肾上腺皮质激素类药物总结

1、 肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素 (Adrenocortical hormones) 是肾上腺皮质所分泌激素的总是肾上腺皮质所分泌激素的总 称，在化学结构上均属甾体类（类固称，在化学结构上均属甾体类（类固 醇）化合物。醇）化合物。 球状带球状带 束状带束状带 网状带网状带 球状带球状带15% 束状带束状带78% 网状带网状带7% 盐皮质激素盐皮质激素：醛固酮；影响：醛固酮；影响 水盐代谢，受水盐代谢，受RAASRAAS调节调节 糖皮质激素糖皮质激素：可的松；影响：可的松；影响 糖、蛋白、脂肪及其他代谢；糖、蛋白、脂肪及其他代谢； 受受ACTH调节调节 性激素性激素 肾上腺皮质分泌的激素肾上腺皮质

2、分泌的激素 内内 外外 肾上腺皮质激素分泌的调节肾上腺皮质激素分泌的调节 下丘脑下丘脑 腺垂体腺垂体 肾上腺皮质肾上腺皮质 CRH ACTH 短短 反反 馈馈 长长 反反 馈馈 (-)(-) (-) 肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素 肾上腺皮质激素分泌的调节肾上腺皮质激素分泌的调节 肾上腺皮质激素分泌的昼夜节律肾上腺皮质激素分泌的昼夜节律 肾上腺皮质激素的发展历史肾上腺皮质激素的发展历史 u1855年开始研究肾上腺皮质激素的生理作用 u1927年Rogoff和Stewart用肾上腺匀浆提取物为切 除肾上腺的狗进行静脉注射并使之存活 u1935年第一个糖皮质激素类药物（可的松）上市 u1946年美国

3、默克公司实验室首次人工合成可的松 u1948年糖皮质激素被用于治疗一例类风湿性关节炎 患者并取得显著疗效 u1950年Hench和Kendall因发现糖皮质激素在风湿性 疾病中的治疗作用获得诺贝尔医学奖 u1958年合成长效类糖皮质激素（地塞米松） 构效关系构效关系糖皮质激素的基本结构为类固糖皮质激素的基本结构为类固 醇醇( (甾体，甾体，steroids), ), 由三个六元环与一个五由三个六元环与一个五 元环组成，分别称为元环组成，分别称为A A、B B、C C、D D环。环。 必需基团：必需基团：C3C3酮基、酮基、C4C45 5双键、双键、C20C20羰基羰基 A AB B C C O

4、 OH 20 c c o 21 CH2OH R 3 4 5 17 11 18 D 糖皮质激素与盐皮质激素比较：糖皮质激素与盐皮质激素比较： 可的松可的松(Cortisone)、氢化可的松氢化可的松(Hydrocortisone) C11C11有氧或羟基，有氧或羟基，C17C17有羟基有羟基 C1 C12 2双键：糖代谢影响及抗炎作用增加，水盐双键：糖代谢影响及抗炎作用增加，水盐 代谢影响减弱，作用时间延长。代谢影响减弱，作用时间延长。 泼尼松泼尼松 Prednisone；泼尼松龙泼尼松龙 Prednisolone C9 C9引入氟，引入氟，C16C16甲基或羟基，使糖代谢影响及抗甲基或羟基，使

5、糖代谢影响及抗 炎作用更强，水盐代谢影响更弱，作用时间更长。炎作用更强，水盐代谢影响更弱，作用时间更长。 地塞米松地塞米松 Dexamathasone 体内过程体内过程 吸收吸收：口服、注射均易吸收；局部大量用药可：口服、注射均易吸收；局部大量用药可 致全身作用。致全身作用。 分布分布：90%90%与血浆蛋白结合（与血浆蛋白结合（80%80%与皮质激素转与皮质激素转 运球蛋白运球蛋白Corticosteroid binding globulin，CBG 结合），结合），10%10%为游离型。肝、肾疾病时，游离型为游离型。肝、肾疾病时，游离型 GCGC增加。增加。 代谢代谢：肝脏内还原代谢（如：

