药源性肾损害的诊断及防治

1、药源性肾损害的诊断及防治药源性肾损害的诊断及防治 河南中医学院一附院肾内诊疗中心河南中医学院一附院肾内诊疗中心 概概 述述 v肾脏是体内药物代谢与排泄的重要器官肾脏是体内药物代谢与排泄的重要器官 v这也是肾脏易发生药源性损害的重要因这也是肾脏易发生药源性损害的重要因 素之一。素之一。 v随着各种化学药品的不断问世及各种抗随着各种化学药品的不断问世及各种抗 菌药物的广泛应用或药物的滥用菌药物的广泛应用或药物的滥用 v致使药物引起的急、慢性肾衰的报道日致使药物引起的急、慢性肾衰的报道日 益增多。益增多。 概概 述述 v药物所致急性肾衰（药物所致急性肾衰（ARF）约占）约占34.2% v在老年人、原

2、有肾脏病者发生率更高在老年人、原有肾脏病者发生率更高 v临床医生对药物所致的肾损害认识不足临床医生对药物所致的肾损害认识不足 v又由于某些药物所致的肾病变常缺乏特又由于某些药物所致的肾病变常缺乏特 征性的临床表现征性的临床表现 v以及肾脏有巨大的储备能力，致使药源以及肾脏有巨大的储备能力，致使药源 性肾损害不易早发现性肾损害不易早发现 概概 述述 v常将药物的中毒症状误认为尿毒症的症常将药物的中毒症状误认为尿毒症的症 状，造成延误诊治状，造成延误诊治 v甚至发展为不可逆的肾功能衰竭而致死甚至发展为不可逆的肾功能衰竭而致死 v为避免发生药物的毒副作用，一些医生为避免发生药物的毒副作用，一些医生

3、提倡禁用具有肾毒性的药物提倡禁用具有肾毒性的药物 v或因用药剂量过小而达不到治疗目的或因用药剂量过小而达不到治疗目的,延延 误了治疗时机而致死。误了治疗时机而致死。 概概 述述 v因此如何正确合理地用药因此如何正确合理地用药 v避免毒副作用减少药源性肾病变的发生避免毒副作用减少药源性肾病变的发生 v使药物达到治疗的目的至关重要使药物达到治疗的目的至关重要 v让临床医生了解药源性损害的原因、发让临床医生了解药源性损害的原因、发 病机理及相关药物病机理及相关药物 v掌握药物性肾损害的临床表现及防治措掌握药物性肾损害的临床表现及防治措 施，是我们讲课之目的。施，是我们讲课之目的。 肾脏易发生药源性肾

4、损害的原因肾脏易发生药源性肾损害的原因 v(一一) 每分钟流经肾脏的血液占心搏量的每分钟流经肾脏的血液占心搏量的 25% v而肾脏只占体重的而肾脏只占体重的0.4%，按重量计算肾，按重量计算肾 脏是体内各器官中血流最丰富者脏是体内各器官中血流最丰富者 v大量药物可随血流到达肾脏而引起病变大量药物可随血流到达肾脏而引起病变 肾脏易发生药源性肾损害的原因肾脏易发生药源性肾损害的原因 v(二二) 肾小球毛细血管内皮细胞表面积很大肾小球毛细血管内皮细胞表面积很大 v约约1.5平方米平方米 v因此增加了药物在体内形成的抗原抗体复合因此增加了药物在体内形成的抗原抗体复合 物在肾小球上沉积的机会。物在肾小球

5、上沉积的机会。 v(三三) 肾小管上皮细胞的表面积很大肾小管上皮细胞的表面积很大 v肾小管的上皮细胞具有强大的吸收功能，诸肾小管的上皮细胞具有强大的吸收功能，诸 多的药物经肾小球滤过，在近曲小管被吸收，多的药物经肾小球滤过，在近曲小管被吸收， 再经肾小管分泌和排泄。再经肾小管分泌和排泄。 肾脏易发生药源性肾损害的原因肾脏易发生药源性肾损害的原因 v药物与肾小管的作用机会增加药物与肾小管的作用机会增加 v就意味着药物对肾小管的直接毒害作用增加就意味着药物对肾小管的直接毒害作用增加 v化学毒物主要通过抑制肾小管上皮细胞的磷化学毒物主要通过抑制肾小管上皮细胞的磷 酸化过程，使之发生退行性变或坏死引起

