 华华 科科 大大 同同 济济 医医 学学 院院 公公 卫卫 流流 统统 系系 Summary Statistics for Time Variable time Quartile Estimates Point 95% Confidence Interval Pe

29、rcent Estimate Lower Upper) 75 458.000 200.000 458.000 25 165.000 60.000 254.000 Mean Standard Error 256.467 51.862 华华 科科 大大 同同 济济 医医 学学 院院 公公 卫卫 流流 统统 系系 The SAS System 20:09 Friday, December 3, 2005 4 The LIFETEST Procedure Stratum 1: group = 1 Product-Limit Survival Estimates Survival Standard Nu

30、mber Number time Survival Failure Error Failed Left 0.000 1.0000 0 0 0 10 11.000 0.9000 0.1000 0.0949 1 9 32.000* . . . 1 8 42.000 . . . 2 7 42.000 0.6750 0.3250 0.1551 3 6 124.000 0.3375 0.6625 0.1581 6 3 174.000* . . . 6 2 186.000 0.1688 0.8313 0.1431 7 1 278.000 0 1.0000 0 8 0 NOTE: The marked su

31、rvival times are censored observations. 华华 科科 大大 同同 济济 医医 学学 院院 公公 卫卫 流流 统统 系系 Summary Statistics for Time Variable time Quartile Estimates Point 95% Confidence Interval Percent Estimate Lower Upper) 75 186.000 71.000 278.000 25 42.000 11.000 124.000 Mean Standard Error 123.725 32.003 华华 科科 大大 同同 济济

32、 医医 学学 院院 公公 卫卫 流流 统统 系系 Summary of the Number of Censored and Uncensored Values Percent Stratum group Total Failed Censored Censored 1 0 9 7 2 22.22 2 1 10 8 2 20.00 - Total 19 15 4 21.05 华华 科科 大大 同同 济济 医医 学学 院院 公公 卫卫 流流 统统 系系 The LIFETEST Procedure Testing Homogeneity of Survival Curves for time o

33、ver Strata Rank Statistics group Log-Rank Wilcoxon 0 -3.3724 -42.000 1 3.3724 42.000 Covariance Matrix for the Log-Rank Statistics group 0 1 0 2.79637 -2.79637 1 -2.79637 2.79637 Covariance Matrix for the Wilcoxon Statistics group 0 1 0 475.000 -475.000 1 -475.000 475.000 Test of Equality over Strat

34、a Pr Test Chi-Square DF Chi-Square Log-Rank 4.0670 1 0.0437 Wilcoxon 3.7137 1 0.0540 -2Log(LR) 2.1213 1 0.1453 华华 科科 大大 同同 济济 医医 学学 院院 公公 卫卫 流流 统统 系系 华华 科科 大大 同同 济济 医医 学学 院院 公公 卫卫 流流 统统 系系 data a; input time group censor ; cards; 210121110202621 210191113203021 310251013213921 310321114214121 511361

35、114215121 910421119215721 91122019216121 10105212521 ; PROC LIFETEST METHOD=km PLOTS=(S); TIME time*censor(1); STRATA group; RUN; 华华 科科 大大 同同 济济 医医 学学 院院 公公 卫卫 流流 统统 系系 Stratum 1: group = 1 Product-Limit Survival Estimates Survival Standard Number Number time Survival Failure Error Failed Left 0.000

36、0 1.0000 0 0 0 14 2.0000 . . . 1 13 2.0000 0.8571 0.1429 0.0935 2 12 3.0000 . . . 3 11 3.0000 0.7143 0.2857 0.1207 4 10 5.0000* . . . 4 9 9.0000 0.6349 0.3651 0.1308 5 8 9.0000* . . . 5 7 10.0000 0.5442 0.4558 0.1401 6 6 12.0000* . . . 6 5 19.0000* . . . 6 4 25.0000 0.4082 0.5918 0.1579 7 3 32.0000*

37、 . . . 7 2 36.0000* . . . 7 1 42.0000* . . . 7 0 NOTE: The marked survival times are censored observations. Summary Statistics for Time Variable time Quartile Estimates Point 95% Confidence Interval Percent Estimate Lower Upper) 75 . 25.0000 . 50 25.0000 3.0000 . 25 3.0000 2.0000 25.0000 Mean Standa

38、rd Error 15.9410 3.0221 华华 科科 大大 同同 济济 医医 学学 院院 公公 卫卫 流流 统统 系系 Stratum 2: group = 2 Product-Limit Survival Estimates Survival Standard Number Number time Survival Failure Error Failed Left 0.0000 1.0000 0 0 0 17 2.0000 0.9412 0.0588 0.0571 1 16 5.0000* . . . 1 15 10.0000 0.8784 0.1216 0.0807 2 14 13

39、.0000 0.8157 0.1843 0.0963 3 13 13.0000* . . . 3 12 14.0000* . . . 3 11 14.0000* . . . 3 10 19.0000* . . . 3 9 19.0000* . . . 3 8 25.0000* . . . 3 7 26.0000* . . . 3 6 30.0000* . . . 3 5 39.0000* . . . 3 4 41.0000* . . . 3 3 51.0000* . . . 3 2 57.0000* . . . 3 1 61.0000* . . . 3 0 NOTE: The marked s

40、urvival times are censored observations. Summary Statistics for Time Variable time Quartile Estimates Point 95% Confidence Interval Percent Estimate Lower Upper) 75 . . . 50 . . . 25 . 10.0000 . Mean Standard Error 12.1647 0.7870 华华 科科 大大 同同 济济 医医 学学 院院 公公 卫卫 流流 统统 系系 The LIFETEST Procedure Summary

41、of the Number of Censored and Uncensored Values Percent Stratum group Total Failed Censored Censored 1 1 14 7 7 50.00 2 2 17 3 14 82.35 - Total 31 10 21 67.74 华华 科科 大大 同同 济济 医医 学学 院院 公公 卫卫 流流 统统 系系 Test of Equality over Strata Pr Test Chi-Square DF Chi-Square -2Log(LR) 5.9609 1 0.0146 华华 科科 大大 同同 济济 医医 学学 院院 公公 卫卫 流流 统统 系系 华华 科科 大大 同同 济济 医医 学学 院院 公公 卫卫 流流 统统 系系 用寿命表法估计例12-3资料(表12.4)的生存率 DATA samp12_3; INPUT t censor f ; CARDS; 0 1 76 0 0 9 1 1 68 1 0 8 2 1 42 2 0 3 3 1