6、肝脏内还原代谢（如A A环环C4-5C4-5双键）；肝双键）；肝 功能不全时该代谢作用减慢。功能不全时该代谢作用减慢。合用苯巴比妥、合用苯巴比妥、 苯妥英钠时其代谢加速。苯妥英钠时其代谢加速。 问题：肝功能不全时应使用何种激素？问题：肝功能不全时应使用何种激素？ 可的松可的松 泼尼松泼尼松 肝脏生物转化肝脏生物转化 氢化可的松氢化可的松 泼尼松龙泼尼松龙 生物效应生物效应 肝脏 肝脏 排泄：排泄：90%90%以上在以上在4848小时内出现于尿中，小时内出现于尿中， 尿中其代谢产物尿中其代谢产物17-17-羟皮质素、羟皮质素、17-17-酮皮酮皮 质素可反映垂体质素可反映垂体- -肾上腺功能。肾

7、上腺功能。 根据作用时间长短根据作用时间长短GCGC可分为：可分为： 短效短效12h36h36h： 地塞米松，倍他米松地塞米松，倍他米松 生理剂量生理剂量：影响正常物质代谢，维持机：影响正常物质代谢，维持机 体自身稳定。体自身稳定。 超生理剂量超生理剂量：除影响正常物质代谢外，尚：除影响正常物质代谢外，尚 有抗炎、免疫抑制、抗休克等药理作用。有抗炎、免疫抑制、抗休克等药理作用。 糖皮质激素的作用糖皮质激素的作用 1. 1. 糖代谢糖代谢：血糖：血糖、肝糖原、肝糖原、肌糖原、肌糖原 促进糖异生促进糖异生 使葡萄糖分解减慢使葡萄糖分解减慢 减少机体对葡萄糖的利用减少机体对葡萄糖的利用 加重、诱发糖

8、尿病加重、诱发糖尿病 2. 2. 蛋白质代谢蛋白质代谢：促进分解，抑制合成：促进分解，抑制合成 皮肤菲薄、肌肉萎缩、骨质疏松、生长缓慢、淋巴皮肤菲薄、肌肉萎缩、骨质疏松、生长缓慢、淋巴 组织萎缩、伤口愈合慢组织萎缩、伤口愈合慢 3. 3. 脂肪代谢脂肪代谢： 促进分解，抑制合成促进分解，抑制合成 脂肪重新分布（四肢皮下脂肪酶脂肪重新分布（四肢皮下脂肪酶） 向心性肥胖向心性肥胖 生理效应生理效应 脂肪重新分脂肪重新分 布，形成向布，形成向 心性肥胖心性肥胖 4.4.水盐代谢水盐代谢：弱：弱 保钠排钾保钠排钾 高血压、水肿高血压、水肿 排钙增加、肠钙吸收减少排钙增加、肠钙吸收减少 骨质疏松骨质疏松

9、 5.5.循环系统循环系统： 增加血管平滑肌对儿茶酚胺的敏感性（允增加血管平滑肌对儿茶酚胺的敏感性（允 许作用）许作用）提高血管张力、维持血压提高血管张力、维持血压 生理效应生理效应 1.1.抗炎作用：强大抗炎作用：强大 特点：特点： 1.1.抑制各种原因引起的炎症反应抑制各种原因引起的炎症反应 2.2.对炎症反应的各个阶段均有抑制作用对炎症反应的各个阶段均有抑制作用 3.3.抗炎作用的双重性抗炎作用的双重性 注意：降低机体的防御功能，可致感染扩散、注意：降低机体的防御功能，可致感染扩散、 阻碍创口愈合。阻碍创口愈合。 【药理作用【药理作用】 抑制炎症介质及调节多种细胞因子的产生抑制炎症介质及

10、调节多种细胞因子的产生 与释放。与释放。 （1 1）抑制炎症介质的产生与释放。）抑制炎症介质的产生与释放。 诱导脂皮素诱导脂皮素1 1（lipocortinlipocortin 1 1）合成，从而）合成，从而 抑制抑制PLAPLA2 2，抑制，抑制AAAA代谢及代谢及LTLT、PGPG生成（与生成（与 NSAIDNSAID的作用靶点不同）的作用靶点不同） 增强增强ACEACE活性活性促进缓激肽降解促进缓激肽降解血管扩张血管扩张 与疼痛与疼痛抗炎抗炎 （2 2）对细胞因子的作用）对细胞因子的作用： 抑制多种炎性细胞因子的转录，如抑制多种炎性细胞因子的转录，如TNFTNF 、 IL-1IL-1、I