6、肾酸化过程，使之发生退行性变或坏死引起肾 间质病变。间质病变。 肾脏易发生药源性肾损害的原因肾脏易发生药源性肾损害的原因 v(四四)肾脏耗氧量大肾脏耗氧量大 v正常肾脏需有充分的血流和氧供，耗氧量极大正常肾脏需有充分的血流和氧供，耗氧量极大 v缺血、缺氧情况下，增加了肾脏对药物毒的敏感性缺血、缺氧情况下，增加了肾脏对药物毒的敏感性 v(五五)肾髓质中对流浓缩系统的作用肾髓质中对流浓缩系统的作用 v药物经肾小球滤过后，在肾小管内由于对流浓缩系药物经肾小球滤过后，在肾小管内由于对流浓缩系 统的作用，水分被重吸收，使肾小管内药物浓度升统的作用，水分被重吸收，使肾小管内药物浓度升 高，到达髓质乳头区的

7、浓度甚高高，到达髓质乳头区的浓度甚高 v极易发生药物蓄积中毒性肾病变。极易发生药物蓄积中毒性肾病变。 肾脏易发生药源性肾损害的原因肾脏易发生药源性肾损害的原因 v(六六)肾功能衰竭致药物半衰期延长肾功能衰竭致药物半衰期延长 v抗菌药等因肾功能衰竭而不能经肾正常抗菌药等因肾功能衰竭而不能经肾正常 排出排出 v致使药物的半衰期延长致使药物的半衰期延长 v药在体内蓄积引起肾中毒病变。药在体内蓄积引起肾中毒病变。 肾脏易发生药源性肾损害的原因肾脏易发生药源性肾损害的原因 v(七七) 低蛋白血症，使循环中游离型药物浓度增加低蛋白血症，使循环中游离型药物浓度增加 v肾病尿蛋白丢失肾病尿蛋白丢失 v肝硬化蛋

8、白质合成减少肝硬化蛋白质合成减少 v营养不良及摄入不足，均可致低蛋白血症营养不良及摄入不足，均可致低蛋白血症 v使药物与血浆蛋白的结合度相应降低，使药物与血浆蛋白的结合度相应降低， v药物的游离部分相应增加，药物的游离部分相应增加， v药物从肾脏的排泄量增加，亦增加了肾损害的机会药物从肾脏的排泄量增加，亦增加了肾损害的机会 肾脏易发生药源性肾损害的原因肾脏易发生药源性肾损害的原因 v(八八)肾血流量不足的影响肾血流量不足的影响 v由于过度利尿脱水，使血容量不足由于过度利尿脱水，使血容量不足 v由于休克使血压降低由于休克使血压降低,肾血流量供应减少肾血流量供应减少 v肾小球滤过率下降，肾功能减退

9、肾小球滤过率下降，肾功能减退 v常诱发药物中毒性肾病变（缺血缺氧）常诱发药物中毒性肾病变（缺血缺氧） 肾脏易发生药源性肾损害的原因肾脏易发生药源性肾损害的原因 v(九九) 老年人肾储备力减退老年人肾储备力减退 v常已存在潜伏的肾病变（如高血压、动脉硬常已存在潜伏的肾病变（如高血压、动脉硬 化或糖尿病等）化或糖尿病等） v加之老年人机体免疫力低下，极易发生感染加之老年人机体免疫力低下，极易发生感染 v感染后如未能根据肾功能和病情合理用药感染后如未能根据肾功能和病情合理用药 v极易发生药源性肾损害。极易发生药源性肾损害。 药源性肾损害的发病机理药源性肾损害的发病机理 v(一一)直接肾毒性直接肾毒性

10、：当药物（氨基糖甙类抗药物（氨基糖甙类抗 生素、二性霉素生素、二性霉素B、镇痛剂、抗肿瘤药物）、镇痛剂、抗肿瘤药物） v在肾小管内浓度增高至中毒浓度时在肾小管内浓度增高至中毒浓度时 v可直接损伤肾小管上皮细胞可直接损伤肾小管上皮细胞 v通过损伤细胞膜，改变膜的通透性和离子通过损伤细胞膜，改变膜的通透性和离子 转运功能；转运功能； 药源性肾损害的发病机理药源性肾损害的发病机理 v通过破坏胞浆线粒体，抑制酶的活性及通过破坏胞浆线粒体，抑制酶的活性及 蛋白质的合成蛋白质的合成 v使细胞内钙内流浓度增高使细胞内钙内流浓度增高,细胞骨架结构细胞骨架结构 破坏破坏 v导致肾小管上皮细胞坏死导致肾小管上皮细

