侵袭性真菌感染治疗药物

1、侵袭性真菌感染侵袭性真菌感染(invasive fungal infections, IFI) 的治疗药物的治疗药物 四川大学华西医院四川大学华西医院ICU 周周 琰琰 -重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南（重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南（2007） 真菌生态学 v真菌由很多不同的微生物种群组成 v在外界环境中无处不在 v少数菌群也能导致人类的严重感染 v大多数致病真菌通常作为腐生物生活在土壤和水中，并 在此分解有机物质 v当这些微生物或它们的孢子吸入肺内或进入皮肤伤口时， 就会发生感染 v少数真菌被认为是正常非致病菌群的一部分 v当宿主抗感染能力下降的时候，它们就会引起严重的感 染

2、真菌细胞膜 v 真菌细胞膜真菌细胞膜 有平行排列的双层磷脂分子有平行排列的双层磷脂分子 构成，称为双分子层构成，称为双分子层 真核细胞细胞膜一个固有特真核细胞细胞膜一个固有特 征是有称为固醇的复合脂质征是有称为固醇的复合脂质 存在存在 固醇的含量随细胞类型的不固醇的含量随细胞类型的不 同而异。真菌中最主要的固同而异。真菌中最主要的固 醇是麦角固醇，而哺乳动物醇是麦角固醇，而哺乳动物 （比如人类）的细胞含有胆（比如人类）的细胞含有胆 固醇固醇 真菌细胞壁 v 细菌细胞和真菌细胞都被细细菌细胞和真菌细胞都被细 胞壁包绕，但是动物细胞缺胞壁包绕，但是动物细胞缺 少细胞壁少细胞壁 v 真菌细胞细胞壁与

3、细菌最显真菌细胞细胞壁与细菌最显 著的不同是它不含有肽聚糖、著的不同是它不含有肽聚糖、 磷酸脂酸或脂多糖磷酸脂酸或脂多糖 v 在真菌相应的位置是多聚糖，在真菌相应的位置是多聚糖， 比如葡聚糖、甘油聚糖和角比如葡聚糖、甘油聚糖和角 素，与更少数量的蛋白质和素，与更少数量的蛋白质和 脂肪结合脂肪结合 纤丝层纤丝层 甘露糖蛋白甘露糖蛋白 -葡聚糖葡聚糖 -葡聚糖葡聚糖, 壳质层壳质层 甘露糖蛋白甘露糖蛋白 胞浆膜胞浆膜 真菌感染的重要性真菌感染的重要性 v 侵袭性真菌病发病增多侵袭性真菌病发病增多 v 1979197920002000年间美国真菌血流感染年间美国真菌血流感染3 3倍增长倍增长 v N

4、NISNNIS资料资料1992199219991999年期间念珠菌菌血症占年期间念珠菌菌血症占 医院血流感染中的医院血流感染中的第第4 4位位 v 真菌感染所致的死亡病例在感染病中占第真菌感染所致的死亡病例在感染病中占第7 7位位 v 侵袭性真菌病重要病原菌侵袭性真菌病重要病原菌 念珠菌念珠菌 70709090 曲霉曲霉 10102020 (Martin GS et Engl J Med 2003,348:1546)(Martin GS et Engl J Med 2003,348:1546) 深部真菌感染呈持续增多趋势深部真菌感染呈持续增多趋势 真菌病真菌病 每年每百万人发病率每年每百万人发

5、病率 1970年年1976年年 1980-1982 年年 1992-1993 年年 组织胞浆菌组织胞浆菌 病病 19.723.013.97.1 球孢子菌病球孢子菌病10.317.911.215.3 曲霉病曲霉病1.94.88.412.4 隐球菌病隐球菌病1.32.34.065.5 念珠菌病念珠菌病1.81.82.672.8 孢子丝菌病孢子丝菌病0.90.22.49分)患者的用药研究， 若存在重度肝功能障碍应考虑进一步减量或停药。 3、肾功能不全时药物的选择和剂量调整、肾功能不全时药物的选择和剂量调整 v氟康唑氟康唑:80%由原型经肾脏排出，肌酐清除率 50ml/min，不需调整，50ml/mi

6、n剂量减半。 v伊曲康唑：伊曲康唑：其赋形剂羟丙基-环糊精从肾脏代 谢，故肌酐清除率30ml/min时，不推荐静脉给 药。口服液的生物利用度较胶囊有所提高，达 53%以上，若患者肠道吸收功能尚可时可考虑改 为口服用药，空腹服用可提高生物利用度。 v伏立康唑：伏立康唑：其赋形剂磺丁-环糊精钠从肾脏代 谢，故肌酐清除率50ml/min时，不推荐静脉给 药。口服制剂生物利用度达95%以上，若患者肠 道吸收功能尚可，可考虑改为口服用药。 v卡泊芬净：卡泊芬净：主要在肝脏代谢，肾功能障碍患者无 需调整剂量。 4、器官功能障碍时两性霉素、器官功能障碍时两性霉素B的使的使 用用 v两性霉素两性霉素B：延长输