11、L-2IL-2、IL-6IL-6、IL-8IL-8 抑制粘附分子表达抑制粘附分子表达 影响效应的发挥影响效应的发挥 （3 3）抑制）抑制NOSNOS的活性的活性：NONO能增加炎性部位的能增加炎性部位的 渗出、水肿形成及组织损伤等渗出、水肿形成及组织损伤等 粘附分子及趋化因子的表达粘附分子及趋化因子的表达 白细胞与血管内皮细胞的粘附白细胞与血管内皮细胞的粘附 白细胞向炎症部位的游走与渗出白细胞向炎症部位的游走与渗出 巨噬细胞的吞噬和处理巨噬细胞的吞噬和处理，淋巴细胞的识别，淋巴细胞的识别、淋巴、淋巴 母细胞的增殖母细胞的增殖； 加速敏感动物淋巴细胞破坏和解体加速敏感动物淋巴细胞破坏和解体血中淋

12、巴细胞血中淋巴细胞 促使人体淋巴细胞移行至组织促使人体淋巴细胞移行至组织血中淋巴细胞血中淋巴细胞； 治疗量抑制细胞免疫，从而抑制迟发型过敏反应和异治疗量抑制细胞免疫，从而抑制迟发型过敏反应和异 体器官移植的排斥反应，也减轻一些自身免疫性疾病的体器官移植的排斥反应，也减轻一些自身免疫性疾病的 症状；症状； 大剂量亦可干扰体液免疫，使得抗体生成减少；大剂量亦可干扰体液免疫，使得抗体生成减少； 消除免疫反应导致的炎症反应。消除免疫反应导致的炎症反应。 3.3.抗毒作用抗毒作用：提高机体对细菌内毒素的耐受力：提高机体对细菌内毒素的耐受力 稳定溶酶体膜而减少内源性致热原的释放稳定溶酶体膜而减少内源性致热

13、原的释放 抑制下丘脑体温调节中枢的反应性抑制下丘脑体温调节中枢的反应性 4.4.抗休克抗休克：抗炎、免疫抑制、抗毒作用的综合结：抗炎、免疫抑制、抗毒作用的综合结 果，也与以下因素有关：果，也与以下因素有关： 加强心肌收缩力，心输出量加强心肌收缩力，心输出量； 扩张痉挛血管，降低血管对某些缩血管物质扩张痉挛血管，降低血管对某些缩血管物质 的敏感性，改善微循环；的敏感性，改善微循环； 稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子( (myocar- dial depressant factor, MDF) )的形成。的形成。 5.5.血液、造血系统血液、造血系统：刺激骨髓造血机能：

14、刺激骨髓造血机能 * * 升高升高：红细胞、血红蛋白、血小板、：红细胞、血红蛋白、血小板、 中性粒细胞（功能低下）、纤维蛋白原中性粒细胞（功能低下）、纤维蛋白原 * * 降低降低：淋巴细胞、单核细胞、嗜酸和：淋巴细胞、单核细胞、嗜酸和 嗜碱性粒细胞嗜碱性粒细胞 6.6.中枢神经系统中枢神经系统：兴奋性：兴奋性，可诱发精神失常，可诱发精神失常 * * 精神病、癫痫患者慎用精神病、癫痫患者慎用 7.7.其他作用其他作用：增加胃酸与胃蛋白酶分泌，提高：增加胃酸与胃蛋白酶分泌，提高 食欲，促进消化食欲，促进消化 * * 大剂量诱发或加重溃疡大剂量诱发或加重溃疡 基因效应基因效应 GC+GC+胞浆内胞浆

15、内GR GR 类固醇类固醇- -受体复合物受体复合物 细胞核细胞核 复合物复合物+ +糖皮质激素反应元件糖皮质激素反应元件 (GRE)(GRE)或负性或负性GREGRE（nGREnGRE） 基因转录基因转录 mRNAmRNA及相关蛋白表达增加或减少及相关蛋白表达增加或减少 【临床应用【临床应用】 1. 1. 替代疗法替代疗法 适用于治疗肾上腺皮质功能不全症适用于治疗肾上腺皮质功能不全症 （肾上腺危象和（肾上腺危象和AddisonAddison氏病）、脑垂体前叶功能减退氏病）、脑垂体前叶功能减退 症及肾上腺次全切除术后。症及肾上腺次全切除术后。 2. 2. 严重感染严重感染 原则上用于严重感染并