11、胞坏死,最终导致急性最终导致急性 肾衰肾衰 v此种肾损害的程度与此种肾损害的程度与药剂量药剂量及及疗程疗程成正成正 相关相关 药源性肾损害的发病机理药源性肾损害的发病机理 v庆大霉素庆大霉素引起的肾损害就属引起的肾损害就属直接肾毒性直接肾毒性损害损害 其与血浆蛋白的结合率为其与血浆蛋白的结合率为10%，而，而90%为游为游 离状态，以原形经肾小球滤过，在近曲小管离状态，以原形经肾小球滤过，在近曲小管 内内10-30%被吸收后经肾小管分泌或排泄。被吸收后经肾小管分泌或排泄。 v在肾脏主要存贮于肾皮质，持续静点在肾脏主要存贮于肾皮质，持续静点庆大霉庆大霉 素素者，肾皮质中的浓度为血中浓度的者，肾皮

12、质中的浓度为血中浓度的10-20倍，倍， 故易引起肾损伤。故易引起肾损伤。 药源性肾损害的发病机理药源性肾损害的发病机理 v(二二)免疫炎症反应：免疫炎症反应：某些药物及其降某些药物及其降 解产物与肾小管或肾间质相互作用解产物与肾小管或肾间质相互作用 v使其成为半抗原或抗原，诱发抗体产使其成为半抗原或抗原，诱发抗体产 生形成抗原抗体复合物生形成抗原抗体复合物 v此外坏死的肾小管上皮亦可成为抗原此外坏死的肾小管上皮亦可成为抗原, 致使自身抗体形成。致使自身抗体形成。 v通过抗原抗体复合物机制导致肾小管通过抗原抗体复合物机制导致肾小管 和间质病变和间质病变 药源性肾损害的发病机理药源性肾损害的发病

13、机理 v免疫炎症肾损伤免疫炎症肾损伤一般与一般与药物剂量无关药物剂量无关， 有时小剂量或一次用药后即可造成病变。有时小剂量或一次用药后即可造成病变。 v如青霉素类虽无肾毒性，但可导致过敏如青霉素类虽无肾毒性，但可导致过敏 性间质性肾炎。性间质性肾炎。 v药物的药物的直接肾毒性直接肾毒性与与药物过敏药物过敏所致肾脏所致肾脏 免疫性反应病变可单独存在亦可同时并免疫性反应病变可单独存在亦可同时并 存而致病存而致病 药源性肾损害的发病机理药源性肾损害的发病机理 v梗阻性肾病变：梗阻性肾病变：磺胺结晶沉积堵塞肾小管磺胺结晶沉积堵塞肾小管 上皮细胞退变坏死，同时伴有大量肾间质上皮细胞退变坏死，同时伴有大量

14、肾间质 的细胞浸润。的细胞浸润。 v诱发加重因素：诱发加重因素：原有肾病变，特别是已有原有肾病变，特别是已有 肾功能减退者肾功能减退者 v使药物半衰期延长；低蛋白血症者；血容使药物半衰期延长；低蛋白血症者；血容 量不足或伴电解质紊乱者（低钾低钠）；量不足或伴电解质紊乱者（低钾低钠）； 药源性肾损害的发病机理药源性肾损害的发病机理 v有严重贫血有严重贫血,肾已存在缺血缺氧情况老年肾已存在缺血缺氧情况老年 患者患者 v均使药物对机体的毒性加大，血和组织均使药物对机体的毒性加大，血和组织 中药物浓度较易达到中毒水平中药物浓度较易达到中毒水平 v如不能根据患者的肾功能合理用药，则如不能根据患者的肾功能