7、注时间可减少肾毒性和相关 寒战、高热等毒性反应。24小时持续静脉注射或 延长两性霉素B的输注时间，可增加耐受性，减 少低钾、低镁血症发生，降低肾毒性。价格便宜价格便宜。 v推荐意见推荐意见9：延长两性霉素延长两性霉素B注射时间可增加患注射时间可增加患 者对药物的耐受性，减少肾毒性。者对药物的耐受性，减少肾毒性。(C级级) v尽量避免合并应用有肝肾毒性的药物：非甾体类 抗炎药、氨基糖苷类抗生素、造影剂、环孢霉素 A、他克莫司等具有明显的肾毒性，合用时可增 加肾损害的危险性。尽量避免与可能存在肝功能 影响的药物同时使用，以免增加肝细胞膜的通透 性，出现肝脏损害。 v换药：换药：使用过程中出现肾脏基

8、础疾病恶化或血肌 酐进行性升高(血肌酐2.5 mg/dL)；使用糖皮质 激素及抗组胺等药物仍出现难以耐受的注射相关 副作用；使用药物总量500mg仍无效。 v使用两性霉素B出现的肾功能损害，在停药后数 日至数月后可逐渐恢复，永久性的肾功能衰竭少 见。肾毒性与给药剂量呈正相关。肾功能损害大 多发生在大剂量使用后(总剂量大于4g)。 v多项研究显示，应用不同剂量的两性霉素B脂质 体治疗IFI，疗效并无显著差异，但两性霉素B脂 质体剂量越大，肾功能损害及低钾血症的发生率 越高。一般认为两性霉素B脂质体35mg/kg/d 较为适宜，不宜进一步增加用药剂量。 5、血液透析和血液滤过时抗真菌药物剂量的调整

9、、血液透析和血液滤过时抗真菌药物剂量的调整 v药代及药动影响因素复杂多样：药物分子量、分 布容积、血浆蛋白结合率、筛过系数、室间转运 速率常数和药物代谢途径(经肾脏清除的比例)、 超滤率等。药物分子量越小、血浆蛋白结合率越 低，则血液透析和血液滤过时清除越多；若药物 筛过系数低，则血液透析和血液滤过时清除较少 v两性霉素两性霉素B含脂制剂：含脂制剂：蛋白结合率高，不需调整 剂量。 v氟康唑：氟康唑：蛋白结合率低，血液透析和血液滤过时 能够清除，每次透析后常规剂量给药一次。 v伊曲康唑：伊曲康唑：蛋白结合率99%，血液透析不影响静 脉或口服伊曲康唑的半衰期和清除率，但-环糊 精可以经血液透析清除

10、，故血液透析时伊曲康唑 给药剂量不变，只需在血液透析前给药，以便清 除-环糊精。 v伏立康唑伏立康唑:主要在肝脏代谢，不需调整剂量。 v卡泊芬净卡泊芬净:主要在肝脏代谢，不需调整剂量。 CVVH、CVVHD及及CVVHDF时抗真菌药物剂量调整时抗真菌药物剂量调整 药物名称药物名称CVVH CVVHD或或 CVVHDF IHD 氟康唑氟康唑200400mg q24h 400800 mg q24h 每次血透后给药一次每次血透后给药一次 伏立康唑伏立康唑4mg/kg po q12h4mg/kg po q12h 伊曲康唑伊曲康唑血液透析前给药血液透析前给药 卡泊芬净卡泊芬净无需调整剂量无需调整剂量 两

11、性霉素两性霉素B 两性霉素两性霉素B脱氧胆酸盐脱氧胆酸盐0.41.0mg/kg q12h 0.41.0mg/kg q12h 两性霉素脂质复合体两性霉素脂质复合体35mg/kg q24h35mg/kg q24h 两性霉素两性霉素B脂质体脂质体35mg/kg q24h35mg/kg q24h 注：CVVH、CVVHD及CVVHDF时，置换液、透析液均为1L/h v推荐意见推荐意见10：接受血液净化的重症患者进行抗真菌治疗时，应根据药物的清除率来调：接受血液净化的重症患者进行抗真菌治疗时，应根据药物的清除率来调 整药物剂量。整药物剂量。(D级级) 华西医院华西医院2008年年9月价格价月价格价 格格

12、 比比 较较 药品名称药品名称厂家厂家单价单价用法用量用法用量日治疗费日治疗费 用用 总治疗费（总治疗费（14 天）天） 伊曲康唑伊曲康唑西安杨森西安杨森250mg/1029元元200mg（IV）q12h 2 天，之后天，之后200mg（IV） q24h 1176元元16464元元 大扶康大扶康辉瑞辉瑞200mg/368元元400-600mg（IV） q24h 736-1104元元10304-15456元元 伏立康唑伏立康唑辉瑞辉瑞200mg/1473元元6mg/kg（IV）q12h1 天，之后天，之后4mg/kg（IV） q12h 3156元元44190元元 卡泊芬净卡泊芬净默沙东默沙东70mg/2578元元 50mg/1997元元 70mg（IV）q12h1天，天，