16、伴有败血症原则上用于严重感染并伴有败血症 者，目的为消除对机体有害的炎症和过敏反应，缓解症者，目的为消除对机体有害的炎症和过敏反应，缓解症 状，防止心、脑等重要器官的损害，利于病人度过危险状，防止心、脑等重要器官的损害，利于病人度过危险 期。可防止某些炎症的后遗症，避免粘连而影响功能。期。可防止某些炎症的后遗症，避免粘连而影响功能。 必须指出：必须指出： * * GC GC无抗菌作用，可降低机体的防御功能，必须伍用足无抗菌作用，可降低机体的防御功能，必须伍用足 量的抗生素；量的抗生素； * * 病毒感染一般不用，无抗病毒作用且易使感染扩散。病毒感染一般不用，无抗病毒作用且易使感染扩散。 3.3

17、.自身免疫性疾病、器官移植排斥及过敏性疾病自身免疫性疾病、器官移植排斥及过敏性疾病 A.A.自身免疫性疾病自身免疫性疾病 多发性皮肌炎多发性皮肌炎 首选首选 不单用，采用综合疗法，从小剂量开始不单用，采用综合疗法，从小剂量开始 B.B.过敏性疾病过敏性疾病 主要用肾上腺素受体激动药和抗组胺药，主要用肾上腺素受体激动药和抗组胺药，GCGC作为作为 辅助治疗辅助治疗 C.C.器官移植排斥反应器官移植排斥反应 与与环孢素环孢素等免疫抑制剂合用等免疫抑制剂合用 【临床应用【临床应用】 4.4.抗休克治疗抗休克治疗 u感染中毒性休克感染中毒性休克 首选首选 在有效的抗菌药物治在有效的抗菌药物治 疗前提下

18、，及早、短时间突击使用大剂量疗前提下，及早、短时间突击使用大剂量GCGC u过敏性休克过敏性休克 与首选药肾上腺素合用与首选药肾上腺素合用 u低血容量性休克低血容量性休克 补液补电解质，合用超大补液补电解质，合用超大 剂量剂量GCGC 【临床应用【临床应用】 5.5.血液病血液病 急性淋巴细胞白血病、再生障碍性贫血急性淋巴细胞白血病、再生障碍性贫血 、粒细胞减少症、血小板减少症等、粒细胞减少症、血小板减少症等 6.6.局部应用局部应用 一般性皮肤病，湿疹、牛皮癣、接触性一般性皮肤病，湿疹、牛皮癣、接触性 皮炎等皮炎等 宜用宜用氢化可的松氢化可的松、泼尼松龙泼尼松龙或或氟轻松氟轻松 【临床应用【

19、临床应用】 1.1.大剂量突击疗法大剂量突击疗法 u用于严重中毒性感染及各种休克用于严重中毒性感染及各种休克 u氢化可的松静滴，首剂氢化可的松静滴，首剂200-300mg200-300mg，疗程，疗程3-5d3-5d 2.2.一般剂量长期疗法一般剂量长期疗法 u结缔组织病、肾病综合征和顽固性支气管哮喘结缔组织病、肾病综合征和顽固性支气管哮喘 u泼尼松口服，显效后逐渐减至最小维持量，疗泼尼松口服，显效后逐渐减至最小维持量，疗 程程6 61212个月个月 【用法与疗程【用法与疗程】 3.3.小剂量替代疗法小剂量替代疗法 垂体前叶功能减退，肾上腺皮质次全切除垂体前叶功能减退，肾上腺皮质次全切除 术后

20、及原发性、继发性肾上腺皮质功能不全。术后及原发性、继发性肾上腺皮质功能不全。 一般维持量，一般维持量，氢化可的松氢化可的松10-20mg/d10-20mg/d。 4.4.隔日疗法隔日疗法：根据肾上腺皮质激素分泌的昼夜：根据肾上腺皮质激素分泌的昼夜 节律性，将一日或两日的总药量在隔日清晨一节律性，将一日或两日的总药量在隔日清晨一 次给予。次给予。 5.5.局部应用局部应用：用于皮肤病或眼病，可用氢化可：用于皮肤病或眼病，可用氢化可 的松及泼尼松龙等。的松及泼尼松龙等。 【用法与疗程【用法与疗程】 1.1.长期大剂量应用引起的不良反应长期大剂量应用引起的不良反应 （1 1）医源性肾上腺皮质功能亢进