15、合理用药，则 常诱发药物性肾损害。常诱发药物性肾损害。 临床与病理类型及其相关药物临床与病理类型及其相关药物 v各种药物（特别是抗菌素）对肾脏某些各种药物（特别是抗菌素）对肾脏某些 部位有特殊的亲合力部位有特殊的亲合力 v因此肾病变的组织学变化不同因此肾病变的组织学变化不同 v其中以肾小管一间质受累最为常见其中以肾小管一间质受累最为常见 v肾小球和肾血管受累较少肾小球和肾血管受累较少 v表现梗阻性肾病者甚少。表现梗阻性肾病者甚少。 临床与病理类型及其相关药物临床与病理类型及其相关药物 v以肾小管以肾小管间质受累为主者间质受累为主者 v急性肾小管坏死急性肾小管坏死（ATN）据欧州透析移植）据欧州

16、透析移植 协会报道协会报道398例急性肾衰（例急性肾衰（ARF） v由各种药物引起的由各种药物引起的ATN为为222例占例占55.8% v由氨基甙类抗菌素所致者最为常见（庆大由氨基甙类抗菌素所致者最为常见（庆大 卡那、丁胺卡那、妥布、新、链霉素等）卡那、丁胺卡那、妥布、新、链霉素等） 临床与病理类型及其相关药物临床与病理类型及其相关药物 v其次是头孢类抗菌素第一代，均是由药其次是头孢类抗菌素第一代，均是由药 物对近端肾小管上皮细胞的物对近端肾小管上皮细胞的直接肾毒性直接肾毒性 导致的。导致的。 v二性霉素二性霉素B、羧苄青霉素、大剂量青霉、羧苄青霉素、大剂量青霉 素对远端肾小管上皮细胞的直接肾

17、毒性素对远端肾小管上皮细胞的直接肾毒性 及免疫炎症反应亦可导致及免疫炎症反应亦可导致ATN。 临床与病理类型及其相关药物临床与病理类型及其相关药物 v病理变化：主要表现为近曲肾小管上皮病理变化：主要表现为近曲肾小管上皮 细胞变性、坏死、基底膜断裂及间质水细胞变性、坏死、基底膜断裂及间质水 肿。肿。 v重症病变可延及远端肾小管，甚至累及重症病变可延及远端肾小管，甚至累及 肾小球。肾小球。 临床与病理类型及其相关药物临床与病理类型及其相关药物 v急性过敏性间质性肾炎急性过敏性间质性肾炎（AIN）：目前 国内外文献报道由药物过敏所致AIN， v约占病因不明ARF的8-13%，又据欧州 透析移植协会报

18、道398例ARF中由各种 药物引起的AIN为176例，占44.2%。 v引起AIN药物种类甚多见下表： 可引起可引起ATN的药物的药物 v抗生素类：抗生素类： v新型青霉素（新型青霉素（、） 氨苄青霉素氨苄青霉素 v青霉素青霉素G 羟哌嗪青霉素羟哌嗪青霉素 v羟苄青霉素羟苄青霉素 氧哌嗪青霉素氧哌嗪青霉素 v先锋霉素先锋霉素、 头孢拉定头孢拉定 v磺胺类药物磺胺类药物 利福平利福平 可引起可引起ATN的药物的药物 v乙胺丁醇乙胺丁醇 卡那霉素卡那霉素 v庆大霉素庆大霉素 托布拉霉素托布拉霉素 v粘菌素粘菌素 氯霉素氯霉素 v万古霉素万古霉素 呋喃妥英呋喃妥英 v红霉素红霉素 环丙氟哌酸环丙氟哌

19、酸 v四环素四环素 土霉素土霉素 强力霉强力霉 素素 可引起可引起ATN的药物的药物 v 利尿药：利尿药： v 速尿速尿 噻嗪类噻嗪类 v 氨苯喋啶氨苯喋啶 利尿酸利尿酸 v 氯噻酮氯噻酮 替尼酸替尼酸 可引起可引起ATN的药物的药物 v 非类固醇类抗炎药非类固醇类抗炎药 v 布洛芬布洛芬 保太松保太松 v 炎痛喜康炎痛喜康 消炎痛消炎痛 v 阿期匹林阿期匹林 非那宗非那宗 v 安替匹林安替匹林 安乃近安乃近 可引起可引起ATN的药物的药物 v 其它：其它： v苯妥英钠 苯正比妥 v别嘌呤醇 西米替丁 v冠心平 硫唑嘌呤 v青霉胺 奎宁 v卡马西平 2-甲基多巴 v非那西汀 扑热息痛 可引起可

20、引起ATN的药物的药物 v泰尔登 多滤平 v华法令 驱回灵 v苯磺唑酮 氢氧化铝 v非那根 巯甲丙脯酸 v异烟肼 造影剂 v安定 胆茶硷 v对氨柳酸（PAS） 可引起可引起ATN的药物的药物 vAIN常由于青霉素族（如半合成青霉素、新型 青霉素、青霉素G、氨苄青霉素 等）及头孢菌素类的过敏反应所致。 v病理变化：病理变化：肾间质呈变态反应性炎症改变， 表现为肾间质高度水肿、有多数嗜酸细胞、 淋巴细胞及单核细胞浸润 vIgG、C3在肾小管基底膜沉积，同时见肾小 管上皮细胞变性及坏死。 临床与病理类型临床与病理类型 v以肾小球肾小球受累为主者 v由非类固醇消炎药、利福平、青霉胺所致 的肾损害可以肾

21、小球受累为主。 v病理变化：病理变化：表现肾小球肾炎，用药不同， 病理类型亦不同：利福平利福平可引起新月体肾新月体肾 炎炎；消炎痛、青霉胺或青霉素消炎痛、青霉胺或青霉素可引起肾小肾小 球轻微病变、局灶增生性肾炎或新月体肾球轻微病变、局灶增生性肾炎或新月体肾 炎或膜性肾病炎或膜性肾病。 临床表现临床表现 v由各种药物引起的急性间质性肾炎（AIN） v称为药物过敏性AIN以抗菌素、磺胺及非甾体 抗炎药最常见。 药物肾损害的临床表现药物肾损害的临床表现 v某些药物对肾脏的某些部位有特殊的亲某些药物对肾脏的某些部位有特殊的亲 和力从而引起了特异性的病理变化及临和力从而引起了特异性的病理变化及临 床表现

22、床表现 v但很多药物引起的病理变化相同但很多药物引起的病理变化相同,并出现并出现 相同的临床综合症表现，常见的有以下相同的临床综合症表现，常见的有以下 几种。几种。 药物肾损害的临床表现药物肾损害的临床表现 v急性肾衰综合征急性肾衰综合征 v药物肾毒性所致的急性肾衰综合征多为非药物肾毒性所致的急性肾衰综合征多为非 少尿型，用药后每日尿量常大于少尿型，用药后每日尿量常大于1000ml v但血肌酐、尿素氮迅速升高，肌酐清除率但血肌酐、尿素氮迅速升高，肌酐清除率 下降，尿比重及尿渗透压下降，可伴代酸下降，尿比重及尿渗透压下降，可伴代酸 及电解质紊乱及电解质紊乱 药物肾损害的临床表现药物肾损害的临床表

23、现 v停药后肾功能渐恢复，肌酐清除率复升，进停药后肾功能渐恢复，肌酐清除率复升，进 入多尿期后入多尿期后,血肌酐及尿素氮降至正常范围。血肌酐及尿素氮降至正常范围。 v肾小管上皮细胞的功能及结构恢复正常肾小管上皮细胞的功能及结构恢复正常,则需则需 半年至一年之久。半年至一年之久。 v重症病情复杂时，老年患者常不可恢复重症病情复杂时，老年患者常不可恢复,而逐而逐 渐演变遗留慢性肾功能不全，渐演变遗留慢性肾功能不全， v需依赖透析以维持生命。需依赖透析以维持生命。 药物肾损害的临床表现药物肾损害的临床表现 v急性过敏性间质性肾炎综合征急性过敏性间质性肾炎综合征 v由于药物过敏所致临床表现为用药后出现

24、由于药物过敏所致临床表现为用药后出现 v1、全身过敏反应，包括药物热、药疹、全身过敏反应，包括药物热、药疹、 全身淋巴结肿大及关节酸痛、血嗜酸白细全身淋巴结肿大及关节酸痛、血嗜酸白细 胞计数升高，血胞计数升高，血IgE升高。升高。 v2、尿检异常：、尿检异常：血尿占血尿占95%，1/3有肉眼有肉眼 血尿，常见于利福平、新青霉素血尿，常见于利福平、新青霉素、别嘌、别嘌 呤过敏者。呤过敏者。 药物肾损害的临床表现药物肾损害的临床表现 v尿中白细胞增多，为无菌性白细胞尿，嗜尿中白细胞增多，为无菌性白细胞尿，嗜 酸性白细胞占酸性白细胞占30%，可出现白细胞管型或红，可出现白细胞管型或红 细胞管型。细胞