21、症）医源性肾上腺皮质功能亢进症 水、盐、糖、蛋白、脂代谢紊乱水、盐、糖、蛋白、脂代谢紊乱 （2 2）诱发或加重溃疡）诱发或加重溃疡 刺激胃酸、胃蛋白酶分泌，减弱胃粘膜的刺激胃酸、胃蛋白酶分泌，减弱胃粘膜的 保护作用保护作用 （3 3）诱发或加重感染）诱发或加重感染 抗炎、免疫抑制作用抗炎、免疫抑制作用 （4 4）心血管系统并发症）心血管系统并发症 水钠潴留，高血脂，高血压和动脉粥样硬化水钠潴留，高血脂，高血压和动脉粥样硬化 （5 5）骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓、抑）骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓、抑 制生长发育等制生长发育等 促进蛋白质分解，抑制合成，增加钙磷排泄促进蛋白质分解，抑制合

22、成，增加钙磷排泄 （6 6）精神失常）精神失常 （1 1）医源性肾上腺皮质功能不全症）医源性肾上腺皮质功能不全症 机制：长期大剂量使用糖皮质激素反馈机制：长期大剂量使用糖皮质激素反馈 性抑制下丘脑性抑制下丘脑- -垂体垂体- -肾上腺皮质轴致肾上肾上腺皮质轴致肾上 腺皮质萎缩。腺皮质萎缩。 【不良反应【不良反应】 （2 2）反跳现象）反跳现象 对激素依赖对激素依赖 病情未完全控制病情未完全控制 原病复发或恶化原病复发或恶化 停药停药 减量过快减量过快 轻度：轻度： 皮肤变薄皮肤变薄 肌肉萎缩肌肉萎缩 痤疮痤疮 浮肿浮肿 低血钾低血钾 高血压高血压 精神症状精神症状 重度：重度： 易于感染易于感

23、染 骨质疏松骨质疏松 糖尿病糖尿病 消化性溃疡消化性溃疡 动脉粥样硬化动脉粥样硬化 停药反应停药反应 GCGC不良反应不良反应 u病毒感染（麻疹、水痘）、真菌感染、严重病毒感染（麻疹、水痘）、真菌感染、严重 精神病或癫痫、活动性消化性溃疡、新近胃精神病或癫痫、活动性消化性溃疡、新近胃 肠吻合术、骨折、创伤修复期、肾上腺皮质肠吻合术、骨折、创伤修复期、肾上腺皮质 机能亢进症、严重高血压、糖尿病、妊娠等机能亢进症、严重高血压、糖尿病、妊娠等 。 u病情危急的适应证，虽有禁忌证存在，若不病情危急的适应证，虽有禁忌证存在，若不 得不用，待危急情况过去后，尽早停药或减得不用，待危急情况过去后，尽早停药或

24、减 量。量。 物质代谢物质代谢 抗炎抗炎 免疫抑制免疫抑制 抗毒抗毒 抗休克抗休克 其他其他 升高血糖升高血糖 蛋白分解蛋白分解 脂肪分解脂肪分解 保钠排钾保钠排钾 严重感染或炎症严重感染或炎症 局部应用局部应用 自身免疫性疾病自身免疫性疾病 过敏性疾病过敏性疾病 各种休克各种休克 血液病血液病 替代疗法替代疗法 稳定溶酶体膜稳定溶酶体膜 稳定肥大细胞稳定肥大细胞 降血管通透性降血管通透性 抑制巨噬细胞抑制巨噬细胞 抑制磷脂酶抑制磷脂酶A2 干扰巨噬细胞干扰巨噬细胞 抑制淋巴细胞抑制淋巴细胞 减少抗体生成减少抗体生成 减少致热原减少致热原 耐受内毒素耐受内毒素 改善微循环改善微循环 稳定溶酶体膜稳定溶酶体膜 造血改变造血改变 中枢兴奋中枢兴奋 骨质脱钙骨质脱钙 物质物质代谢代谢 抗炎抗炎 免疫抑制免疫抑制 抗毒抗毒 抗休克抗休克 其他其他 诱发或加重感染诱发或加重感染 精神失常精神失常 骨