25、管型。 v蛋白尿，多为轻中度蛋白尿，而非类固醇蛋白尿，多为轻中度蛋白尿，而非类固醇 性消炎药、干扰素及氨基苄青霉素过敏者可性消炎药、干扰素及氨基苄青霉素过敏者可 产生大量蛋白尿，可呈少尿型产生大量蛋白尿，可呈少尿型ARF表现表现,老年老年 患者更多见。患者更多见。 药物肾损害的临床表现药物肾损害的临床表现 v原有肾脏病的患者伴发原有肾脏病的患者伴发AIN时，表现肾功能时，表现肾功能 突然急剧恶化，出现少尿及肾衰。突然急剧恶化，出现少尿及肾衰。 v除了除了GFR下降，血肌酐、尿素氮升高外，肾下降，血肌酐、尿素氮升高外，肾 小管损害常很突出。近曲小管功能障碍（糖小管损害常很突出。近曲小管功能障碍（

26、糖 尿、氨基酸尿、磷酸盐尿和高氯性代酸血尿、氨基酸尿、磷酸盐尿和高氯性代酸血 症）；也可呈远曲小管功能障碍（尿酸化功症）；也可呈远曲小管功能障碍（尿酸化功 能减退，出现等渗尿、电解质紊乱等）。能减退，出现等渗尿、电解质紊乱等）。 药物肾损害的临床表现药物肾损害的临床表现 v急性梗阻性肾病急性梗阻性肾病 v由于药物梗阻尿路，致使突然发生无尿及 迅速尿素氮升高，肾图示梗阻图形 v梗阻解除尿量增多，尿素氮、血肌酐降至 正常。 v急性肾炎综合征或肾病综合征急性肾炎综合征或肾病综合征 v由于药物免疫反应导致肾小球肾炎，临床 表现蛋白尿、血尿、高血压及水肿 v少数呈NS表现,肾小球功能减退GFR下降 血肌

27、酐及尿素氮正常或升高 诊诊 断断 v急性药物过敏性间质肾炎的诊断依据急性药物过敏性间质肾炎的诊断依据 v1、有药物使用史；2、全身过敏反应； 3、尿检异常；4、短期内出现进行性 肾功能减退 vB超示双肾大小正常或偏大。 v凡具备以上及和/或者，临床 诊断即可成立。对可疑病例需肾活检 确诊。 诊诊 断断 v药物致急性肾小管坏死的诊断依据药物致急性肾小管坏死的诊断依据： v1 、 既往无肾脏病史； v2、应用某种药物过程中出现了ARF（氨基 甙类抗菌素多致非少尿型）； v3、B超示双肾增大或正常大小； v4、指甲肌酐测定正常； v5、无全身过敏反应； v6、能肯定排除肾前及肾后性氮质血症。 预防与

28、治疗措施预防与治疗措施 v用药前必须询问药物过敏史。 v在应用肾毒性药物后应注意尿量变化， 同时对尿酶、尿常规、 v肾功能、血、尿嗜酸细胞进行监测， 以便早期发现肾病菌变及时停药。 v避免短期内重复用药。 预防与治疗措施预防与治疗措施 v老年人及原有肾脏者避免应用肾毒性药物老年人及原有肾脏者避免应用肾毒性药物 或减少用药剂量。或减少用药剂量。 v禁忌两种以上肾毒性药物同时应用禁忌两种以上肾毒性药物同时应用 v对血容量不足、低蛋白症、电解质紊乱、对血容量不足、低蛋白症、电解质紊乱、 严重贫血、肾已存在缺血缺氧情况严重贫血、肾已存在缺血缺氧情况 v或肾功能不全者，均应加以纠正或根据肾或肾功能不全者，均应加以纠正或根据肾 功能合理用药。功能合理用药。 预防与治疗措施预防与治疗措施 v在用药过程中一旦发生在用药过程中一旦发生ARF，应立即，应立即 停用致病药物。停用致病药物。 v一般停药后一般停药后2-3周，尿正常，尿酶恢复周，尿正常，尿酶恢复 正常肾功能逐渐好转恢